INFEZIONI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE Coordinamento Generale: Istituto Nazionale Malattie Infettive...

INFEZIONI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE

Coordinamento Generale: Istituto Nazionale Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani IRCCS, Roma

Gruppo di Esperti: F. De Rosa, G. Di Perri, P. Grossi, F. Pea, G. Tomei, V. Vullo

Coordinatore Operativo: M. Arlotti

INTRODUZIONE

Perché l’ascesso cerebrale batterico

• Relativa rarità rispetto ad altre infezioni, ma indubbia gravità

• Mancanza di Linee Guida e documenti di indirizzo

• Difficoltà del trattamento e necessità di un approccio multidisciplinare per ottenere un outcome favorevole

• Focolaio suppurativo cerebrale che inizia come un’area locale di cerebrite ed evolve in circa 14 giorni

• Ascessi di origine “esogena” quando causati da traumi cranici o interventi chirurgici

• Ascessi di origine “endogena” quando originati da infezioni di strutture contigue (otiti medie, mastoiditi, sinusiti, infezioni dentarie) o risultato di infezioni ematogene da sedi lontane (endocarditi infettive, malattie cardiache congenite, infezioni polmonari….)

• Ascessi di origine sconosciuta quando la sede di partenza non è determinabile

Definizioni

Background

• Nonostante le moderne tecniche di neuroimaging, l’evoluzione delle tecniche neurochirurgiche, l’affinamento delle tecniche colturali e la disponibilità di nuovi antibiotici, l’ascesso cerebrale rimane ancora oggi causa di severa disabilità o di morte

• La gestione dell’ascesso cerebrale richiede spesso l’intervento chirurgico, una adeguata terapia antibiotica e la bonifica della fonte primaria di infezione

• La terapia antibiotica è compendio essenziale del management e in casi selezionati, può essere utilizzata da sola, senza l’intervento chirurgico

• Un regime antibiotico “ideale” dovrebbe contenere farmaci attivi sulla flora batterica causa della infezione, che abbia una buona penetrazione nel tessuto cerebrale e nel pus intracranico, dotato di un buon profilo di tollerabilità nella somministrazione prolungata e somministrabile sia per via parenterale che per os

METODOLOGIA

Metodologia di Lavoro

• Rivalutazione delle aree tematiche e declinazione di una di queste in quesiti di ricerca

• Applicazione stringhe di ricerca

• Criteri di inclusione per la scelta degli studi (PICOD)

• Quesiti e criteri di inclusione non sono stati più cambiati

• Valutazione della qualità degli studi con strumenti validati e dichiarati

AREE TEMATICHE ORIGINALI

• PROCEDURE DIAGNOSTICHE (laboratorio, imaging, diagnosi eziologica, diagnostica invasiva)

• MANAGEMENT (criteri di scelta delle modalità di gestione (terapia antibiotica e chirurgica; criteri farmacocinetici/dinamici che guidano la scelta di differenti antibiotici)

• PROFILASSI primaria (fistole liquorali) e secondaria

ELEMENTI CONSIDERATI NELLA SCELTA DELLA DELL’AREA TEMATICA E DEI QUESITI DI RICERCA

• PROCEDURE DIAGNOSTICHE La letteratura confronta in questo ambito prevalentemente tecniche di imaging (mancano competenze, tempo e si ritiene l’area più lontana dalla mission del gruppo). La diagnosi eziologica viene comunque recuperata nei quesiti riguardanti il management

• PROFILASSI Formulare quesiti sulla profilassi avrebbe comportato una ulteriore revisione sistematica e si è preferito rimanere anche in questo caso più aderenti alla mission del gruppo

Rivalutazione delle aree tematiche e scelta dei quesiti di ricerca

Viene declinata in precisi quesiti di ricerca l’area tematica relativa alla gestione degli ascessi cerebrali

1) Quali sono,se esistono, le caratteristiche dei pazienti con ascesso cerebrale batterico che possono condizionare la scelta della sola terapia antibiotica rispetto a quella chirurgica?

1a) Qual è l’efficacia di differenti schemi di antibiotico terapia nel trattamento dell’ascesso cerebrale batterico?

Outcome

Tollerabilità

Costo-efficacia

QoL

1b) Qual è l’antibiotico o le associazioni di antibiotici con farmacocinetica/dinamica più favorevole nell’ambito del SNC utilizzabile/i nella terapia dell’ascesso cerebrale batterico?

2) Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nel trattamento dell’ascesso cerebrale batterico?

Quesiti GISIG Infezioni del SNC

Quesito 1

• Brain Abscess/therapy"[MAJR] AND "Anti-Bacterial Agents"[MAJR] AND (("1"[PDat]:"2008/06/30"[PDat])) 114 di cui 11 review

• Brain abscess/drug therapy [MeSH] AND Brain abscess/surgery [MeSH] NOT Tuberculosis (limiti non applicati) 194 di cui 28 review

• Brain abscess/drug therapy [MAJR] AND Brain abscess/surgery [MAJR] NOT Tuberculosis 17 di cui 5 review Nessun limite applicato

Quali sono, se esistono, le caratteristiche dei pazienti con ascesso cerebrale batterico che possono condizionare la scelta della sola terapia antibiotica rispetto a quella chirurgica?

