Immunotherapies - what nurses need to know

Gestione degli effetti collaterali

Dott.ssa Anita Zeneli IRCCS IRST

“Considerazioni pratiche nella gestione infermieristica delle immunoterapie:’’

IMI Genova, 19 Ottobre 2015

Immunoterapie … cosa sono

Un’alternativa terapeutica contro i tumori che sfrutta la capacità del sistema immunitario di riconoscere e distruggere le cellule tumorali attraverso:


Armstrong AC, et al.(2001)BMJ; O’Day SJ, et al. (2000)Cancer

Induzione RI Modulazione RI Introduzione cellule immunitarie effettrici attivate

Rimozione chirurgica ed osservazione



BRAF (-): Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, IL-2 HD, clinical trial

BRAF (+): Dabrafenib +/- Trametinib, o Vemurafenib. Ipilimumab, Nivolumab, o IL-2 HD, Immunotherapy.

Stadio I

Stadio II

Stadio III

Stadio IV

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Melanoma. Version 3.2015.

Come vengono impiegate le immunoterapie sul melanoma

Melanoma



Citochine immunostimolanti: I-L2 HD;

Vaccini: peptidici, virali, a cellule dendritiche

Immunoterapie di nuova generazione:

Ab monoclonali anti CTLA-4 (Ipilimumab);

Ab monoclonali anti PD-1 e PD-L1, PD-L2(Nivolumab, Pembrolizumab )

Immunoterapie melanoma

Agenti targati anti-CTLA-4 AB anti-CTLA-4 determina l'attivazione delle cellule T.

Agenti targati anti-PD-1 AB anti-PD-1 e PD-L1 si traduce in una significativa attività antitumorale

Gestione infermieristica consolidata negli anni

Interleukina-2 (cytokine)

Ipilimumab (mAb targeting CTLA-4)

Pembrolizumab (mAb targeting PD-1 receptor)

Nivolumab (mAb targeting PD-1 receptor)

Immunoterapie approvate dall’FDA per i melanomi:

….. quali sono


Considerazioni infermieristiche come funzionano le immunoterapie?

Le immunoterapie vanno gestite secondo programmi REMS (prescrizione, preparazione,

somministrazione, monitoraggio e gestione AEs, sospensione);

Il ritardo nella risposta rispetto gli altri agenti citotossici è normale;

Ci può essere un’apparente progressione della malattia prima della risposta;

Risposte migliori e più durature in termini di outcome;

Gli eventi avversi (immune-related adverse events);

Importante la vigilanza e gestione tempestiva degli IR-AE per completare i trattamenti;

Comparsa tardiva IR-Aes, regolare follow-up;

Non c’è una relazione forte tra gli SAE e una migliore risposta al trattamento;

IR-AEs si possono risolvere completamente con l’impiego degli immunossopressori

senza precludere la risposta della malattia;

I pazienti che sospendono i trattamenti per IR-AEs possono comunque avere ottimi

outcome a lungo andare.

Aspetti da conoscere per:

Informare ed educare adeguatamente il paziente trattato Riconoscere, segnalare e gestire tempestivamente gli eventi avversi correlati

Besze E (2014) ONS; Michael AP (2015) ASCO EDUCATIONAL BOOK| asco.org/edbook


Weber JS, et al. (2012) J Clin Oncol; Weber JS, et al. (2015) J Clin Oncol; Topalian SL, et al. (2012) N Engl J Med; Patnaik A, et al. (2012) ASCO; Brahmer JR, et al. (2012) N Engl J Med ; Herbst RS, et al. (2013) ASCO; Wolchok JD, et al. (2010) Lancet Oncol

IR-AEs da immunoterapie sono principalmente di Grado 1-2, i più frequenti sono: rash, diarrea e fatigue


Treatment-Related AEs Associated With Nivo and Ipi in a phase III study La combinazione delle due categorie di farmaci può risultare in aumento della

probabilità di AE G3/4

Select Treatment-Related AEs, %

Nivo + Ipi (n = 313)

Nivo (n = 313)

Ipi (n = 311)

