INFEZIONE DELLA CUTE E DEI TESSUTI MOLLI, INCLUSA LA FERITA CHIRURGICA Coordinamento Generale:...

INFEZIONE DELLA CUTE E DEI TESSUTI MOLLI, INCLUSA LA

FERITA CHIRURGICA

Coordinamento Generale: Istituto Nazionale Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani IRCCS, Roma

Gruppo di Esperti: R. Cauda, E. Concia, S. Esposito, G. Sganga, S. Stefani

Coordinatore Operativo: A. Pan

TNP/VACTopical Negative Pressure Vacuum-assisted Closure

• Qual è l’efficacia della TNP/VAC rispetto alla medicazione standard nel trattamento delle infezioni gravi delle ferite chirurgiche (profonde, sotto la fascia fino alla sierosa), sostenute da organismi Gram-positivi?

Quesito

P Persone di ambo i sessi di età > 16 anni operati di qualunque intervento che abbiano sviluppato una infezione profonda della ferita chirurgica

I Applicazione del sistema Vac Wound Healing/V.A.C.® Therapy, Chariker-Jeter (S&N) e altre

C Medicazione o chiusura tradizionale (qualsiasi tipo di copertura e debridement, con e senza antisettici, garza e gel assorbenti, con o senza drenaggio)

O Guarigione, tempo di guarigione, incidenza di complicanze, durata ospedalizzazione, costo incrementale, QoL, mortalità

D RCT e altri studi comparativi da soli e all’interno di revisioni/rapporti di HTA

http://www.kci-medical.com/kci/corporate/kcitherapies/vactherapy/







Ricerca su:

• PubMed

• EMBASE

• Cochrane Central Register of Controlled Trials

• www.clinicaltrials.gov

• United Kingdom Clinical Research Network Study

• Sito del produttore

http://www.clinicaltrials.gov/

Utilizzo delle seguenti parole chiave:

1. “vacuum assisted closure” OR “VAC” OR “topical negative pressure” OR “TNP” OR “vacuum”

AND

2. “wound” OR “chronic wound” OR “ulcer”

AND

3. “infection”

Manoscritti potenzialmente rilevanti identificati e valutati per l’analisi: 1052MEDLINE: 420EMBASE: 576CENTRAL: 23Clinicaltrials.gov: 11UK CRNS Portfolio: 0Produttori: 19Bibliografia di studi: 5 Esclusi e ragioni dell’esclusione:

107 non pertinenti177 non comparativi114 non ferite infette9 pazienti pediatrici141 review6 meta-analisi / revisioni sistematiche13 studi su animali / in vitro26 lingua49 mancanza dell’abstractManoscritti identificati per una valutazione

più dettagliata (full text): 57Studi comparativi: 49RCT: 8

Manoscritti potenzialmente appropriati da includere nella review: 10Studi comparativi: 10RCT: 0

Esclusi e ragioni dell’esclusione: 17 non comparativi15 non ferite infette2 lingua1 studio teorico7 nessun dato estraibile1 commento ad uno studio2 studi in corso1 terminato prematuramente1 full text non disponibileManoscritti con informazioni utilizzabili, per

esito:Studi comparativi: 9 + 1RCT: 0

Duplicati: 353

Studi valutabili: 699

Metodologia della valutazione Scala di valutazione della Qualità

• L’analisi degli studi di coorte e degli studi caso-controllo è stata condotta utilizzando la NEWCASTLE-OTTAWA QUALITY ASSESSMENT SCALE

• Gli studi analizzati hanno mostrato un rischio di bias medio:

– Alto rischio di bias: 1 studio

– Medio rischio di bias: 7 studi

– Basso rischio di bias: 2 studi

Qualità degli studi: NOS

Study ID Selection(0 – 4 *)

Comparability(0 – 2 *)

Outcome(0 – 3 *)

Overall quality

Representativness

Selection non-exp.