Stringhe di ricerca

Stringhe di ricerca

Quesito 1a

• Brain abscess/therapy [MAJR] AND Anti-bacterial agents [MAJR] NOT Tuberculosis LIMITE CRONOLOGICO: da 01/01/1978 a 31/08/2008 95 di cui 9 review

• ((Brain OR intracerebral OR intracranial OR cerebral) AND abscess) AND therapy AND Anti-bacterial agents NOT Tuberculosis con limite agli ultimi 30 anni e lavori in lingua inglese 342 di cui 74 review

Qual è l’efficacia delle differenti terapie antibiotiche nella terapia dell’ascesso cerebrale batterico?

• Outcome

• Tollerabilità

• Costo-efficacia

• QoL

Stringhe di ricerca

Quesito 1b

• Anti-bacterial agents AND pharmacokinetics AND (cerebrospinal fluid OR brain abscess) NOT Tuberculosis con limite agli ultimi 30 anni e lavori in lingua inglese 95 di cui 9 review

• (brain abscess[MeSH Terms]) AND (antibiotic penetration) 23 di cui 7 review

Qual è l’antibiotico o le associazioni di antibiotici con farmacocinetica più favorevole nell’ambito del SNC utilizzabile/i nella terapia dell’ascesso cerebrale batterico?

Stringhe di ricerca

Quesito 2

• "Brain Abscess/surgery"[MAJR] AND (("1"[PDat]:"2008/06/30"[PDat])) 392 di

cui 35 review

• Brain Abscess AND Surgery AND (("2008/07/01"[PDat]:"2008/09/20"[PDa

t])) 9 di cui 2review • Brain abscess/surgery [MAJR] NOT

Tuberculosis 199 di cui 29 review

• ((Brain OR intracerebral OR intracranial OR cerebral) AND abscess) AND (surgical treatment OR Operative surgical procedures) NOT Tuberculosis 7

Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nel trattamento dell’ascesso cerebrale batterico?

• Pazienti di ogni età, ascessi primitivi e post-chirurgici di qualsiasi dimensione, ultimi 30 anni

• Intervento: qualunque trattamento per la cura degli ascessi cerebrali batterici

• Comparison: qualunque confronto tra qualunque schema antibiotico vs approccio chirurgico utilizzato per il trattamento dell’ascesso cerebrale batterico

• Outcome: sopravvivenza, esiti a distanza, QoL, tempo di guarigione, tempo di riduzione, frequenza delle recidive

• Disegno: pubblicazioni in lingua inglese RCT e qualsiasi disegno comparativo dichiarato come tale o che si evinca dallo studio

Quesito 1Quali sono, se esistono, le caratteristiche dei pazienti con ascesso cerebrale batterico che possono condizionare la scelta della sola terapia antibiotica rispetto a quella chirurgica?

CRITERI DI INCLUSIONE

• Pazienti di ogni età, ascessi primitivi e post-chirurgici di qualunque dimensione, ultimi 30 anni

• Intervento: qualunque trattamento antibiotico utilizzato per trattare ascessi cerebrali batterici

• Comparison: qualunque confronto tra qualunque schema antibiotico utilizzato per il trattamento dell’ascesso cerebrale batterico

• Outcome: sopravvivenza, esiti a distanza, tempo di guarigione, frequenza delle recidive, QoL


Quesito 1aQual è l’efficacia di differenti schemi di antibiotico terapia nel trattamento dell’ascesso cerebrale batterico?


• Pazienti di ogni età, ascessi primitivi e post-chirurgici di qualunque dimensione ultimi 30 anni

• Intervento: valutazione della farmacocinetica di qualunque antibiotico nell’ambito del SNC

• Comparison: qualunque confronto tra caratteristiche farmacocinetiche di qualunque antibiotico nell’ambito del SNC

• Outcome: concentrazioni terapeutiche nell’ambito del SNC


Quesito 1b Qual è l’antibiotico o le associazioni di antibiotici con farmacocinetica/dinamica più favorevole nell’ambito del SNC utilizzabile/i nella terapia dell’ascesso cerebrale batterico?


• Pazienti di ogni età, ascessi primitivi e post-chirurgici, ultimi 30 anni

• Intervento: qualunque approccio chirurgico utilizzato nel trattamento dell’ascesso cerebrale (drenaggio stereotassico, escissione primaria, approccio transmastoideo…….)

• Comparison: qualunque confronto tra qualunque approccio chirurgico utilizzato nel trattamento dell’ascesso cerebrale batterico

• Outcome: sopravvivenza, esiti a distanza, tempo di guarigione, frequenza delle recidive


Quesito 2 Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nel trattamento dell’ascesso cerebrale batterico?


Question 1

Titles selected = 15

RCT = 0

Cohort designs with declared comparisons or

derived from the text = 6

Series of cases in which a comparison was derived

from the text = 6

Series of cases eliminated as they were collected mainly before 1975 = 3

Question 1a

Titles selected = 18 RCT = 0

Cases and case series = 15

Cohort designs with declared

comparisons or derived from the text

= 0

Syntheses or systematic revisions = 3

Selezione della letteratura

Question 1b

Titles selected = 30 RCT=0

Cases and case series = 6Cohort designs with

declared comparisons or derived from the text = 0

Syntheses or systematic

revisions = 2

Question 2

Titles selected = 27

RCT = 0

Cohort designs with declared comparisons or derived from the text = 5

Case studies in which comparisons could be

taken from the text = 22

Selezione della letteratura

Metodologia della valutazione Scala di valutazione della Qualità

• Per l’analisi degli studi di coorte e degli studi caso-controllo è stata utilizzato la NEWCASTLE-OTTAWA QUALITY ASSESSMENT SCALE che prevede una sezione dedicata agli studi caso-controllo ed una agli studi di coorte (è una delle più utilizzate, non ha punteggio, facile applicazione)

