Infezioni da HBV e HCV e terapia immunosoppressiva S...

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CICLOSPORINA: Dal trapianto alle patologie sistemiche immunomediate e malattie rare

Mestre, 10 Aprile 2010

Infezioni da HBV e HCV e terapia immunosoppressiva

S. PasquinucciU.O. di Dermatologia Ospedale Civile di Venezia

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Marker di HBV "usuali"

• Marker diretti:- Antigene HBsAntigene HBs- Antigene HBe- HBV DNA

• Marker indiretti:- Anticorpi anti-HBs => Guarigione

A ti i ti HB Si i- Anticorpi anti-HBc => Sieroconversione- Anti-HBc IgM- Anticorpi anti-HBe

Diagnosi dell’infezione da HBV

Stadio dell’infezione HBV

I f i d HBV

HBsAg Anti-HBs Anti-HBcIgM IgG

HBeAg Anti-HBe HBV DNA

Infezione acuta da HBVPrecoceIn guarigioneGuarita

Infezione cronica da HBV

HBeAg+ replicativaHBeAg- replicativa

+--

++

--+

--

+ ++ +- +

+/- +- +

+--

+-

-++

-+

++/--

ElevatoElev, fluttuanteHBeAg replicativa

Portatore inattivoRiattivazione

++

--

- ++/- +

-+/-

++-

Elev, fluttuante

Bassoelevato

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Portatore HBsAg

HBV e immunosoppressione

HBeAg+/-HBV DNA 20 000 UI/ l

Categorie virologiche


Portatore HBsAg inattivo

Portatore HBsAg attivo

gHBV DNA >20.000 UI/mlTransaminasi alterate

Anti-HBe+HBV DNA <20.000 UI/mlTransaminasi normali

Soggetto HBsAg-/anti-HBc+

Anti-HBs+/-, anti-HBe+/-HBV DNA non dosabile / <50 UI/mlTransaminasi normali

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Epatite cronica B antiEpatite cronica B anti--HBe positiva: HBe positiva: andamento della patologiaandamento della patologia

200

300

400ALT misurate mensilmente per 23 mesi (range 12-36)

Con flare e normalizzazione 73 pz (44.5%)

Flareasintomatici:90% d i i

Frequenza annuale dei flare:

una 57.1%due 20%

< una 22.8%100

200

300

400

0

100

200

Senza flare 59 pz (36%)

90% dei casi

ALT

0

0

100

200

300

400

0 12 24 Mesi

Con flare e senza normalizzazione 32 pz (19.5%)

Brunetto et al, 2002

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Il cccDNA nell’epatite cronica B

• Il cccDNA è prodotto per modificazione del DNA a doppio filamento e incorporato nel nucleosoma come minicromosoma stabile episomico

• Il cccDNA serve come modello trascrizionale per gli mRNA(cioè l’RNA pregenomico e l’mRNA per le proteine di superficie, per il core e la polimerasi)

• La sorgente di cccDNA è il virus nuovo e il riciclo dei nucleocapsidi dal citoplasma degli epatociti

Ganem et al, 2004; Moraleda et al, 1997

Portatore HBsAg


HBeAg+/-HBV DNA 20 000 UI/ l

Categorie virologiche


Portatore HBsAg inattivo

Portatore HBsAg attivo

gHBV DNA >20.000 UI/mlTransaminasi alterate

Anti-HBe+HBV DNA <20.000 UI/mlTransaminasi normali

Soggetto HBsAg-/anti-HBc+

Anti-HBs+/-, anti-HBe+/-HBV DNA non dosabile / <50 UI/mlTransaminasi normali

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P i t l t i d l i l

Infezione occulta da HBV

Persistenza a lungo termine del genoma virale all’interno del tessuto epatico (± siero) nonostante la

negatività HBsAg

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Impatto clinicoImpatto clinico

L’infezione occulta da HBV può:

essere trasmessa

contribuire all’evoluzione da fibrosi epaticaa cirrosi

favorire lo sviluppo di HCCpp

riattivarsi

TERAPIE IMMUNOSOPPRESSIVE E

RIACUTIZZAZIONE

DELL'INFEZIONE DA HBV

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Terapie ad alto rischio per riacutizzazione di epatite B