Ascert. exposure

Outcome interest

Comparability Control for a second

factor

Assess outcome

FU long enough

Adequacy FU

cohorts

Risk of bias

Berg * * * * * * * 0 0 Medium

Catarino * * * * * * 0 * 0 Medium

Colwell * * * * * 0 * 0 0 Medium

Fleck * * * * 0 0 0 0 0 High

Fuchs * * * * * * 0 * * Low

Scholl * * * * * 0 * 0 0 Medium

Segers * * * * 0 * * 0 * Medium

Simek * * * * * * 0 * * Low

Sjögren * * * * * 0 0 * * Medium

Song * * * * * * 0 0 0 Medium

Metodologia della valutazione Scala di valutazione della forza delle evidenze

• L’analisi degli studi di coorte e degli studi caso-controllo è stata condotta utilizzando la metodologia GRADE

• Tutti gli studi analizzati hanno mostrato una forza delle evidenze molto bassa, con un punteggio inferiore a 1 in tutti i casi

Forza delle evidenze: GRADE

Trial Design Quality Inconsistency Directness Attrition BIAS Association (RR)

Dose/response Confounders TOTAL

Berg 2000 2 -1 0 0 -1 -1 0 0 0 -1

Catarino 2000 2 -1 0 0 0 -1 +1 0 0 1

Colwell 2004 2 -1 0 0 0 -1 0 0 0 0

Fleck 2004 2 -1 0 0 0 -1 0 0 0 0

Fuchs 2005 2 0 0 0 0 -1 0 0 0 1

Scholl 2004 2 -1 0 0 0 -1 0 0 0 0

Segers 2005 2 0 0 0 -1 -1 0 0 0 0

Simek 2008 2 0 0 0 0 -1 0 0 0 1

Sjögren 2005 2 -1 0 0 0 -1 0 0 0 0

Song 2003 2 -1 0 0 -1 -1 0 0 0 -1

Meta-analisi: efficacia

Study or Subgroup

Berg 2000

Catarino 2000

Colwell 2004

Fleck 2004

Fuchs 2005

Scholl 2004

Segers 2005

Simek 2008

Sjoegren 2005

Song 2003

Total (95% CI)

Total events

Heterogeneity: Chi² = 16.32, df = 9 (P = 0.06); I² = 45%

Test for overall effect: Z = 6.97 (P < 0.00001)

Events

26

9

4

35

34

6

21

32

61

14

242

Total

31

9

4

35

35

7

29

34

61

17

262

Events

14

5

4

62

29

6

14

17

25

17

193

Total

29

10

5

97

33

6

34

28

40

18

300

Weight

17.4%

1.9%

3.0%

3.5%

6.3%

9.7%

26.5%

8.2%

1.8%

21.7%

100.0%

M-H, Fixed, 95% CI

5.57 [1.67, 18.55]

19.00 [0.87, 413.26]

3.00 [0.09, 95.17]

40.33 [2.40, 677.59]

4.69 [0.50, 44.34]

0.33 [0.01, 9.79]

3.75 [1.30, 10.85]

10.35 [2.05, 52.18]

74.76 [4.31, 1297.37]

0.27 [0.03, 2.94]

6.43 [3.81, 10.85]

Topical negative pressure Standard topical therapy Odds Ratio Odds Ratio

M-H, Fixed, 95% CI

0.01 0.1 1 10 100

Favours standard therapy

Favours TNP

Meta-analisi: complicazioni

Study or Subgroup

Colwell 2004

Scholl 2004

Segers 2005

Simek 2008

Sjoegren 2005

Song 2003

Total (95% CI)

Total events


Test for overall effect: Z = 0.22 (P = 0.82)

Events

0

1

1

6

4

2

14

Total

4

7

29

34

61

14

149

Events

1

1

0

4

2

6

14

Total

6

6

34

28

40

17

131

Weight

8.7%

7.1%

3.4%

27.8%

17.4%

35.7%

100.0%

M-H, Fixed, 95% CI

0.41 [0.01, 12.64]

0.83 [0.04, 16.99]

3.63 [0.14, 92.62]

1.29 [0.32, 5.10]

1.33 [0.23, 7.64]

0.31 [0.05, 1.84]

0.91 [0.42, 2.01]

Topical negative pressure Standard cure Odds Ratio Odds Ratio

M-H, Fixed, 95% CI

0.01 0.1 1 10 100

Favours TNP Favours standard cure

Meta-analisi: mortalità (ultima visita)

Study or Subgroup

Berg 2000

Catarino 2000

Colwell 2004

Fuchs 2005

Scholl 2004

Segers 2005

Segers 2005

Simek 2008

Simek 2008

Sjoegren 2005

Song 2003

Total (95% CI)