• La sezione dedicata agli studi di coorte prevede tre aree (selezione; comparabilità; outcome) con un totale di 8 items

• Fino ad 1 item sbagliato/non chiaro comporta una valutazione di basso rischio di bias

• Fino a 3 items sbagliati/non chiari medio rischio di bias

• Oltre 3 items sbagliati/non chiari un elevato rischio di bias

Metodologia della valutazioneGriglia generale per l’estrazione dati

Identificativo dello Studio

Obiettivi dello studio

Disegno dello studio

Popolazione dello studio

Intervento considerato

Autore, citazione, o numero identificativo

Solitamente si trova nelle ultime righe dell’introduzione

RCTs, caso-controllo, studio di coorte, altri

Il numero di pazienti trattati, il numero di soggetti esposti, ecc.

La terapia in esame, il fattore di rischio, ecc.

Outcome dello studio

Rapporto nom/den esposti

Rapporto nom/den controlli

Qualità dello studio (Si esprime in rischio di bias)

Note

Il risultato nel confronto del quale si giudica l’intervento in esame (mortalità, sviluppo di malattia, ecc.)

Il rapporto tra soggetti esposti all’intervento considerato e quelli che sviluppano l’outcome (pos o neg)

Il rapporto tra soggetti non esposti all’intervento (gruppo di controllo)

Da valutare attraverso le scale disponibili (nel nostro caso è stata usata la Newcastle-Ottawa Scale, NOS)

Impressioni personali sullo studio preso in esame

Metodologia della valutazione delle serie di casi

Descrizione del pz (id/sigla)

Eta’ (anni o mesi se <2 anni )

Sesso(M/F) Comorbidità Fattori di rischio (sede infezione primaria)

Presentazione Durata sintomi prima della diagnosi

Sintomi Segni GCS all’esordio

Diagnosi Diagnostica immagini Dimensioni dell’ascesso Numero degli ascessi Diagnosi eziologica

Intervento chirurgico Escissione (criteri di scelta)

Drenaggio con craniotomia (criteri di scelta)

Aspirazione (criteri di scelta)

Effetti avversi (quali e da quando)

Terapia antibiotica empirica

Tipo di terapia antibiotica empirica

Regime (caratteristiche, dose,..) Durata (gg, settimane,) Effetti avversi (quali e da quando)

Terapia antibiotica mirata Tipo di terapia antibiotica empirica


Terapia steroidea Tipo di terapia steroidea


Follow up Durata Eventi (morte, esiti neurologici,convulsioni..)

Esito Perso / rivedibile

Outocome Favorevole (guarigione o esiti lievi)

Sfavorevole (esiti moderati o gravi. Condizoni iniziali immodificate o peggiorate)

Complicanze inattese Effetti collaterali

Note

Identificativo dell’autore del rapporto

Score 1…9

Checklist valutazione qualità Case Report/Serie di casi (adattata da Canadian Medical Association Journal)

SUMMARYSUMMARYIl summary fornisce una descrizione coincisa del caso e delle sue implicazioni ?Il summary fornisce una descrizione coincisa del caso e delle sue implicazioni ?

INTRODUZIONEINTRODUZIONESi tratta di un caso/i raro/i o insolito/i con importanti implicazioni per la pratica clinica? Si tratta di un caso/i raro/i o insolito/i con importanti implicazioni per la pratica clinica?

È stata data una giustificazione logica ed adeguata alla presentazione del caso? È stata data una giustificazione logica ed adeguata alla presentazione del caso?

È stata fatta una revisione adeguata della letteratura? È stata fatta una revisione adeguata della letteratura?

DESCRIZIONE DEL CASODESCRIZIONE DEL CASOLa descrizione del/i caso/i è breve ma esauriente?La descrizione del/i caso/i è breve ma esauriente?

La descrizione del/i caso/i è chiara?La descrizione del/i caso/i è chiara?

I risultati delle indagini e dei trattamenti inclusi i dosaggi, il programma e la durata del trattamento I risultati delle indagini e dei trattamenti inclusi i dosaggi, il programma e la durata del trattamento sono descritti in maniera adeguata?sono descritti in maniera adeguata?

I risultati dei test di laboratorio meno comuni sono accompagnati dai valori normali?I risultati dei test di laboratorio meno comuni sono accompagnati dai valori normali?

COMMENTI COMMENTI La diagnosi presentata dall’autore è supportata dalle evidenze?La diagnosi presentata dall’autore è supportata dalle evidenze?

Vengono prese in considerazione e respinte altre spiegazioni plausibili?Vengono prese in considerazione e respinte altre spiegazioni plausibili?

Vengono discusse le implicazioni e la rilevanza del/i caso/i?Vengono discusse le implicazioni e la rilevanza del/i caso/i?

L’evidenza che supporta le raccomandazioni dell’autore è presentata in maniera adeguata? L’evidenza che supporta le raccomandazioni dell’autore è presentata in maniera adeguata?

L’autore fornisce delle direttive per l’esame o la gestione in futuro di casi analoghiL’autore fornisce delle direttive per l’esame o la gestione in futuro di casi analoghi??