All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4

Any select AE 88 40 62 8 74 19

Skin Pruritus Rash Maculopapular rash

59 33 28 12

6 2 3 2

42 19 22 4

2 0

< 1 < 1

54 35 21 12

3 < 1 2

< 1

Gastrointestinal Diarrhea Colitis

46 44 12

15 9 8

20 19 1

2 2

< 1

37 33 12

12 6 9

Hepatic ALT increase AST increase

30 18 15

19 8 6

6 4 4

3 1 1

7 4 4

2 2

< 1

Endocrine Hypothyroidism

30 15

5 < 1

14 9

< 1 0

11 4

2 0

Pulmonary Pneumonitis

7 6

1 1

2 1

< 1 < 1

2 2

< 1 < 1

Larkin J, et al. (2015) N Engl J Med


Jeryl Villadolid, Asim Amin (2015) Transl Lung Cancer Res

Tempistica IR-AEs comparsa e risoluzione

Tempo medio

Risoluzione

circa

6 settimane,

se la tossicità è di grado

1-2,

il tempo di risoluzione è più breve

Comparsa 3

Settimane

47 settimane


Principi generali gestione IR-AEs da Immunoterapie

1. La buona comunicazione con il paziente è fondamentale

2. Il monitoraggio dei sintomi è un elemento chiave nel definire la strategia di approccio

3. Gli AEs associati alle IT sono dovuti alla risposta immunitaria e ai suoi meccanismi

4. Gli AE più frequenti sono di grado 1-2 e si risolvono con il trattamento della sintomatologia (es, loperamide per il diarrea, trattamento topico per il rash)

5. Le reazioni da infusione sono rare ma trattabili

6. Gli AEs vanno trattati tempestivamente

7. Per gli AEs di grado ≥3, è indicato il metilprednisolone EV HD per 1-2 giorni a seconda della severità dell’evento (0.5 - 2 mg/kg/die)

8. Riduzione graduale del dosaggio Steroidi in 30-45 giorni

9. Se i sintomi non si risolvono entro 3-7 giorni con il cortisone , valutare farmaco immunosoppressore alternativo


Besze E (2014) ONS; Michael AP (2015) ASCO EDUCATIONAL BOOK| asco.org/edbook

• Comune il rash cutaneo di basso-grado

– Eritema reticolare

– Papule a placche

• Gestione

– Documentazione tramite foto per il follow-up

– Consulenza dermatologica e biopsia

– Trattamento sintomatico(ad es, antistaminici)

– Applicazione topica steroidi

– Steroidi per via orale se sintomi severi

– La Necrolisi epidermica tossica è un evento raro

– Sospendere il farmaco per la tossicità di grado 2-3

– Sospendere definitivamente per la tossicità di grado 4

Weber J, et al. (2012) J Clin Oncol

Dermatiti da Ipilimumab : sintomatologia Rash e Prurito


TRATTAMENTO ALGORITMO DECISIONALE GESTIONE IR-AEs

ww

w.h

cp.y

ervo

y.co

m/p

df/

rem

s-m

anag

emen

t-gu

ide.

pd

f

Sintomi di AE G≥3

IR-AE G≥3

Sintomi di AE G≥3

Iniziare corticosteroidi per via sistemica (es, 0.5 mg/kg/die prednisone o un suo equivalente)

Continure gli steroidi fino a quando I sintomi si sono risolti o migliorati (grado medio); ridurre gradualmente il cortisone se clinicamente appropriato.

Riprendere la somministrazione di Ipilimumab se i sintomi sono migliorati ad almeno grado medio di severità e lo steroideo è ad un dosaggio di ≤ 7,5 mg

SE I SINTOMI PEGGIORANO FINO A DIVENTARE SEVERI VEDI DI SEGUITO

Gestione Eventi Avversi da Ipilimumab: Esempio: diarrea e colite

Somministrare antidiarroici e indagare le cause della diarrea

Sospendere l’Ipilimumab

Ipili

mu

mab

ad

vers

e re

acti

on

man

agem

ent

guid

e. A

vaila

ble

at:

ww

w.h

cp.y

ervo

y.co

m/p

df/

rem

s-m

anag

emen

t-gu

ide.

pd

f

4-6 scariche/die più del baseline Dolore addominale Presenza di muco o sangue nelle feci

Moderato

≥ 7 scariche al die + del baseline Segni e sintomi peritoneali che fanno pensare la

perforazione intestinale Ileo; febbre

SINTOMI SEVERI CHE METTONO IN PERICOLO LA VITA

Escludere perforazione intestinale (se presente, non somministrare corticosteroidi) Considerare valutazione endoscopica Inizia corticosteroidi sistemici (1-2 mg/kg/die di prednisone o equivalente)

SOSPENDERE DEFINITIVAMENTE LA TERAPIA

Riprendere la somministrazione di ipilimumab dopo che I sintomi sono migliorati a severità once symptoms improve to mild severity or resolve

Sintomi Risolti

Continure gli steroidi fino a quando I sintomi si sono risolti o migliorati (grado medio); ridurre gradualmente il cortisone in un tempo di almeno un mese.