Total events



Events

2

1

0

1

0

9

1

5

2

0

3

21

Total

31

9

4

35

7

29

29

32

34

61

17

225

Events

2

5

0

8

0

8

1

11

11

6

1

41

Total

29

10

5

33

6

34

34

28

28

40

18

203

Weight

5.1%

11.2%

21.2%

13.5%

0.0%

26.3%

0.0%

20.6%

2.1%

100.0%

M-H, Fixed, 95% CI

0.93 [0.12, 7.08]

0.13 [0.01, 1.41]

Not estimable

0.09 [0.01, 0.78]

Not estimable

1.46 [0.48, 4.47]

1.18 [0.07, 19.72]

0.29 [0.08, 0.97]

0.10 [0.02, 0.49]

0.04 [0.00, 0.79]

3.64 [0.34, 39.01]

0.44 [0.25, 0.77]

Topical negative pressure Standard care Odds Ratio Odds Ratio

M-H, Fixed, 95% CI

0.01 0.1 1 10 100

Favours TNP Favours standard care

Sintesi dei risultati - 1

• Qualità degli studi disponibili: media

• Forza delle evidenze: bassa

• 9/10 studi erano retrospettivi

• 9/10 studi disponibili hanno valutato le infezioni della ferita post-sternotomica

• Gli studi considerati mostrano una notevole variabilità intra- ed inter-ospedale nelle metodiche di cura della ferita post-sternotomica

• Il numero di pazienti valutati è modesto: 562


• L’analisi dei dati mostra un vantaggio in termini di guarigione della ferita nei pazienti trattati con TNP/VAC (242/262 - 92.4%) rispetto ai pazienti trattati con la terapia standard (193/300 - 64.3%) (OR 6.43, CI95% 3.81 to 10.85)

• Si è osservata una significativa riduzione della mortalità nei soggetti trattati con TNP/VAC rispetto ai pazienti trattati con metodica tradizionale


• L’incidenza di eventi avversi è stata del 10% circa nei due gruppi di studio

• Un paziente trattato con TNP/VAC è morto a causa della rottura del cuore

• La durata dell’ospedalizzazione è risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con TNP/VAC in 4/7 studi

Statement

1. L’uso della TNP/VAC in pazienti con una infezione post-sternotomica, sia una mediastinite che un’infezione profonda del sito chirurgico, rappresenta una possibile alternativa alla terapia standard (Grade D). Il rapporto costo-efficacia della TNP dovrebbe essere valutato con attenzione

Statement

2. Nel trattamento delle ferite infette, ad oggi, la TNP/VAC dovrebbe essere riservata solo ai pazienti con infezioni post-sternotomiche, inclusa la mediastinite (Grade D)

Statement

3. Ogni centro di chirurgia toracica e cardiaca dovrebbe definire un protocollo standardizzato sia per l’uso della TNP/VAC sia per l’approccio terapeutico delle ferite infette, con l’obiettivo di ridurre la variabilità intra-ospedaliera (Grade D)

TERAPIA ANTIBIOTICA DELLE INFEZIONI COMPLICATE DELLA CUTE E DEI TESSUTI MOLLI DA

MRSA: REVISIONE SISTEMATICA DELLA

LETTERATURA

• Quali sono le terapie più efficaci nel trattamento delle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSSI), incluse le infezioni del sito chirurgico?

Quesito riformulato

• Area di intensa ricerca

• Numerosi studi RCT, anche registrativi

• Costi elevati delle nuove molecole

Perché la terapia delle cSSSI?

P Persone di ambo i sessi di età > 13 anni che presentino un’infezione complicata della cute e dei tessuti molli, inclusa la ferita chirurgica

I Un trattamento antibiotico sperimentale

C Un trattamento antibiotico convenzionale

O Guarigione clinica, guarigione microbiologica, incidenza di eventi avversi, durata terapia endovenosa, durata ospedalizzazione, costo incrementale, mortalità

D RCT

Ricerca su:

• PubMed

• EMBASE

• Cochrane Central Register of Controlled Trials

• www.clinicaltrials.gov

http://www.clinicaltrials.gov/

Utilizzo delle seguenti parole chiave:

1. “Skin infection” OR “soft tissue infection” OR “surgical wound infection” OR “surgical site infection”