Metodologia della valutazione delle serie di casi

• 9 = completamente rappresentato/d’accordo (ben documentato)

• 7-9 = molto presente/d’accordo

• 4-6 = abbastanza presente/abbastanza d’accordo

• 2-3 = poco presente/poco d’accordo

• 1 = assente/per nulla d’accordo

• Giudizio complessivo di qualità del Report:

• buono discreto scarso

Valutazione della qualità metodologica di fonti primarie

In analogia della metodologia adottata dal GRADE Working Group (Grading quality of evidence and strength of recommendations BMJ 2004;328;1490-9), per valutare la qualità delle prove è necessario considerare:

1. Disegno dello studio (e.g. RCT, studi di coorte)

2. Qualità e difetti dello studio (e.g. modalità di assegnazione, cecità, follow-up)

4. Riproducibilità (“consistency”) dei risultati

5. Diretta applicabilità (“indirectness”) dei risultati in termini di:

– popolazione (es. pts. più anziani, più malati, ecc.)

– interventi (es. farmaci della stessa classe)

– outcome (clinicamente rilevanti vs. surrogati)

– confronti (testa a testa: A - C rispetto ad A - B & C - B)

Disegno studio(RCT=4;St.oss.2;…)

▼ ▲Totale score qualità

(*)

Limiti qualità studio

(-1 o –2)

Grado riproducibilità

(inconsistency) (-1)

Applicabil.(-1 o –2)

Precisione(-1)

Probabilità

Bias(-1)

Grado associaz.

(+!,+2)

%dose/risp.

(+1)

Riduz.confendenti

(+1)

1. Studio prospetticosenza gruppo controllo: 2

-1 alcuni: non

criteri selezione pazienti

=non difetti

riproducibilità

=non difetti

applicabilità

= dati

puntualmente raccolti e

riferiti

=bias poco probabili

+1 buon grado di

associazione con rischio mortalità (ridotta)

+1 effetto

terapia su % miglioram. ed

eradicaz. Microbiol.

=non evidente

riduzione elementi

confondenti

3

2. Studio retrospet-tivo. 2

=paz. con

diagnosi in un dato periodo

=non difetti

riproducibilità

=non difetti

applicabilità

-1non tabella risultati. Dati

pazienti sommari

-1bias

probabili

=non evidente

grado di associazione

+1 effetto

terapia su % miglioram/eradicaz. microbiol.

=non evidente

riduzione elementi

confondenti

1

(*) > 4: alto; =3: intermedio; =2: basso; =1: molto basso

Tabella delle evidenze

Livello alto Conclusioni e indicazioni derivate da documenti con score totale di qualità > 4 che È’ MOLTO IMPROBABILE risultino influenzate dai risultati di ulteriori ricerche

Grado di forza della raccomandazione: A Livello intermedio Conclusoni e indicazioni riportate in documenti con score totale di qualità = 3 che È PROBABILE che possano essere modificate/influenzate dai risultati di ulteriori ricerche

Grado di forza della raccomandazione: B Livello basso Conclusioni e indicazioni riportate in documenti con score totale di qualità = 2 che È MOLTO PROBABILE che possano essere modificate/influenzate dai risultati di ulteriori ricerche

Grado di forza della raccomandazione: C Livello molto basso Conclusioni e indicazioni con score totale di qualità = 1 la cui stima dell’effetto È MOLTO INCERTA

Grado di forza della raccomandazione: D

Livelli di qualità delle evidenze e grado di forza della raccomandazione

Commenti

• Non sono stati trovati RCT. Per il quesito 1 (terapia antibiotica vs terapia chirurgica) and 2 (confronto tra differenti approcci chirurgici) i dati sono stati ricavati da studi di coorte retrospettivi o da serie di casi disegnati per sottolineare le caratteristiche cliniche dei pazienti o ricercare fattori che influenzano l’outcome

• Per il quesito 1a (confronto tra differenti schemi antibiotici) and 1b (confronto tra PK/PD di differenti antibiotici), non sono stati trovati studi comparativi. Relativamente al 1°quesito si è scelto di considerare lavori dove la terapia antibiotica fosse specificata e l’impatto sull’esito finale fosse chiaro. Relativamente al 2°quesito sono stati selezionati studi dove fosse valutata la penetrazione degli antibiotici nel tessuto o nel pus cerebrale

• Non è stato possibile slezionare lavori diversi per ogni singolo quesito dal momento che nessuno di questi quesiti è stato valutato in maniera controllata o prospettica. La letteratura propone coorti retrospettive o serie di casi, quindi dagli stessi lavori sono state raccolte informazioni per rispondere a quesiti diversi

LUCI

• L’approccio metodologico rigoroso permette risposte ai quesiti comunque quantificabili

• Una revisione recente sui quesiti presentati è mancante

OMBRE

• L’analisi della letteratura secondo un protocollo richiede molto tempo

• I quesiti devono essere necessariamente pochi e ben formulati

• La letteratura prodotta sull’argomento è di qualità modesta (prevalentemente studi osservazionali e serie di casi)

• La qualità delle risposte ai quesiti,qualora sia possibile darne sarà verosimilmente basata su evidenze gravate di notevoli bias

Luci ed ombre della revisione sistematica sui quesiti relativi alle infezioni del SNC

DAI RISULTATI ALLE RACCOMANDAZIONI

• I 12 studi considerati erano tutti retrospettivi, non randomizzati e non disegnati per identificare delle differenze. Le casistiche abbracciano spesso lunghi periodi di tempo, con verosimili modifiche nei fattori di rischio, nella sensibilità e specificità delle metodiche diagnostiche, nella sensibilità dei microrganismi responsabili, nella disponibilità e nella modalità di somministrazione della terapia antibiotica

• La terapia antibiotica spesso non è specificata e la scelta di diversi approcci terapeutici, nella grande maggioranza dei casi, non è fatta sulla base di criteri chiari ed espliciti

I RISULTATI

QUESITO 1: Quali pazienti con ascesso cerebrale batterico potrebbero essere gestiti in maniera sicura con la sola terapia medica?

