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Azienda Ospedaliera e Universitaria Integrata di VeronaDipartimento di Ostetricia e Ginecologia

Direttore: Prof. Massimo Franchi

Induzione della crescita follicolare multipla nei cicli

di PMA e rischio tromboembolico

Rossana Di PaolaStefano Zaffagnini

Università degli Studi di Verona

PMA: 2008 ESHRE Report

61.929 cicli in Australia e Nuova Zelanda, 2010

40.5 milioni

532.260 cicli in Europa

Aumento 7.9% rispetto a 2007

148.055 cicli in USA, 2010


Giorno di ciclo1 - 28 ciclo precedente la stimolazione

5 - 12 ciclo di stimolazione

12-15 14-17

16-eventuale gravidanza

Obiettivo PMA Soppressione asse IIO

Induzione della crescita follicolare multipla

Induzione ovulazione e prelievo ovociti

IVF

e/o

ET

Supporto della fase luteale fino a 13w se gravidanza

Ormoni esogeni somministrati

CO e/o agonistidel GnRH

FSH,LH, GnRHagonisti o antagonisti

hCG Pg ProgesteroneEstrogeni

Stimolazione ovarica controllata

Sindrome da iperstimolazione ovarica: OHSS 0.1 - 6%

Tromboembolismo 0.04 - 0.2%

Torsione annessiale 0.08 - 3%

Infezioni 0.06 - 0.24%

Emorragie 0.03 - 0.24%

Lesioni intestinali e vescicali 0.04%

Gravidanze extrauterine 0.5 - 2.2%


PMA: complicanze


Rischio tromboembolico e PMA: incidenza

Tromboembolismo 0.04-0.2%

•Venoso 75% nel 70% con OHSS

•Arterioso 25% nel 95% con OHSS

69% durante gravidanza


Rischio tromboembolico e stimolazione ovarica

Induzione della crescita follicolare Iperstimolazione ovarica

Livelli estradiolo

Dimensioni ovaie

Luteinizzazione

Ipercoagulabilità

Liquido peritoneale

Aumento permeabilità vascolare


Rischio trombotico e stimolazione ovarica

Elevati livelli

estradiolo

Aumento

Fattore V

F vWFibrinogeno

Riduzione Anti-

trombina, Prot C e S

Aumento APC

resistance

Declino

TPA

PAI-1


Anderson BS et al 1998Kim HC et al 1981Rice VC et al 1993Aune B et al 1993Davis G et al 1997Lox et al 1998

Stato protromboticodurante

stimolazione ovarica

Rischio trombotico e stimolazione ovarica

Biron et al 1997Curvers et al 2001

Tempo formazione coaguloe fibrinolisi non alterate

in pz sottoposte a PMA


Rischio tromboembolico e PMA: incidenza

•Venoso 75% nel 70% con OHSS

•Arterioso 25% nel 95% con OHSS

Risoluzione spontanea in giorni o settimane


Iper-responsività delle ovaie all’induzione dell’ovulazione

Insorgenza contemporanea o successiva

al trattamento di stimolazione ovarica

OHSS: sindrome da iperstimolazione ovarica

Induzione ovulazione Gravidanza hCG supporto fase luteale

Aumento hCG

Prorenina ovarica Aumento VEGF proangiogenico

Renina-angiotensinaProstaglandine

EndotelineIL-6, IL-2

Neoangiogenesi

Aumento permeabilità capillare Shift liquido nel terzo spazio

Emoconcentrazione - Ascite

OHSS: sindrome da iperstimolazione ovarica



OHSS: fisiopatologia


Stadio OHSS Clinica Laboratorio

Lieve Distensione addominaleNausea /Vomito/Diarrea Aumento volume ovaie

Non alterazioni

Moderata Lieve + Ascite ecografica Ht = 40%GB > 15.000Ipoprotidemia

Severa Moderata + Ascite clinicaIdrotorace DispneaOligoanuriaDolore addominaleAumento peso > 1 kg/ settTrombosi venose

Ht > 41%GB > 20.000Creatinina > 1.6 mg/dLClear Creat < 50 mL/minIponatremia (<135 mEq/L)Iperkalemia ( >5 mEq/L)Aumento transaminasi

Critica IRATromboembolismoAritmieVersamento pericardico Idrotorace massivoARDSSepsi

Peggioramento di tutti i parametri

Golan A 1989; Navot D 1992


OHSS: epidemiologia e fattori di rischio

• Età < 35 aa

• PCOS e PCOS like

• Iperandrogenismo

• N. follicoli per ovaio > 20

• Livelli di estradiolo > 3000 pg/ml

• Uso di alte dosi di gonadotropine

• Precedente OHSS

• Gravidanza gemellare

33% lieve3-5% moderata

0.5% severa


Patogenesi OHSS spontanea in gravidanza

Identificazione mutazioni

FSHR gene mostrano aumento sensibilità

all’HCG

OHSS: genetica


OHSS: epidemiologia e fattori di rischio

TrombofiliaTransitoria?

Costo-beneficio

screening ?