1) Anticorpi anti-TNF1) Anticorpi anti TNF

2 Steroidi a medio-alto dosaggio (prednisone > 7,5 mg/die) per periodi prolungati;

3 Ciclofosfamide, metotrexate, ciclosporina, azatioprina micofenolato tacrolimus;azatioprina, micofenolato, tacrolimus;

4 Anticorpi anti-CD20 (rituximab) e anti-CD52

Terapie a basso rischio per riacutizzazione di epatite B

1) Steroidi a basso dosaggio (prednisone < 7,5 mg/die);

2) Salazopirina, idrossiclorochina) p ,

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immunosuppression

HBV carrier

pp

Decreased immune recognitionof HBV-infected hepatocytes

Increased HBV replication

serum HBV DNA

intrahepatic HBcAg

number of productively HBV-infected hepatocytes

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Portatore HBsAgattivo

Incremento viremia

HBV e immunosoppressioneCategoria virologica Evento virologico

Portatore inattivo HBsAg

HBV DNA ≥ 20.000 IU/ml

attivo viremia

Soggetto HBsAg-/anti-HBc+ HBsAg+

In tutte le categorie virologiche è significativo l’aumento di almeno un log della viremia rispetto al nadir

HBV carrier

immunosuppressionDecreased immune recognitionof HBV-infected hepatocytes

Increased HBV replication

serum HBV DNA

intrahepatic HBcAg

number of productively HBV-infected hepatocytes

Fibrosant Cholestatic Hepatitis

restoration of T-cell functionupon immunosuppression

withdrawal Rebound immune recognitionof HBV-infected hepatocytes

Hepatitis B reactivation

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Torino 13-14 maggio 2005

MortalityReactivation

7 30%20-78% HBsAg+

Haematology

5-40%20-56% HBsAg+ Oncology

Frequenza di riattivazione dell’HBV e mortalità per epatite B in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva

↑- Progressione EC B

>50% HBsAg inattivo<5% anti-HBc+

Transplant- Kidney- Lung- Heart

7-30%12-50% anti-HBc+

Haematology

>80% HBsAg+<5% anti-HBc+

Liver transplant

70% naive recipient10-15% anti-HBc+ recipient

Donor anti-HBc+

modificata da Marzano A et al, Dig Liver Dis 2007; 39:397-418

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AISF Single TopicFocus on

Prophilaxis and Therapy of Hepatitis B in immunocompromised patients Torino 13-14

May 2005

ONCOLOGY- HAEMATOLOGY

Universal prophylaxis (NUC)*HBsAg+

inactive carrier

Therapy (NUC) HBsAg+

active carrier

Treatment strategies

Universal prophylaxis* or HBsAg monitoring and targeted prophylaxis (after seroreversionHBsAg- HBsAg+)

HBsAg-/anti-HBc+

*Prophylaxis before and 6-12 months after immunosuppressive therapy



May 2005

ORGAN TRANSPLANT(kidney, lung, heart)

Pre-transplant: MonitoringHBsAg+

TherapyPre-transplant: IFN, NUC

Post-transplant: NUC

HBsAg+active carrier

Treatment strategiesRecipient

Post-transplant: HBsAg monitoring and targeted prophylaxis (after seroreversion

HBsAg- HBsAg+) HBsAg-/anti-HBc+

Post-transplant: Universal prophylaxis*inactive carrier

* long-term

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RHEUMATOLOGY

Few data in HBsAg-positive carriers



May 2005

g pNo data in anti-HBc+ (anti-core) Panel:Immunosuppressive therapy (high risk): anti-TNF antibodies (infliximab),medium to high dosage steroids (>7.5 mg/die) for prolonged periods,ciclofosfamide, methotrexate, leflunomide, cyclosporin, tacrolimus,azathioprine and micofenolate, monoclonal antibodies.Immunosuppressive therapy (low risk): steroids <7.5 mg/die,salazopirine and idrossiclorochine .