• Non esistono quindi riferimenti sicuri che permettano di scegliere i pazienti con ascesso cerebrale che possano essere trattati con sola terapia medica, anche se in tutte le casistiche quote variabili di pazienti sono stati gestiti con successo evitando l’intervento chirurgico


I RISULTATI

Vantaggi della sola terapia medica

• Riduzione della morbilità legata all’intervento in particolare l’edema cerebrale e le emorragie

• Eventuale diffusione dell’infezione

Vantaggi dell’intervento chirurgico

• L’intervento non ha solo una valenza terapeutica ma permette anche la conferma della diagnosi

• Spesso permette di ridurre il tempo del trattamento antibiotico, in modo particolare l’escissione, riducendo la tossicità della terapia, il tempo di ospedalizzazione e la frequenza dei controlli



• I fattori che influenzano maggiormente l’esito finale sono le condizioni neurologiche iniziali e le dimensioni dell’ascesso

• Altri fattori sono il sesso, l’eziologia, la diagnosi di sepsi e l’origine dell’ascesso


1) Il miglior candidato al trattamento medico appare il paziente con ascesso cerebrale di piccole dimensioni (<2.5 cm), in buone condizioni cliniche iniziali (GCS >12), in cui è nota l’eziologia (microrganismi isolati da materiali diversi dal pus dell’ascesso) [C]

2) Il trattamento medico può essere utilizzato anche nella terapia degli ascessi multipli, dopo trattamento chirurgico dell’ascesso/i di dimensioni >2.5 cm o che causa/no effetto massa, e nei pazienti con importante rischio operatorio anche se, in quest’ultimo caso, la decisione deve tenere presente che in questa popolazione la prognosi è spesso cattiva [D]

RACCOMANDAZIONI

3) In accordo con gli algoritmi proposti da Mamelak (1995) e Xiao (2005) nei pazienti trattati con sola terapia medica, l’intervento chirurgico dovrebbe essere comunque riconsiderato in caso di deterioramento clinico o mancato miglioramento clinico e radiologico entro 1-2 settimane [C]

4) La scelta dei pazienti da trattare con sola terapia medica deve essere fatta su base individuale, considerando le caratteristiche del paziente e l’esperienza e la valutazione del chirurgo cercando di trovare un equilibrio tra i rischi collegati all’intervento chirurgico e il rischio di non ottenere una diagnosi microbiologica, di allungare il tempo di ospedalizzazione, il tempo del trattamento antibiotico e la relativa tossicità [D]


RACCOMANDAZIONI

• Spesso la terapia antibiotica è incominciata empiricamente prima dell’eventuale intervento chirurgico e nei casi trattati con sola terapia medica e senza diagnosi microbiologica, anche proseguita su base empirica

• Il primo elemento da considerare nella scelta del regime antibiotico è quindi l’eziologia dell’ascesso cerebrale batterico

QUESITO 1a: Qual è l’efficacia in termini di outcome, tollerabilità, costo/efficacia e qualità della vita di differenti schemi di terapia antibiotica utilizzati nel trattamento dell’ascesso cerebrale batterico?

• E’ in larga misura dipendente dalla origine dell’ascesso stesso

• Molte serie di casi valutano la frequenza degli isolamenti batterici, ma non tutti correlano l’isolamento con l’origine dell’ascesso

• In generale i microrganismi isolati più frequentemente sono cocchi gram positivi (eg streptococci and staphylococci) e anerobi, anche se non mancano gli isolamenti di batteri gram negativi

• Spesso si tratta di flore batteriche miste


L’eziologia dell’ascesso cerebrale batterico

Frequenza dei principali micro-organismi isolati da ascessi cerebrali in differenti casistiche

Microorganism Hirsh 1983 Schliamser 1988

Jansson 1989

Wang 1989

Seidoux 1992

Tekkok 1992

Lunardi 1993

Domingo 1994

Gram + bacteria 13

Streptococci 6 10 19 9 18 5 40 12

Staphylococcus aureus 1 19 1 2 3 19 16 17

CONS 1 9 2 2 1

others Enterococci 5

Gram - bacilli 12

Proteus spp 2 12 5 12

Klebsiella spp 1 1 3

Enterobacter spp 1 1

E.coli 4

Serratia spp

Pseudomonas 1 5

Anaerobes 2

Peptostreptococcus 1 11 4 2 3 5 3

Bacteroides 1 7 14 6

Fusobacterium 3 14

Clostridium spp 1

Bacillus fragilis 3 5

Frequenza dei principali micro-organismi isolati da ascessi cerebrali in differenti casistiche

Microorganism Kao 2003

Sichizya 2005 Xiao 2005

HaKan 2006

Mehnaz 2006

Tseng 2006

Carpenter 2007

Çavoşoglu 2008

Gram + bacteria 27

Streptococci 7 46 14 18 11 12 8

Staphylococcus aureus 2 24 5 17 8 6 MRSA

CONS 14 1 1 3 MRSE

others Enterococci 6 7 str.pneum.

