Complesso o Sistema Maggiore di Istocompatibilità MHC

Il Complesso o Sistema Maggiore di Istocompatibilità MHC (Major Histocompatibility

Complex) è un grande locus genico (3500 kb) localizzato sul braccio corto del cromosoma 6 (cr. 17

nel topo), poligenico perché costituito da ~ 200 geni e polimorfo perché costituito da più varianti

dello stesso gene.

Il sistema MHC nell’uomo viene chiamato anche HLA o Antigeni Leucocitari Umani (Human

Leukocyte Antigen) perchè fu scoperto valutando la presenza di differenze antigeniche nei

leucociti (globuli bianchi) di individui diversi.

Il Locus MHC comprende vari geni:

geni MHC di classe I, cioè i geni HLA-A, B e C che codificano per la catena α.

geni MHC di classe II, cioè i geni HLA-DR, DQ e DP che codificano per le catene α e β.

Il cluster HLA-DR contiene un gene extra-β che può accoppiarsi con la catena DRα, per cui 3 set

di geni diversi possono dare luogo a 4 tipi di molecole MHC-II.

I geni per la β2-microglobulina e per la catena costante Ii sono localizzati su cromosomi diversi.

I geni MHC-I e II codificano 2 proteine strutturalmente distinte ma omologhe tra loro, cioè:

molecole MHC di classe I espresse sulla maggior parte delle cellule nucleate che presentano i

peptidi antigenici ai linfociti T naïve CD8+ (Ag virali).

molecole MHC di classe II espresse sulle cellule APC, cioè cellule dendritiche, macrofagi,

linfociti B, cellule endoteliali e cellule epiteliali timiche, che presentano i peptidi antigenici ai linfociti

T naïve CD4+.

Per cui il ruolo delle molecole MHC è di legare i frammenti peptidici derivanti dai patogeni ed

esporli sulla superficie delle cellule APC in modo che vengano riconosciuti da linfociti T Ag-

specifici favorendo l’uccisione delle cellule infettate dai microrganismi.

Nel Locus HLA-II sono stati identificati vari geni in stretta associazione tra di loro:

geni LMP: codificano per alcune proteasi citoplasmatiche che formano un complesso

enzimatico multicatalitico detto proteasoma che degrada le proteine citosoliche in peptidi e

geni TAP1 e TAP2: codificano per le proteine TAP1 e TAP2 o trasportatori associati alla

processazione dell’Ag (Transporter associated with Antigen Processing) cioè proteine ATP-

dipendenti appartenenti alla famiglia ABC (ATP-binding cassette) caratterizzate da un dominio

idrofobico transmembrana rivolto verso il lume del R.E. e un dominio delle cassette leganti

l’ATP (ABC) rivolto verso il citoplasma.

Le proteine TAP-1 e 2 formano un eterodimero sulla membrana del R.E. dove favoriscono il

trasporto dei peptidi dal citoplasma nel lume del R.E. dove i peptidi sono assemblati alle MHC-I

neosintetizzate. gene TAPBP: codifica per la tapasina che si lega sia alle proteine TAP che alle molecole

MHC-I vuote.

Gli IFN stimolano la trascrizione dei geni per la catena α dell’MHC-I, la β2-microglobulina, il

proteasoma, la tapasina e le proteine TAP, consentendo alle cellule di processare le proteine

virali in peptidi che sono presentati sulla superficie cellulare. geni HLA-DMα e DMβ: codificano per un eterodimero non polimorfo simile alla MHC-II,

detto HLA-DM, che catalizza il legame del peptide alle molecole MHC-II.

I geni MHC di classe II (HLA-DR, DQ e DP), i geni DMα e DMβ, e i geni per la catena costante

Ii sono regolati in modo coordinato.

La trascrizione di questi geni, cioè l’espressione delle molecole MHC, viene regolata da

citochine prodotte durante la risposta immunitaria innata e adattativa, in particolare dall’IFN-γ

prodotto dalle cellule NK durante la risposta immunitaria innata, dai linfociti TH1 attivati

dalle cellule NK e dai linfociti T citotossici durante la risposta immunitaria specifica, che

stimola l’espressione delle molecole MHC-II sulle APC, come i macrofagi e cellule dendritiche,

favorendo l’attivazione dei linfociti T CD4+, per cui l’immunità innata stimola la risposta

immunitaria specifica.