RHEUMATOLOGY



May 2005

Active carrier Inactive carrier Anti-core+

HBsAg+ HBsAg+HBsAg-

antiHBc+

Therapy Prophylaxis NUC*(hi h i k)

HBsAg monitoring and targeted prophylaxis py

(NUC) (high risk)

Monitoring (low risk) (after seroreversionHBsAg- HBsAg+)

*Prophylaxis 2-4 weeks before and 6-12 months after immunosuppressive therapy

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Screening basale per HBsAg, anti-HBs, anti-HBc+

Gestione del paziente immunocompromesso

HBV neg HBsAg+HBsAg-/anti-HBc+

Vaccino anti-epatite B

Marzano A et al. Dig Liver Dis 2007; 39:397-418

HBsAg /anti HBc+




Basso rischio Alto rischio

HBV DNA

Monitoraggio HBsAg e profilassi mirata NUC Profilassi

Marzano A et al, Dig Liver Dis 2007; 39:397-418

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/




Portatore attivo

HBeAg, anti-HBe, IgM anti-HBc, HBV DNA, HDV, funzione epatica

Portatore inattivo

Monitoraggio HBsAg e profilassi mirata

NUC Terapia

Basso rischio

Portatore attivoPortatore inattivo

Alto rischio

NUC Profilassi

Considerarebiopsia epatica


/




Portatore attivo

HBeAg, anti-HBe, IgM anti-HBc, HBV DNA, HDV, funzione epatica

Portatore inattivo

Monitoraggio HBsAg e profilassi mirata

NUC Terapia

Basso rischio

Portatore attivoPortatore inattivo

Alto rischio

NUC Profilassi

Considerarebiopsia epatica


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Meccanismi d’azione dei farmaci utilizzatinell’epatite cronica B

Interferone alfaInterferone alfa LamivudinaLamivudina AdefovirAdefovirNH2 NH2

NNN

NO

O NN

O

O OOH

P(OCH2OCC(CH3)3)2S

mRNA pregenomico

HBV DNA a singolo filamentoIncapsidazione

Trascrizione inversaSintesi proteica

HBcAg/HBeAgHBcAg/HBeAg

profilassi

- lamivudina 100 mg prescrivibile- lamivudina 100 mg prescrivibile(mutanti a 1 anno 15-30%)- adefovir-dipivoxil 10 mg

in associazione a LAM in caso di resistenza(mutanti a 1 anno 0%)

- entecavir 0,5- 1 mg/die(mutanti a 1 anno 0%)(mutanti a 1 anno 0%)telbivudina 600 mg/dietelbivudina 600 mg/die-- telbivudina 600 mg/dietelbivudina 600 mg/die

(mutanti a 1 anno 5(mutanti a 1 anno 5--11%)11%)monitoraggio trimestrale di HBV-DNA e ALT

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INFEZIONE DA HCV EDINFEZIONE DA HCV ED

IMMUNOSOPPRESSIONE

L’infezione da HCV è una delleL infezione da HCV è una delle principali cause di malattia

infiammatoria cronica del fegato, di cirrosi e di cancro epatico in tutto

il dil mondo

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HCV Infection: Worldwide Prevalence

WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.

HCV Infection: Worldwide Genotype Distribution

1a, 1b2a, 2b,

3a

1a 1b

1a, 1b2a, 2b, 2c,

3a

4

41b, 3a

2a

1b, 6

3b

1b

1a, 1b, 2b, 3a

5a 1b, 3a

Fang JWS et al. Clin Liver Dis. 1997;1:493-514.

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INFEZIONE DA HCV• Portatori cronici di HCV nel mondo: 150-180 milioni

• Portatori cronici di HCV in Europa: 5-10 milioni

• Portatori cronici di HCV in Italia: 1,5 milioni

• In Italia 60-75% di cirrosi ed epatocarcinomi

• Prevalenza infezione da HCV in Italia:Bambini, adolescenti: 0,4%Adulti: 3,2% (Nord), ( )Adulti: 8,4% (Centro) Adulti: 12,6-16% (Sud)

