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IL SIGNIFICATO DEGLI IL SIGNIFICATO DEGLI EVENTI SFAVOREVOLI EVENTI SFAVOREVOLI DELLA RIPRODUZIONEDELLA RIPRODUZIONE

UO Epidemiologia, UO Epidemiologia, Istituto di Fisiologia Clinica e Istituto di Fisiologia Clinica e

Fondazione CNRFondazione CNR--Regione Toscana, Regione Toscana, ““G. G. MonasterioMonasterio””, Pisa, Pisa

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Lo sviluppo fetale è un periodo critico per l’esposizione ambientale con potenziali effettisulla salute del bambino e del future adulto

•Gluckman P.D. and Hanson M.A. (2004). Living with the past: Evolution, development, and patterns of disease. Science; 305, 1733-1736.

•Schoeters, G.E.R. et al. (2011). Biomonitoring and biomarkers to unravel the risks from prenatal environmental exposures for later health outcomes. Am J Clin Nutr, [Epub ahaead of print]

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Come agisce una causa ambientale

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Come agisce una causa ambientale

I soggetti con malformazioni alla nascitasono la quota di sopravvissuti dellacoorte di concepiti con anomalie, moltidei quali vanno incontro a morte fetaleprecoce (aborto) o tardiva (nato morto) o vengono interrotti a seguito di diagnosiprenatale precoce.

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Gli eventi avversi possono essere:

•Anomalie congenite (AC)•Morte fetale tardiva•Ritardo di crescita intrauterine•Nascita pretermine•Sviluppo sessuale alterato

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•Disturbi cognitivi in età evolutiva•Obesità in età evolutiva•Asma in età evolutiva

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Malattie in età adulta, come:•Malattie cardiovascolari•Diabete tipo 2•Diversi tipi di tumore•Asma•Malattia di Alzheimer •Malattia di Parkinson

Diventa quindi fondamentale studiare e misurare l’esposizione fetale

�� ESPOSOMA FETALE (EF)

EF = Tutti gli elementi dell’esposizioneinterna e esterna, con o senza

interazione col genoma e l’epigenoma, che hanno la potenzialità di influenzarelo sviluppo fetale e anche la salute nelcorso della vita evolutiva ed adulta

LE EVIDENZE SCIENTIFICHE

LE EVIDENZE SCIENTIFICHE

Ancora scarse e incertesull’ESPOSOMA FETALE (EF)

feto e all’ambiente intrauterino

La mediazione dello strato materno aggiungeulteriore complessità

Il feto: •è una vera e propria sentinella per gli stress ambientali

• ha ridotta capacità di metabolizzare gliinquinanti ambientali

• ha una speciale suscettibilitàall’esposizione ambientale durante la fase di sviluppo

5 NOZIONI IMPORTANTI

(1)Nell’esposizione fetale la relazione dose-risposta non è stocastica ma risponde al

modello a soglia di esposizione: •insulto sopra soglia � effetto avverso•insulto sotto soglia � sviluppo fetale in grado di autoregolarsi


(2)Durante la vita precoce, quando i sistemi

d’organo si sviluppano rapidamente(organogenesi), l’esposizione a sostanze

chimiche può indurre piccoli cambiamenti, incluso modifiche epigenetiche, che possono

avere influenze permanenti sul fenotipo

Skinner M.K. (2011). Environmental epigenetic transgenerational inheritanceand somatic epigenetic mitotic stability. Epigenetics, 6, 838-842.

5 NOZIONI IMPORTANTISSIME

(3)

Suscettibilità genetica

Nella fase precoce della gravidanza l’ambienteintrauterino è affetto dalla suscettibilità genetica

sia del feto che materna


(3)

I fattori genetici e quelli ambientali (esempioesposizione occupazionale materna a sostanze

chimiche), incluso fattori individuali (obesità, fumo, consumo di alcol, uso di acido folico), possono

lavorare in interazione potenziando il rischio di eventi sfavorevoli della riproduzione

•Hobbs C.A. et al. (2010). Maternal folate-related gene environement interactions and congenital heart defects. Obstet Gynecol, 116, 316-322.•Zhu H. et al. (2009). Importance of gener-environment interactions in the etiology of selected birth defects. Clin Genet, 75, 409-423.•Shaw G.M. et al. (2003). Maternal occupational chemical exposures and biotransformation genotypes as risk factors for selected congenital anomalies. Am J Epidemiol, 157, 475-484.


(4)Cambiamenti epigenetici

I cambiamenti epigenetici indotti attraversol’esposizione ambientale durante la vita embrio-

fetale possono avere conseguenze permanentisia sulla vita seguente sia sulle future

generazioni (passaggio trans-generazionale).


(5)Esposizioni precoci a teratogeni

Esposizioni a teratogeni possono verificarsiprima che la gravidanza sia riconosciuta

CONSEGUENZA DELLE 5 NOZIONI IMPORTANTI

�� necessità di protezione della gravidanzadal concepimento

�� protezione a livello di popolazione per evitare esposizioni dannose per singoledonne

ESPOSOMA FETALEEF è il risultato di:

•molteplici vie di esposizione (aria, acqua, suolo, alimenti)

•in differenti contesti (personale, domestica, occupazionale)

•con il coinvolgimento di differenti prodotti chimicimultifunzionali (prodotti e sottoprodotti industriali, pesticidi, cosmetici/profumi, solvent, prodotti per pulizie, ritardanti di fiamma, pellicole per confezioni, etc...)