Gram - bacilli 21

Proteus spp 4 13 2 12

Klebsiella spp 1 4 3 2 1

Enterobacter spp 7 2 2 1

E.coli 6 1 1

Serratia spp 1 2

Pseudomonas 3 1 3 1 2

Anaerobes 24 8

Peptostreptococcus 2 4 5 10 1 2

Bacteroides 2 7 4 4

Fusobacterium 1 1 2

Clostridium spp 8 1

Propionibact. spp 4 3

L’eziologia dell’ascesso cerebrale batterico


• Ascessi post-traumatici e post chirurgici hanno frequentemente una eziologia stafilococcica, sebbene sia stato riportato anche l’isolamento di bacilli gram negativi

• Ascessi di origine periodontale/sinusitica frequentemente associati alla presenza di Streptococcus milleri

• Ascessi otogeni associati alla presenza di flore miste, che comprendono anaerobi, vari Streptococchi ma anche Enterobacteriacee (specialmente P.mirabilis) e/o P. aeruginosa

• Ascessi metastatici o criptogenetici spesso associati con la presenza di Streptococcus spp. In questi casi gli ascessi frequentemente complicano episodi di setticemia, in cui l’agente eziologico può essere isolato dall’emocoltura

I RISULTATI


• Non ci sono studi randomizzati controllati che valutano l’efficacia di differenti schemi di terapia antibiotica

• Manca anche qualunque studio di confronto tra differenti schemi antibiotici

• In molte serie di casi la terapia antibiotica non è riportata o è riportata in maniera incompleta relativamente alle molecole usate, alla via di somministrazione, al tempo di somministrazione

• Poche casistiche mettono a fuoco gli effetti collaterali del trattamento antibiotico


• Dal momento della pubblicazione delle raccomandazioni della British Society of Antimicrobial Chemotherapy (British Journal of Neurosurgery 2000;14(6):525-530) l’associazione antibiotica più utilizzata è risultata essre metronidazolo + cefalosporine di III°generazione in particolare Cefotaxime

• Questa associazione si è dimostrata efficace nel trattamento empirico dell’ascesso cerebrale, ma anche gravata di importante tossicità (rash con o senza prurito, leucopenia, febbre, incremento delle transaminasi)

• Gli effetti indesiderati compaiono nel corso della terza settimana di terapia o anche più tardi e comportano spesso la sospensione del trattamento

I RISULTATI


• La tossicità del trattamento antibiotico dovrebbe essere tenuta ben presente nel momento in cui si valuta la scelta dell’approccio terapeutico, dal momento che il management chirurgico potrebbe ridurre anche sensibilmente il tempo complessivo di esposizione agli antibiotici


• Altri antibiotici utilizzati per via venosa, spesso all’interno di differenti associazioni nel trattamento dell’ascesso cerebrale batterico: Penicillina Cloramphenicolo, Ampicillina, Ampicillina/sulbactam, Pefloxacina, Nafcillina, Cloxacillina, Flucloxacillina, Vancomicina, Aminoglucosidi, Piperacillina/Tazobactam

• Dati concreti che ne confrontino efficacia e tollerabilità sono sostanzialmente mancanti

I RISULTATI

I RISULTATI


• L’uso del linezolid nella terapia delle infezioni del SNC è segnalato

• Ci sono alcuni studi che riportano un successo terapeutico in casi di meningiti e ventricoliti sostenute da batteri gram positivi difficili anche in neonati, o in caso di ascessi cerebrali secondari a meningite

• Negli ascessi cerebrali di altra origine dove l’esperienza è ancora minore, accanto a successi terapeutici,viene citato anche un fallimento le cui motivazioni sono peraltro difficili da comprendere (Malacarne P. et al. Journ. Of Chemother. 2007 19;1:90-93)

I RISULTATI

• La rarità di questa infezione intracranica ha di fatto precluso la possibilità di effettuare studi comparativi sulla farmacocinetica degli antimicrobici e solo in una quota esigua di casi è stata studiata la penetrazione dei farmaci nel tessuto cerebrale o nel pus dell’ascesso

• In questi studi di farmacocinetica, la concentrazione degli antimicrobici nel tessuto cerebrale o all’interno dell’ascesso è stata misurata in campioni singoli prelevati in tempi variabili dalla somministrazione del farmaco, senza un profilo farmacocinetico completo

• E’ sostanzialmente impossibile ricavare qualunque conclusione definitiva riguardo alla penetrazione degli antibiotici a causa del fenomeno della hysteresis

QUESITO 1b: Quali antibiotici hanno la migliore farmacocinetica e/o penetrazione nel tessuto cerebrale e/o nell’ascesso cerebrale?

Regole generali da considerare quando si sceglie un farmaco per il trattamento di un ascesso cerebrale

QUESITO 1b: Quali antibiotici hanno la migliore farmacocinetica e/o penetrazione nel tessuto cerebrale e/o nell’ascesso cerebrale?

• La penetrazione del farmaco nel tessuto cerebrale può essere più difficile in caso di integrità della barriera emato-liquorale

• Ci si aspetta che questa difficoltà sia maggiore per i farmaci idrofilici, beta-lattamici e aminoglucosidi, ma soprattutto per i glicopeptidi gravati da un elevato peso molecolare

• Al fine di aumentare la concentrazione di farmaco al di là della barriera spesso si ricorre a dosi superiori a quelle standard

QUESTION 1b: Which antibiotics have the best pharmacokinetics and/or tissue penetration of brain tissue and/or brain abscess?