Epatite acuta da HCV: 1/100.000 abitanti

Projection of Lifetime Outcomesin HCV Infection

20% recovery20% recovery

100 acute HCV infections

80% persistent infections80% persistent infections

20 patients 80 patients

24 patients

30% stable, chronic, nonprogressive

30% stable, chronic, nonprogressive

30% severe progressive hepatitis

30% severe progressive hepatitis

40% variable progression40% variable progression

32 patients 24 patientsAntiviral therapy 56 Antiviral therapy 56

28 patients28 patients

pypatients

pypatients

Sustained response (50%)

Sustained response (50%)

End-stage disease, HCC,liver transplantation, deathEnd-stage disease, HCC,

liver transplantation, death Treatment failure (50%)

Treatment failure (50%)

Adapted from Alter HF, Seeff LB. Semin Liver Dis. 2000;20:17-35.

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Disease progression in hepatitis C: person-to-person variability

Decompensation

(Slo

w)

≥ 30 years after infection

Female sex, young age

Normal liver

Acute infection

Chronic infection (80%)

Chronic hepatitis

Infection resolves

Cirrhosis (20%)

HCC (1-4% per year)

Decompensation (~ 20%)

Slowly progressive (~

Stable hepatitis

of d

isea

se p

rogr

essi

on

spontaneously (20%)

75%) (80%)

Rat

e o

(Fas

t) ≤ 20 years after infection

Alcohol use, co-infection with human immuno-deficiency virus (HIV) or hepatitis B virus, after OLT

Lauer & Walker. N Engl J Med 2001

DIAGNOSIS OF CHRONIC HEPATITIS C DISEASE

Elevated serum ALT levels > 6 months

Positive anti-HCV HCV-RNA positive

Confirmation of chronic liver disease by liver biopsy

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HCV E TERAPIEHCV E TERAPIEIMMUNOSOPPRESSIVE

Condizioni di Immunodepressionesecondo CDC

Grave Immunodepressione: Leucemie o linfomi attivineoplasie con diffusione metastatica

anemia aplasticatrapianto di midollo osseo

trapianto di organo solido (entro il primo anno) immunodeficenze congenite

ciclo di radioterapia in corso o recente

HIV sintomaticaFarmaci con severa immunodepressione:

corticosteroidi ad alte dosi **ciclofosfamide e similiciclofosfamide e simili

antimetaboliti (metotrexate, azatioprina) farmaci antirigetto (ciclosporina, tacrolimus,..)

mitoxantrone (sclerosi multipla) chemioterapici (escluso tamoxifene)

anti TNF (etanercept, infliximab) riattivano MB** >** >77,,5 5 mg al dì di prednisone per più di due settimanemg al dì di prednisone per più di due settimane

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HCV e citochineUna forte risposta ThUna forte risposta Th11 in assenza di Thin assenza di Th22 è stata è stata

osservata nei pazienti che eliminano spontaneamente osservata nei pazienti che eliminano spontaneamente il virus (SC)il virus (SC) Ri CDRi CD44 ifi h iù f i f iifi h iù f i f iRisposte CDRisposte CD44+ specifiche più frequenti e forti sono + specifiche più frequenti e forti sono

state rilevate nei pazienti con SVR alla terapia con state rilevate nei pazienti con SVR alla terapia con IFN o PegIFN o Peg--IFN rispetto ai NR (NonIFN rispetto ai NR (Non--Responder)Responder)

Il successo della terapia sta nell’indurre eIl successo della terapia sta nell’indurre eIl successo della terapia sta nell indurre e Il successo della terapia sta nell indurre e mantenere una risposta mantenere una risposta significativasignificativa CDCD44+Th+Th1 1 HCVHCV--specificaspecifica

Calabrese LH, Ann Rheum Dis; Calabrese LH, Ann Rheum Dis; 20042004

Epatite C e terapia e scelta della terapia immunosoppressiva

Ruolo importante della:Ruolo importante della:Ruolo importante della:Ruolo importante della:GRADUALITAGRADUALITA’’ concon cuicui sisi attuanoattuano lele manovremanovre terapeuticheterapeutiche (introduzione,(introduzione, incremento,incremento,

riduzione,riduzione, sospensionesospensione dell’immunosoppressione)dell’immunosoppressione) ENTITAENTITA’’ dell’dell’ immunosoppressioneimmunosoppressione cheche dovrebbedovrebbe esseresser efficaceefficace ee sufficientesufficiente aa controllarecontrollare

lala reazionereazione immunitariaimmunitaria mama nonnon eccessivaeccessiva dada nonnon permetterepermettere lala rispostarisposta immunitariaimmunitariacontrocontro ilil virusvirus favorendo,favorendo, così,così, unauna replicazionereplicazione incontrollataincontrollata dell’HCVdell’HCV