AND

2. “Gram-Positive bacteria” OR “Staphylococcus” OR “Staphylococcus aureus” OR MRSA

AND

3. “infection”

Sulla base della prima estrazione e del parere degli esperti è stata eseguita una seconda ricerca per singolo antibiotico, con le seguenti parole chiave:

1. “Ceftaroline” OR “Ceftobiprole” OR “Dalbavancin” OR “Daptomycin” OR “Linezolid” OR “Moxifloxacin” OR “Quinupristin” OR “Teicoplanin” OR “Telavancin” OR “Tigecycline” OR “Vancomycin”

AND

2. “Skin infection” OR “soft tissue infection” OR “surgical wound infection” OR “surgical site infection”

AND

3. “randomized controlled trial”

Potentially relevant manuscripts identified and screened for retrieval: MEDLINE: 34EMBASE: 62CENTRAL: 205Clinicaltrials.gov: 28Bibliografia di altri studi: 5Indicazione degli esperti: 6

Esclusi con motivazione: 247

Manoscritti analizzati per una valutazione più dettagliata (full text): 37

Manoscritti potenzialmente appropriati da includere nella review: 28

3 parte di RCT già inclusi nell’analisi2 studi di farmacocinetica2 valutavano pazienti pediatrici2 valutavano SSSI non complicate

Manoscritti con informazioni utilizzabili per l’outcome: 18

Duplicati: 56

Studi valutabili: 284

Esclusi con motivazione:2 criteri diagnostici di cSSSI non specificati2 uno dei farmaci in studio non efficace su MRSA6 farmaci non registrati

Study ID Study design Random Validity of randomization

Double blind

Validity of double blind

Withdrawal and/or

dropoutsTOTAL Quality

Noel AAC 2008 Double blind 1 1 1 0 1 4 High

Noel CID 2008 Double blind 1 0 1 0 0 2 Low

Arbeit 2004 Evaluator blinded 1 0 0 0 1 2 Low

Lin 2008 Double blind 1 0 0 0 1 2 Low

Lipsky 2004 Open label 1 0 NA NA 0 1 Low

Itani 2005Open label 1 0 NA NA 1 2 Low

Weigelt 2005

Kohno 2007 Open label 1 0 NA NA 1 2 Low

Sharpe 2005 Open label 1 0 NA NA 0 1 Low

Stevens 2002Open label 1 0 NA NA 1 2 Low

Li 2001

Wilcox 2004 Open label 1 1 NA NA 1 3 High

Cepeda 2004 Double blind 1 1 1 1 1 5 High

Nichols 1999 Open label 1 1 NA NA 0 2 Low

Breedt 2005 Double blind 1 0 0 0 1 2 Low

Ellis-Grosse 2005 Double blind 1 0 0 1 1 3 High

Florescu 2008 Double blind 1 1 1 1 1 5 High

Sacchidanand 2005 Double blind 1 1 1 0 1 4 High

Qualità degli studi: Jadad modificato

Study ID Design Quality Inconsistency

Directeness Attrition Bias Association (RR)

Dose/response

Confounders TOTAL

Noel AAC 2008 4 0 0 0 -1 0 0 0 0 3

Noel CID 2008 4 -1 0 0 0 0 0 0 0 3

Arbeit 2004 4 -2 0 0 0 0 0 0 0 2

Lin 2008 4 -2 0 0 0 0 0 0 0 2

Lipsky 2004 4 -2 0 0 0 -1 0 0 0 1

Weigelt 2005 4 -2 0 0 0 0 0 0 0 2

Kohno 2007 4 -2 0 0 -1 0 0 0 0 1

Sharpe 2005 4 -2 0 0 -1 -1 0 0 0 2

Stevens 2002 4 -2 0 0 -1 0 0 0 0 1

Li 2001 4 -2 0 0 -1 0 0 0 0 1

Wilcox 2004 4 -1 0 0 0 0 0 0 0 3

Cepeda 2004 4 0 0 0 0 0 0 0 0 4

Nichols 1999 4 -1 0 0 -1 -1 0 0 0 1

Breedt 2005 4 -2 0 0 0 0 0 0 0 2

Ellis-Grosse 2005 4 -1 0 0 0 0 0 0 0 3

Florescu 2008 4 0 0 0 0 0 0 0 0 4

Sacchidanand 2005 4 0 0 0 0 0 0 0 0 4

Forza dell’evidenza: GRADE

Meta-analisi: efficacia clinica (1)