• Ci si attende che molecole lipofiliche, fluorochinoloni, rifampicina, metronidazolo e oxazolidinoni abbiano una maggior penetrazione anche in presenza di una integrità della barriera

• Vari studi hanno documentato concentrazioni ottimali nel CSF con farmaci lipofilici come rifampicina, linezolid, levofloxacina e moxifloxacina ottenibili con dosaggi ordinari

• Per antibiotici idrofilici come cefalosporine di terza generazione, meropenem e vancomicina, possono essere necessari dosaggi più elevati di quelli standard

Regole generali da considerare quando si sceglie un farmaco per il trattamento di un ascesso cerebrale

• Dati sul tempo di sterilizzazione degli ascessi cerebrali sono frammentari e non controllati, tuttavia la probabilità di identificare il patogeno in coltura dal pus si riduce con l’aumentare del tempo di somministrazione degli antibiotici. Relativamente all’utilizzo di metronidazolo associato a cefalosporine di terza generazione, la probabilità di avere positiva la coltura del pus prelevato chirurgicamente si riduce concretamente nelle prime tre giornate di terapia

Inizio della terapia antibiotica

I RISULTATI

Inizio della terapia antibiotica

• Il prelievo di materiale dall’ascesso ai fini della coltura dovrebbe avvenire quindi preferenzialmente in assenza di terapia antibiotica o, comunque entro e non oltre tre giorni dall’inizio della terapia stessa [D]

RACCOMANDAZIONE

Scelta del farmaco

• In linea del tutto teorica l’antibiotico ideale dovrebbe essere quello attivo sulla presunta flora microbica, con la migliore penetrazione nel pus dell’ascesso, con il migliore profilo di sicurezza specie nella somministrazione a lungo termine, possibilmente somministrabile anche per os

• Negli ascessi post traumatici e in quelli post chirurgici la terapia empirica deve considerare la possibile presenza di staphylococci and batteri gram negativi

• In quelli post chirurgici in particolare va considerata l’eventualità della presenza di meticillino-resistenza per gli Staphylococci e di resistenze variabili a seconda delle ecologie considerate, per i gram negativi

• Nelle forme post chirurgiche quindi, appare attrattiva la possibilità dell’utilizzo di nuove molecole, sia per lo spettro di azione che per la facilità di somministrazione (es. linezolid, daptomicina, tigeciclina)

Scelta del farmaco

• Non ci sono esperienze cliniche con tigeciclina e daptomicina

• Per linezolid ci sono alcune segnalazioni di efficacia clinica e di una buona cinetica, nonostante risultati conflittuali e poco spiegabili in un caso (Malacarne P et al. Journ. Of Chemother. 2007 19;1:90-93)

• Linezolid potrebbe essere una valida alternativa nei casi di allergia agli antibiotici beta-lattamici o ai sulfamidici

I RISULTATI

Scelta del farmaco

• Linezolid dovrebbe essere considerato come prima scelta in caso di infezioni da gram positivi difficili, in considerazione degli alti dosaggi di glicopeptidi, soprattutto vancomicina, necessari per ottenere concentrazioni utili nelle infezioni del SNC

• Non ci sono dati concreti sulla tossicità di linezolid in questa patologia, ma questo è comune per tutte le molecole utilizzate con questa indicazione. Dove i dati di tossicità sono riportati (es. cefotaxime), questi sottolineano come gli effetti collaterali costringano spesso alla sospensione del trattamento

I RISULTATI

Choice of the drug

There is insufficient evidence to make specific recommendations for antibacterial treatment of cerebral abscess. However, on the basis of the limited clinical data and of PK/PD considerations, some drug choises and schedule regimens may be suggested [D].

Post trauma abscess Post surgical abscess Abscesses from paranasal sinuses, middle ear and odontogenes

Metastatic or crypogenetic abscesses**

Cefotaxime 2 gr q6h +Metronidazole 500 mg q8h ±Rifampicin 10 mg/kg q24h

Linezolid 600 mg q12horVancomycin 40-60 mg/kg/24 hourly as continuous infusion (adjusted for creatinine clearance) after 15 mg/kg loading dose or 10-15 mg/kg q6h aiming for serum levels of 15-25 mg/L plus Rifampicin 10 mg/kg q24h +Meropenem 1,5 gr q6h or 2 gr q8h or Piperacillin/tazobactam 4.5 gr q6h

Metronidazole 500 mg q8h + Cefotaxime 2 gr q6h or Piperacillin/tazobactam 4.5 gr q6h*

Cefotaxime 2 gr q6h±Metronidazole 500 mg q8horAmpicillin/sulbactam 100/50 mg/kg q6h

* if P. aeruginosa is suspected; ** in the case of positive haemocolture in presence of endocarditis: use therapy suggested for endocarditis

Durata del trattamento

• Nessuno studio ha valutato in maniera comparativa come la durata del trattamento per via venosa e/o la durata complessiva della terapia antibiotica influenzino l’outcome

• La durata del trattamento antibiotico appare quindi una scelta largamente empirica

I RISULTATI


• Dove il tempo della terapia iv è riportato nella maggior parte dei casi questo non è inferiore alle 4 settimane