Sintomi Risolti Sintomi che persistono per > 1 Settimana

Valutare continuamente il paziente per eventuale perforazione gastrointestinale o peritonite.

Considerare la ripetizione dell’endoscopia Considerare la terapia con immunosoppressori alternativi

Sintomi Persistenti

Slangen RM, et al. (2013) World J Gastrointest Pharmacol Ther


Gestione IR-AE s da immunoterapie Checkpoint Inibitori PD1/PD-L1 Algoritmo decisionale

Pem

bro

lizu

mab

an

d N

ivo

lum

ab A

Es m

anag

emen

t gu

ide

Valutare la somministrazione di infliximab (per la tossicità

GI) o micofenolato (per l’epatotossicità) se con gli steroidi non si risolvono i

sintomi

Includono: diarrea, rash, endocrinopatie, ALT/AST > 2.5 x but ≤ 5 x ULN

IR-AEs medio-moderato

Somministrare steroidi HD Continuare il cortisone per al meno un mese e

ridurre gradulamente dopo che la tossicità è di grado ≤ 1

Sospendere il farmaco


Riprendere la somministrazione del PD-1 inibitore dopo che i sintomi sono migliorati (Grado medio) o risolti

Risoluzione dei sintomi

Se i sintomi persistono (rimangono ≥ grado 2 per più di 12 settimane)

Diarrea persistente ≥ 7scariche al die, o con sangue, dermatite, neuropatia che peggiora, AST/ALT > 5 x ULN o bilirubina > 3 x ULN

IR-AEs persistenti o severi

Somministrare steroidi Continuare il cortisone per al meno un mese e

ridurre gradulamente dopo che la tossicità è di grado ≤ 1



Manifestazione clinica dell’ipofisite: cefalea, fatigue, disturbi cognitivi, alterazioni valori ematici TSH, ACTH e cortisolo

Tarhini A (2013) Scientifica (Cairo)

Baseline (prima del trattamento)

Immagini ottenute in corso di trattamento in seguito a manifestazione disturbi cognitivi

Immagini radiologiche della Ipofisite


Durante il triage infermieristico/colloquio telefonico e prima della somministrazione delle immunoterapie raccogliere le seguenti

informazioni:

SEGNI E SINTOMI:

Gastrointestinali

Qualsiasi cambiamento dell’attività intestinale rispetto il baseline (es, ultima settimana, ultima visita)

Diarrea

Dolore addominale

Muco o sangue nelle feci con o senza febbre

Segni di peritonite (compattibili con la perforazione intestinale)

Segni di ileo paralitico

Cutanei

Prurito

Rash

Tossicità epatica

Aumento AST/ALT >2.5 x rispetto livello superiore di normalità Bilirubina Totale >1.5 x rispetto livello superiore di normalità

NB: Consultare sempre il referto di laboratorio e il diario medico prima di infondere il farmaco

Neurologici Monitorare sintomi di neuropatia motoria e sensoriale Debolezza degli arti uni/bilaterale Alterazione visive/uditive Parestesia


www.hcp.yervoy.com/pdf/rems-management-guide.pdf

Il completamento o meno del programma terapeutico con immunoterapie è correlato alla gestione tempestiva ed efficace degli eventi avversi ad essi correlati

L’infermiere deve conoscere la sintomatologia di comparsa di tali eventi per potere dare il proprio contributo nel :

educare ed informare il paziente monitorare, segnalare e gestire insieme all’oncologo

Il triage infermieristico/colloquio telefonico è un momento chiave per potere cogliere eventuali segni e sintomi di allarme e attivarsi di conseguenza

La gestione delle immunoterapie richiede professionisti formati e competenze specifiche

Considerazioni conclusive



Keywords: Immunotherapy, Checkpoint blockade inhibitors, melanoma, immune related adverse events, management Siti web e banche dati consultate: http://www.clinicaloptions.com/Oncology/Topics/Cancer%20Immunotherapy.aspx https://www.ons.org/ http://www.theoncologynurse.com/ http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/rems/Yervoy_2012-02-16_Full.pdf http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed http://www.uptodate.com/home http://www.melanoma.org/

http://www.clinicaloptions.com/Oncology/Topics/Cancer Immunotherapy.aspx

https://www.ons.org/

http://www.theoncologynurse.com/

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/rems/Yervoy_2012-02-16_Full.pdf





http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

http://www.uptodate.com/home

http://www.melanoma.org/

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