MHC = Major Histocompatibility Complex Complesso Maggiore di

Istocompatibilità Uomo HLA; Topo H2

Complesso genico identificato perché coinvolto nell’attecchimento dei trapianti d’organo (metà degli

anni ’30)Negli anni ’60 e ’70 è stato

scoperto che i geni di questa regione sono di fondamentale

importanza per tutte le risposte immunitarie agli antigeni proteici

I geni MHC controllano i trapianti di cute e le risposte immunitarie ad Ag proteici

Le principali molecole della regione MHC

responsabili del rigetto dei trapianti sono state

denominate molecole MHC di classe I e di classe II

Qual è la loro funzione ?

Possono essere considerate delle navette che portano sulla superficie cellulare peptidi derivati dalla proteolisi di proteine sintetizzate dalla cellula (MHC I) o di proteine che sono state internalizzate per endocitosi (MHC II)I peptidi sulla superficie cellulare vengono passati al vaglio delle cellule del sistema immunitario e, se riconosciuti come ‘non self’, vengono attivate funzioni effettrici specifiche

Molecole MHC II presentano peptidi

esogeni

Molecole MHC I presentano peptidi

endogeni

Molecola MHC di classe I – Presente sulla superficie di tutte le cellule nucleateIl complesso ‘MHC I-peptide non self’ viene riconosciuto dai linf TC CD8+

Molecola MHC di classe II – Presente sulla superficie delle cellule presentanti l’Ag (APC) cioè di cellule capaci di compiere endocitosi

Il complesso ‘MHC II-peptide non self’ viene riconosciuto dai linf TH CD4+

Molecola MHC di classe I

Molecola MHC di classe II

Il TCR non riconosce l’Ag isolato, ma il complesso ‘MHC-self + Ag’

Le molecole MHC presentano i peptidi ai linfociti T (helper o

citotossici)

Sinapsi immunologica al legame tra linf T e cellula target partecipano varie molecole

di adesione

I geni per le molecole MHC I e II

Quali sono le caratteristiche dei peptidi che si legano alle molecole MHC ?

MHC I la dimensione ottimale del peptide è di 9 aa. (8-11 aa.), alle due estremità

esistono dei residui àncora conservati che si legano con legami H a residui della tasca

La tasca è chiusa ad

entrambe le estremità

Sequenze di 4 peptidi eluiti dall’allele H-2Dd e di 3 peptidi eluiti

dall’allele H-2Kd del topo

in azzurro i residui àncora

Molecole MHC II dimensione ottimale del peptide 13-18 aa. Il legame con i residui della tasca interessa i 13 aa.

centrali, la tasca è aperta ad entrambe le estremità

Ciascun individuo ha pochi tipi di molecole MHC (max 6 di

classe I e 10-20 di classe II), ma la capacità di presentazione di ogni individuo è grande perché

ciascuna molecola MHC è in grado di presentare molti

peptidi differenti

Rappresentazione semplificata della regione MHC in uomo e topo

Nell’uomo esistono 3 geni per le molecole MHC I (A, B e C) e 3 loci per le molecole MHC II, ciascuno

contenente almeno un gene per la catena alfa ed un gene per la catena beta (DP, DQ e DR)

I geni MHC di classe I e II sono i più polimorfici del genoma umano

HLA A 240 alleliHLA B 470 alleliHLA C 110 alleli

Per alcuni geni di classe II il numero di alleli noti è inferiore, ma essi presentano anche polimorfismo per numero di geni

Il numero di differenze tra alleli può essere molto elevato (anche 20 aa.)

Qual è la ragione di questo elevatissimo polimorfismo ?

Distribuzione della variabilità allelica lungo le molecole MHC I

Le differenze alleliche sono concentrate nei domini alfa1 e

alfa2 delle molecole di classe I e nei domini alfa1 e beta1 delle molecole di classe II, cioè nei

domini che vanno a formare la tasca di legame con il peptide

Molecole MHC (I e II) prodotte da alleli diversi hanno la capacità di

legare peptidi diversi

L’elevato polimorfismo ha una spiegazione di tipo evolutivo

Il grandissimo numero di alleli, oltre ad aumentare la

probabilità del singolo individuo di essere eterozigote per i vari loci HLA, garantisce una grande variabilità intra-popolazione

individui con aplotipi HLA diversi presenteranno peptidi

diversiDifficilmente potrà comparire un patogeno ‘non presentabile’ da

nessun individuo della popolazione

Nella regione MHC il tasso di ricombinazione è molto basso,

per cui generalmente tale regione è ereditata in blocco

(aplotipo HLA) la probabilità di identità tra

fratelli è del 25%, mentre nel 25% dei casi due fratelli non condivideranno alcun allele HLA e nel restante 50% si

osserverà la condivisione di un aplotipo

Trasmissione dell’aplotipo HLA – Eventi di ricombinazione si

verificano raramente

Genitori e figli condividono il 50% degli alleli

La regione MHC mostra bassi livelli di ricombinazione

Bassa ricombinazione realeSelezione a favore di

particolari aplotipiIl polimorfismo è recente

Espressione codominanteIndividui eterozigoti hanno 6 diversi tipi di

molecole MHC I

COMPLESSO HLA DELL’UOMO

Sono stati identificati 224 loci,128 (57%) dei quali vengono espressi

TAP1 + TAP2 complesso proteico TAP in grado di trasportare peptidi generati dal proteosoma (citosol) nel Reticolo Endoplasmatico, per il trasporto è necessaria l’idrolisi di ATP

Calnessina, calreticulina e tapasina molecole che partecipano alla formazione del complesso MHC + 2 microglobulina + peptide

MHC I - formazione del complesso trimerico catena + 2 microglobulina

+ peptide

MHC II – Formazione del complesso trimerico catena + catena +

peptide

MHC II - formazione del complesso trimerico catena + catena + peptide

HLA e malattie – Molte malattie multifattoriali (genetica + ambiente) mostrano una forte

associazione con particolari alleli o aplotipi HLA

Questa associazione è causale o casuale ?