Tromboembolia durante PMA

1966-2008: 96 casi TEC durante IVF

Tipo di trombosi Arteriosa Venosa

Numero casi e sede21 cerebro-vascolari17 arti superiori4 infarto miocardico

49 vene collo e arti superiori11 arti inferiori

Mortalità 3 decessi da stroke 0 decessi

Presenza di OHSS 90 % casi 78 % casi

Timing 10 giorni dal transfer 42 gg dal transfer

Gravidanza nel ciclo PMA

46% casi 97% casi

Trombofilia congenita o acquisita

6 casi 19 casi


Tromboembolia durante PMA

Rischio durante PMA = Rischio durante gravidanza spontanea10 volte > donne in età riproduttiva

Lo sviluppo di TEC associato alla PMA è conseguenza della gravidanza?

• 30% casi in assenza di gravidanza

• TA in 10 gg dal transfer

• localizzazione insolita in assenza di fattori di rischio

• 2 siti non-contigui nella stessa pz

•10% casi progressione nonostante trp anticoagulante

TVP arti superiori: 11% di tutte TVP

nella popolazione generale


Tromboembolia e PMA

Case Reports 25 (35 donne)

Età media 30 (23-42)

Età gestazionale media 7 w

OHSS 71% (29 % senza OHSS)

Sede Vena giugulare int 80%Vena succlavia 49%

Trombofilia 41%

Progressione 14% durante trp LMWH

TVP arti superiori: 0.08-0.11% di TVP

in gravidanza post PMA


OHSS: tromboembolismo

Down-regulationTrombomodulina

Up-regulationFattore Tissutale

Liquido peritoneale con alta concentrazione di

estrogeni


• Rischio TE in gravidanza: 7/10.000 in tutti i trimestri• TEV in gravidanze FIV:

rischio 3 volte > in gravidanza e 10 volte > nel I trimestre • dopo il I trimestre non rilevate differenze

Rischio tromboembolico e PMA


OHSS:

•6-7% gravidanze

• rischio TEV > 100 volte

Criotransfer embrioni non aumenta in gravidanza il rischio TEV

Rischio tromboembolico e PMA


Studio di coorte:PMA aumenta il rischio di trombosi arteriosa e venosa?

Donne sottoposte a FIV-ICSI dal 1994 al 2005

TV e TA in giovani donne sane come controlli

Tromboembolia e PMA

30.884 donne75.141 cicli

età media 32.3


Incidenza cumulativa trombosi venosa (VTE) nei primi 3 anni dopo FIV o ICSI rispetto alla popolazione di riferimento

Incidenza cumulativa trombosi arteriosa (AT) nei primi 3 anni dopo FIV o ICSI rispetto alla popolazione di riferimento

Tromboembolia e PMA


OHSS: prevenzione

Mild stimulation anche nelle normo-responders

Identificazione pz a rischio: AMH + CFA

Coasting: diminuzione FSH durante stimolazione

Utilizzo di antagonisti del GnRH

Induzione dell’ovulazione con analogo del GnRH

Crioconservazione di ovociti e\o embrioni

PROTOCOLLO SINDROME DAIPERSTIMOLAZIONE OVARICA (OHSS)

Accertamenti da richiedere in caso di visita urgente per sospetta Sindrome da Iperstimolazione Ovarica (OHSS).

•ecografia per free fluid loggia epatica, free fluid Douglas e valutazione ovarica.•anamnesi per eventuale aumento ponderale e/o contrazione diuresi dopo il pick-up e/o dispnea.•emocromo (per valutazione Ht e GB), creatininemia, ionemia.

Quando ricoverare:•Se Ht ≥45% sempre•Se Ht >41% e free fluid in loggia epatica e/o oliguria <500 cc/24h•Qualsiasi segno clinico di OHSS severa ( es. dispnea importante, dolore acuto non in remissione)

Negli altri casi:•se Ht ≤40%, creatininemia, ionemia nella norma e diuresi regolare, senza significativo aumento ponderale negli ultimi giorni e assenza di free fluid epaticosi invia a domicilio con il suggerimento di controllare la diuresi delle 24 ore e l’eventuale incremento ponderale•se Ht >40 e <45% con i parametri succitati nella normasi programma un controllo ecografico e ematochimicoambulatoriale


OHSS: management

1500-3000 ml fisiologica/die

Plasma expandersRinger,

destrosio, albumina

LMWH 5000 UI x2

Cabergolina0.5 mg/die x 3 sett

Paracentesi se rilievo di ascite

con falda liquida 5 cm

o se persiste oliguria

Dieta iperproteica

Elastocompressione


Screening per trombofilia prima di PMA

Trombofilia aumenta rischio relativo di trombosiIl rischio assoluto rimane basso No costo-beneficio screening

Obiettivi:• prevenzione evento primario• scelta terapeutica in prevenzionesecondaria

Tromboprofilassi e PMA


Valutazione del rischio

• precedente TE• familiarità per TE

• trombofilia• anticorpi antifosfolipidi

• precedente OHSS• poliabortività, DIPNI, preeclampsia


Tromboprofilassi e PMA

P

Pregresso episodio TE

OHSS (severa-critica ) in altro ciclo

Presenza di multipli fattori di rischio: trombofilianota, obesità, familiarità, malattie AI

Profilassi 5000 UI/die dalteparina

+ Elastocompressione

Inizio con stimolazione ovarica

Interruzione pick-up. Prosecuzione in

gravidanza

No rinuncia a FIVET solo per presenza fattori di rischio

Identificazione donne a rischio per OHSS e TEC, eventuale profilassi, non utilità dello screening

Individualizzazione trp FIV = Prevenzione OHSS =

Prevenzione complicanze tromboemboliche

Tromboembolismo: fenomeno raro in PMA 0.04-0.2%


Conclusioni

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