L'usoL'uso didi unun farmacofarmaco immunosoppressoreimmunosoppressore cheche abbiaabbia ancheanche attivitàattività antiviraleantivirale perperl’HCV,l’HCV, èè auspicabileauspicabile

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Initiation of NS5B binding of HCV genomic RNA

Ineffective NS5B binding

CyPB critical for HCV replication

HCV ORF-5’

•

HCV ORF-5’ End

•

g

Rice CM and You S. Hepatol 2005; 42: 1455-1458

Regulation by CyPB

3’ End

Inhibition by CsA

BACKGROUND in vitro

• CsA inibisce la replicazione in vitro dell’HCVpPaeshuyse J et al. Hepatology Apr;2004 - 43(4):761-70

• Rapamicina, tacrolimus e idrocortisone non modificano la replicazione HCVManière T. et al. xx° International Congress of the Transpantation Society,Sept 5-10,2004 - Vienna

• L’attività di CsA è additiva a quella dell’IFNL attività di CsA è additiva a quella dell IFN Nakagawa M. et al. Biochem. Bio. Res. Commun.

2004;313(1):42-47

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“Efficay and safety of the Cyclophilin inhibitor Debio 025 in combination with“Efficay and safety of the Cyclophilin inhibitor Debio 025 in combination with Pegylated Interferon alpha-2a and Ribavirin in previousy null-responder Genotype 1 HCV patients” D.R. Nelson, et AlEASL April 23-26 2009-04-30 Copenhagen, Denmark

“SCY-635, a novel nonimmunosuppressive analog of cyclosporine that exhibits potent inhibition of hepatitis C virus RNA replication in vitro.” Hopkins S. et Al

Antimicrob Agents chemiother 2010 Feb;54(2):660-72. Epub 2009 Nov 23.

L’uso di cortisonici a posologia > 7,5 mg/die per più di 2 settimane favorisce fortemente la replicazione virale dell’HCV.( A tutt'oggi le terapie antirigetto nel trapianto di fegato, sono tutte “steroid sparing”)f g p g )

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L’uso di rituximab nei pazienti con LNH (Ferri C et al J Rheumatology 2008 Aug 1) porta ad unal. J. Rheumatology 2008 Aug 1) porta ad un incremento della viremia che si associa a una riduzione delle transaminasi.

L'uso di Farmaci anti TNF α in corso di infezione da HCV è ancora in parte dibattuto, anche se ad esempio Embrel è stato utilizzato pin associazione con IFN e RBV con successo

HCV e TRATTAMENTO CON FARMACI ANTI TNF - α

FARMACI ANTI TNF - ⍺ SONO STATI UTILIZZATI CON SUCCESSO PER RIDURRE GLIEFFETTI COLLATERALI DELLA TERAPIA CON IFN DELL’EPATITE CRONICA DA HCV

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Un trattamento con Peg-IFN e ribavirina prima o dopo il trattamento immunosoppressivo adopo il trattamento immunosoppressivo a secondo della:

- urgenza del trattamento immunosoppressivo

- livello delle transaminasi al baseline >1,5x

- da valutare comunque con l'epatologoda valutare comunque con l epatologo

Epatite nel soggetto immunodepresso

Diagnosi differenziale

• Epatite Acuta B da infezione primaria

• Epatite acuta da HDV, HAV, HCV

• Epatite da CMV, EBV, HSV

• Epatite tossica da farmaci• Malattia veno-occlusiva (trapianto midollo)

• Graft-versus-host disease (trapianto midollo)

• Altro (infiltrazione tumorale, sepsi, ecc.)

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