Inoltre, l’IFN-γ attiva il fattore di trascrizione CIITA o induttore di trascrizione della classe II

(MHC class II transactivator) che regola la sintesi delle molecole MHC-II.

L’assenza del CIITA causa una grave immunodeficienza. geni MHC di classe III: codificano per alcune componenti del complemento, come C2, C4

(C4A e B) e fattore B, per alcune citochine, come il TNFα, linfotossina α (LTα) e β (LTβ) e per le

proteine da shock termico (proteine da stress). geni MHC-I simili: localizzati nel locus MHC-I, tra i locus HLA-A e C, codificano per

proteine simili alle molecole MHC-I, caratterizzate da un basso grado di polimorfismo, come i geni MHC-Ib che codificano per le molecole MHC di classe Ib (MHC-Ib) che agiscono da ligandi

che attivano o inibiscono le cellule NK, infatti tra i geni MHC-Ib abbiamo: – geni MIC: la trascrizione dei geni MIC viene indotta in risposta a stress cellulari, come i

geni MIC-A e MIC-B che sono espressi nei fibroblasti e cellule epiteliali nelle risposte

immunitarie innate o nella induzione delle risposte adattative quando gli IFN non vengono

prodotti. Questi geni codificano per le proteine MIC-A e MIC-B che agiscono da ligandi per il

recettore attivatore NKG2D espresso sulle cellule NK, linfociti T γδ e linfociti T citotossici CD8 che, attivate, uccidono le cellule bersaglio. – proteine RAET1 o UL16: codificate da geni non appartenenti al locus MHC ma correlati in

parte ai geni MHC-I. Anche queste proteine agiscono da ligandi per i recettori NKG2D e sono

espresse in condizioni di stress cellulare, per cui possono attivare NKG2D sulle cellule NK,

linfociti T γδ e linfociti T citotossici CD8 che eliminano le cellule bersaglio. – geni HLA-E: codificano per la molecola HLA-E capace di legare una sottopopolazione di

peptidi non polimorfi; il complesso peptide/HLA-E viene riconosciuto e legato dal complesso

NKG2A/CD94 espresso sulle cellule NK, inibendo le cellule NK dato che il recettore NKG2A è

di tipo inibitorio, per cui le cellule che esprimono HLA-E non sono uccise dalle cellule NK. – le molecole HLA-F e HLA-G (MHC-Ib) possono inibire le cellule NK, in particolare la molecola

HLA-G è espressa dalle cellule placentari di derivazione fetale che espimono molecole MHC-I

classiche e non possono essere riconosciute dalla cellula T CD8, ma non vengono uccise

neanche dalle cellule NK. Infatti, la molecola HLA-G si lega ad un recettore inibitorio espresso

sulle cellule NK, cioè il recettore leucocitario tipo immunoglobulina della sottofamiglia B, membro

1, LILRB1 o LIR-1, che impedisce alle cellule NK di uccidere le cellule placentari. – geni CD1: sono geni MHC-I simili localizzati al di fuori della regione MHC e sono espressi

dalle cellule dendritiche, monociti e alcuni timociti.

Grazie alla poligenia e polimorfismo del locus MHC e all’espressione codominante dei geni MHC

ogni individuo può esprimere sulla superficie cellulare numerose molecole MHC differenti.

Infatti, il polimorfismo incrementa il grado di variabilità già determinato dalla poligenia,

mentre l’espressione codominante degli alleli MHC consente di esprimere entrambi i prodotti

degli alleli sulla superficie cellulare che sono in grado di presentare gli Ag alle cellule T. Le varianti alleliche di alcuni geni MHC-I e II sono più di 400 ed ogni allele è presente su

entrambi i cromosomi con una frequenza relativamente alta nella popolazione, per cui è difficile

che il locus MHC corrispondente su entrambi i cromosomi di un individuo abbia lo stesso

allele.

La maggior parte degli individui è eterozigote per i geni MHC, cioè sono portatori di 2 alleli

diversi di uno stesso gene, uno per ogni cromosoma, ereditati uno dal padre e uno dalla madre,

che costituiscono l’aplotipo MHC, dove ogni allele viene designato con dei numeri, ad es. HLA-

DR3, HLA-B5…