Study or Subgroup

Cepeda 2004

Lin 2008

Lipsky 2004

Stevens 2002

Weigelt 2005

Wilcox 2004

Total (95% CI)

Total events



Events

23

31

165

64

439

113

835

Total

32

33

241

122

592

123

1143

Events

10

19

77

54

402

103

665

Total

18

29

120

108

588

117

980

Weight

2.0%

0.7%

18.3%

15.4%

58.8%

4.8%

100.0%

M-H, Fixed, 95% CI

2.04 [0.61, 6.84]

8.16 [1.61, 41.31]

1.21 [0.76, 1.92]

1.10 [0.66, 1.85]

1.33 [1.03, 1.71]

1.54 [0.65, 3.61]

1.34 [1.11, 1.63]

Linezolid Glycopeptide/PBLI Odds Ratio Odds Ratio

M-H, Fixed, 95% CI

0.01 0.1 1 10 100

Favours glycopeptide/PBLI Favours linezolid

Study or Subgroup

Noel AAC 2008

Noel CID 2008

Total (95% CI)

Total events



Events

309

448

757

Total

397

547

944

Events

300

227

527

Total

387

281

668

Weight

55.4%

44.6%

100.0%

M-H, Fixed, 95% CI

1.02 [0.73, 1.43]

1.08 [0.75, 1.56]

1.04 [0.81, 1.34]

Ceftobiprole Vancomycin (+ ceftaz) Odds Ratio Odds RatioM-H, Fixed, 95% CI

0.01 0.1 1 10 100Favours vancomycin (+cef) Favours ceftobiprole

Meta-analisi: efficacia clinica (2)

Study or Subgroup

Arbeit 2004

Total (95% CI)

Total events

Heterogeneity: Not applicable


Events

382

382

Total

534

534

Events

397

397

Total

558

558

Weight

100.0%

100.0%

M-H, Fixed, 95% CI

1.02 [0.78, 1.33]

1.02 [0.78, 1.33]

Daptomycin Vancomycin/PRP Odds Ratio Odds RatioM-H, Fixed, 95% CI

0.01 0.1 1 10 100

Favours Vancomycin/PRP Favours daptomycin

Study or Subgroup

Nichols 1999

Total (95% CI)

Total events

Heterogeneity: Not applicable


Events

197

197

Total

450

450

Events

193

193

Total

443

443

Weight

100.0%

100.0%

M-H, Fixed, 95% CI

1.01 [0.77, 1.31]

1.01 [0.77, 1.31]

Quinupristin/Dalfopristin Vancomycin/PRP Odds Ratio Odds RatioM-H, Fixed, 95% CI

0.01 0.1 1 10 100Favours vancomycin/PRP Favours Quinu/dalfo

Study or Subgroup

Breedt 2005

Ellis-Grosse 2005

Florescu 2008

Sacchiunadand 2005

Total (95% CI)

Total events



Events

220

365

55

165

805

Total

274

556

81

292

1203

Events

225

364

20

163

772

Total

269

550

23

281

1123

Weight

17.7%

49.7%

4.0%

28.6%

100.0%

M-H, Fixed, 95% CI

0.80 [0.51, 1.24]

0.98 [0.76, 1.25]

0.32 [0.09, 1.16]

0.94 [0.68, 1.31]

0.91 [0.76, 1.09]

Tigecyclin Vancomycin (+aztr) Odds Ratio Odds RatioM-H, Fixed, 95% CI

0.01 0.1 1 10 100Favours vancomycin (+azt) Favours tigecyclin

Meta-analisi: efficacia clinica su MRSA

Study or Subgroup

Cepeda 2004Lin 2008Sharpe 2005Weigelt 2005Wilcox 2004

Total (95% CI)

Total events

Heterogeneity: Chi² = 3.07, df = 4 (P = 0.55); I² = 0%Test for overall effect: Z = 3.69 (P = 0.0002)

Events

72529

31299

472

Total

193130

330106

516

Events

01723

27889

407

Total

92430

310102

475

Weight

1.6%14.0%

2.9%59.0%22.6%

100.0%

M-H, Fixed, 95% CI

11.40 [0.58, 225.44]1.72 [0.49, 6.00]