• Dove vengono riportati tempi inferiori viene fatto riferimento all’utilizzo di parametri come la riduzione della PCR, delle dimensioni dell’ascesso e della curva termica, ma indicatori quantitativi (l’entità della riduzione della PCR e delle dimensioni dell’ascesso che permettano di sospendere in maniera sicura la terapia iv) non sono specificati

I RISULTATI


• Si ritiene prudente consigliare un periodo complessivo di terapia di 4-6 settimane con almeno 4 settimane di trattamento per via venosa negli ascessi trattati chirurgicamente. Di 6-8 settimane con almeno 4 settimane di trattamento per via venosa negli ascessi trattati con sola terapia medica ed in caso di ascessi multipli in cui vengano trattati chirurgicamente quelli di dimensioni maggiori [C]

RACCOMANDAZIONE

Terapia orale

• Non crediamo ci siano informazioni sufficienti per fornire raccomandazioni relative ad una terapia antibiotica orale. Tuttavia la scelta di completare un trattamento attraverso questa via dovrebbe essere riservata ai casi con isolamento batterico e relativo profilo di sensibilità utilizzando farmaci con una buona penetrazione nel focolaio di infezione [D]

RACCOMANDAZIONE

QUESITO 2: Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nella gestione dell’ascesso cerebrale batterico?

• Le opzioni chirurgiche considerate nella gestione dell’ascesso cerebrale comprendono sostanzialmente l’escissione completa o parziale dell’ascesso oppure il drenaggio

• Il drenaggio può essere effettuato mediante burr-hole o craniotomia oppure mediante aspirazione stereotassica

I RISULTATI

I RISULTATI


• I vantaggi della aspirazione per via stereotassica sono: la semplicità di esecuzione, la possibilità di utilizzo della tecnica in fase di cerebrite, la minor traumaticità della manovra, la possibilità di non ricorrere alla narcosi

• Gli svantaggi principali delle tecniche di drenaggio sono costituiti dalla frequente necessità di procedure multiple e dalla possibilità di fallimento con necessità di ricorrere alla escissione, la quale offre maggiori garanzie di radicalità


• Non ci sono studi controllati prospettici che mettono a confronto differenti approcci chirurgici in popolazioni omogenee di pazienti con ascesso cerebrale, né in termini di efficacia né in termini di morbilità

• I dati di confronto riportati vengono ricavati all’interno di studi di coorte né in termini di efficacia né in termini di morbilità retrospettivi o serie di casi descrittive, certamente poco idonei a misurare delle differenze

• le indicazioni che portano alla scelta di metodiche chirurgiche diverse non sono riportate

I RISULTATI


• I periodi di follow-up dei pazienti trattati sono diversi nelle diverse casistiche e spesso anche all’interno delle stesse casistiche

• L’outcome considerato è costituito spesso dalla mortalità mentre gli esiti a distanza frequentemente non sono riportati o lo sono in maniera parziale

• Le casistiche considerate frequentemente abbracciano periodi molto lunghi e vengono raccolte in aree geografiche molto differenti, con differenti epidemiologie e differenti disponibilità di supporti diagnostici e tecnologici

I RISULTATI

• L’outcome soprattutto in termini di mortalità, ma anche di esiti a distanza è condizionato soprattutto dalle condizioni iniziali del paziente piuttosto che dal tipo di approccio chirurgico

• Qualora valutato, sebbene in una popolazione particolare come i neonati e con un confronto fatto con una popolazione differente da quella analizzata, la rapidità con cui l’intervento viene eseguito, piuttosto che il tipo di intervento che si esegue, può essere un fattore che condiziona l’esito finale di questi pazienti


I RISULTATI


• Le indicazioni ricorrenti per l’aspirazione per via stereotassica sono le seguenti: ascessi profondi o piccoli o localizzati in aree eloquenti, ascessi multipli emisferici, pazienti che sono cattivi candidati per l’anestesia generale

• Il drenaggio attraverso craniotomia o craniectomia o l’escissione sono più utilizzati negli ascessi superficiali e in quelli localizzati in fossa cranica posteriore

• L’escissione è utilizzata spesso in caso di ascessi post-traumatici, postchirurgici o in pazienti con scarsa risposta alle aspirazioni ripetute

I RISULTATI


• La scelta del tipo di approccio chirurgico non appare critica nel determinare l’outcome e dovrebbe tenere conto della preferenza e della abilità del chirurgo oltre che della capacità del paziente di sopportare ogni singola procedura. Appaiono fattori più decisivi ai fini dell’outcome le condizioni cliniche iniziali del paziente, spesso condizionate dalla rapidità di diagnosi, e dalla rapidità con cui l’intervento terapeutico, di cui l’atto chirurgico costituisce momento fondamentale, viene istituito [D]

RACCOMANDAZIONI


• Il drenaggio mediante craniotomia o craniectomia o l’escissione sono approcci utilizzati spesso sia negli ascessi superficiali che in quelli localizzati in fossa cranica posteriore [D]. L’escissione è invece spesso utilizzata negli ascessi post traumatici, post chirurgici e in quelli che rispondono male alle aspirazioni ripetute [D]

• Le indicazioni ricorrenti per l’aspirazione per via stereotassica sono le seguenti: ascessi piccoli o profondi o localizzati in aree eloquenti, ascessi emisferici multipli, pazienti che sono cattivi candidati alla anestesia generale [D]

RACCOMANDAZIONI

INFEZIONI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE Coordinamento Generale: Istituto Nazionale Malattie Infettive...

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