ESPOSOMA FETALE

LE CONOSCENZE SULL’ESPOSIZIONE FETALE A LIVELLO DI POPOLAZIONE

SONO ESTREMAMENTE RIDOTTE

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Oltre l’approccio classico

Sebbene la genetica giochi un ruolo importante nel determinare l'aspetto e il comportamento dell'individuo, è la sua interazione con l'ambiente a determinare l'aspetto complessivo.

Per questo motivo due gemelli identici, sebbene aventi lo stesso patrimonio genetico, possono avere diverse personalità.

8.000 malattie rare di cui l’ 80-90%? di origine genetica

Ma cosa significa di origine genetica? Che ruolo hanno gli insulti ambientali?

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TERATOGENESI E EPIGENETICA

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Epigenetica

cambiamenti ereditabili dell’espressione genica e del fenotipo cellulare in assenza di alterazione del DNA

Informazione chiave:il genoma generalmente rimane uniforme in tutte le cellule di un organismo complesso,l’epigenoma controlla l’espressione genica differenziale in molti tipi cellulari, silenziando o attivando geni, definendo quando e dove essi saranno espressi.

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3 nozioni chiave

1. La differenziazione cellulare durante il periodo embrio-fetale coinvolge differenti processi epigenetici, i quali se alterati possono danneggiare sia le cellule somatiche sia le cellule germinali.

2. Le alterazioni epigenetiche nelle cellule somatiche possono avvenire in differenti fasi della vita, dalla fecondazione alla vita adulta, e avere effetti nella stessa generazione.

3. Le alterazioni epigenetiche nelle cellule germinali producono cambiamenti che possono passare alle future generazioni.

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Processi epigenetici durante la fecondazione, il periodo di sviluppo embrio-fetale, la gametogenesi

Alla fecondazione i gameti dei due genitori e i loro genomi differiscono nella loro asimmetria morfologica e in altri aspetti.(Mackay et al. Hum Genet. 2006; Mackay et al. Nat Genet. 2008)

Questo spiega come i fattori ambientali che agiscono durante lo sviluppo prenatale possano influire sulla plasticità cellulare e la suscettibilitàdell’adulto a sviluppare differenti tipi di malattie, come ad esempio diabete tipo II, alcuni tumori e altre malattie.

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Evidenze che la deregolazione epigenetica può essere causata da agenti ambientali

Negli anni recenti c’è stata una grande crescita di prove sulle interferenze ambientali con i processi epigenetici durante lo sviluppo prenatale, la formazione e la maturazione dei gameti, e sugli effetti dello stress epigenetico.

Questi processi oltre che sul varsante scientifico hanno una grande rilevanza in termini di prevenzione primaria.

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Lezioni da cui imparare

Il dietilstilbestrolo (DES)Altri interferenti endocrini (IE) (Vine, 1997; Frazier, 2007; Skinner, 2005)

Inibitori dell’istone deacetilasi (HDACs)

Assisted reproduction technologies (ART)

Tutte le procedure usate in ART sono state implicate in malformazioni congenite, in particolare le sindromidi Beckwith-Wiedemann (BWS), Prader-Willi/Angelman, Silver-Russell.

Rossignol S et al. J Med Genet. 2006; Kagami M et al. J Assist ReprodGenet. 2007; Kurihara et al. Dev Biol. 2008;

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Le alterazioni epigenetiche possono influenzare l’espressione genica, producendo differenti tipi di difetti e malattie che possono essere trasmessi ai discendenti, anche su diverse generazioni.

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ESPOSOMA E EPIGENETICA


teratogenesi, mutagenesi, cancerogenesi

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Melabolomica e biomarcatori

La disciplina della metabolomica è rivolta allaidentificazione dei cambiamenti di metabolitiendogeni di basso peso molecolare in campionibiologici (cellule, tessuti, liquidi biologici, etc.) e l’identificazione delle concomitanti rispostemetaboliche a vari stimoli (es. malattie, trattamenti farmacologici, modificazionigenetiche, esposizioni a sostanze chimiche)

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Possibilità di identificare profili surrogati di malattia attraverso l’appaiamento tra l’analisi di metaboliti sensibili con tecniche sofisticate di riconoscimento di modelli.

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Nel passato l’attenzione era rivolta ad un numero limitatodi metaboliti target, spesso parte della stessa pathway, unastrategia soggetta a perdere molta informazione. La metabolomica è in grado di produrre nuove conoscenzeper effetto dell’approccio olistico/non distorto.

L’applicazione della metabolomica nel campo degli eventiavversi della gravidanza è stata fin’ora estremamentelimitata.

Visentin S. et al. (2011). Metabolomic cord blood profiling in intrauterine growth restricted fetuses. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, 38, 56-167.

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Una delle misure fattibili e necessarie è di disseminare le informazioni disponibili sui rischiindirizzate a:

•genitori affinchè siano seguite nel periodopericoncezionale da parte del padre e per tutta la gravidanza da parte della madre,

•bambini e adolescenti

•tutta la popolazione, affinchè si sviluppi una nuovacoscienza ambientale necessaria per affrontare ilfuturo.

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