8.83 [1.01, 76.96]2.00 [1.10, 3.63]2.07 [0.79, 5.41]

2.32 [1.48, 3.62]

Linezolid Glycopeptide (P/BLI) Odds Ratio Odds RatioM-H, Fixed, 95% CI

0.01 0.1 1 10 100Favours glycopeptide/PBLI Favours linezolid

Study or Subgroup

Noel AAC 2008Noel CID 2008

Total (95% CI)

Total eventsHeterogeneity: Chi² = 0.02, df = 1 (P = 0.89); I² = 0%Test for overall effect: Z = 0.64 (P = 0.52)

Events

5678

134

Total

6187

148

Events

5431

85

Total

6036

96

Weight

49.6%50.4%

100.0%

M-H, Fixed, 95% CI

1.24 [0.36, 4.32]1.40 [0.43, 4.50]

1.32 [0.56, 3.11]

Ceftobiprole Vsancomycin (+/- ceftaz) Odds Ratio Odds RatioM-H, Fixed, 95% CI

0.01 0.1 1 10 100Favours vancomycin (+cef) Favours ceftobiprole

Study or Subgroup

Breedt 2005

Florescu 2008

Total (95% CI)

Total events



Events

5

51

56

Total

6

59

65

Events

3

20

23

Total

5

23

28

Weight

12.3%

87.7%

100.0%

M-H, Fixed, 95% CI

3.33 [0.20, 54.53]

0.96 [0.23, 3.97]

1.25 [0.37, 4.25]

Tigecyclin Vancomycin (+ aztreonam) Odds Ratio Odds RatioM-H, Fixed, 95% CI

0.01 0.1 1 10 100Favours vancomycin +azt Favours tigecyclin

Sintesi dei risultati (1)

• Qualità degli studi disponibili: media

• Forza delle evidenze: media

• Tutti gli studi erano RCT

• 2 studi erano un’analisi farmaco-economica di altri studi inclusi nell’analisi


• Solo due degli studi analizzati mostravano la superiorità di un farmaco rispetto al comparatore. In entrambi i casi linezolid risultava superiore rispetto ai glicopeptidi

• La metanalisi degli studi mostra una superiorità di efficacia di linezolid rispetto ai glicopeptidi

• La metanalisi eseguita per gli altri farmaci non mostra alcuna differenza fra farmaco sperimentale (ceftobiprolo, daptomicina, quinupristin/dalfopristin, tigeciclina) ed il comparatore


• Linezolid, QD e tigeciclina hanno mostrato una incidenza di eventi avversi superiore rispetto al comparatore

• Non è stata osservata alcuna differenza fra i diversi farmaci per quel che concerne gli eventi avversi gravi (SAE)


• Durata del trattamento endovenoso: in 7/12 studi è risultata più breve nei pazienti trattati con il farmaco sperimentale (uno studio su daptomicina, 5 su linezolid, 1 su QD)

• Durata dell’ospedalizzazione: in 2/3 studi è risultata più breve nei pazienti trattati con linezolid

Statements

1. I glicopeptidi (vancomicina e teicoplanina) sono da considerarsi i farmaci di prima scelta nel trattamento dei pazienti con cSSSI da MRSA (Grade A)

Statements

2. Il linezolid sembra essere più efficace rispetto ai glicopeptidi (Grade C)

3. Il linezolid può rappresentare una terapia alternativa ai glicopeptidi, anche se la qualità degli studi analizzati è di livello medio-basso (Grade D)

StatementsStatements

4. I farmaci di più recente registrazione, tigeciclina (Grade B) e daptomicina (Grade C), hanno la stessa efficacia dei glicopeptidi nel trattamento delle cSSSI


5. Quando si decide la strategia terapeutica, considerare sempre gli aspetti farmaco-economici: costo del farmaco, durata della terapia endovenosa, durata dell’ospedalizzazione, possibilità di una dimissione precoce, passaggio ad una terapia orale, se possibile (Grade C)


6. Considerare sempre con attenzione le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche del farmaco scelto. Monitorare i livelli di valle dei glicopeptidi e modularne il dosaggio secondo le indicazioni delle linee guida disponibili (Grade D)

INFEZIONE DELLA CUTE E DEI TESSUTI MOLLI, INCLUSA LA FERITA CHIRURGICA Coordinamento Generale:...

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