Il linfoma alimentare a basso grado nel Gatto

Dr. Bottero Enrico, DVM, Cuneo

Introduzione

Il linfoma alimentare ( AL) nel gatto rappresenta secondo alcuni lavori

recenti la localizzazione più frequente, con percentuali variabili dal 32 % al

72%. Presumibilmente la vaccinazione seriale contro la Felv ha ridotto

l’incidenza delle forme di linfoma a localizzazione mediastinica e le forme

leucemiche. Per il linfoma gastrointestinale l’associazione con Felv è stata

individuata in percentuali variabili, comunque basse fino ad un massimo del

38 % dei casi in uno studio. Questa associazione Felv – linfoma alimentare

è stato recentemente riconsiderato in uno studio che utilizzava la PCR come

metodo analitico; Gli autori riscontrano sequenze di acido nucleico virale di

Felv nel 63% dei gatti con linfoma, mentre solo il 38% risultava positivo

utilizzando l’IHC (1) . Detto questo nella maggior parte dei lavori che hanno

indagato questo aspetto del LGAL la positività ai retrovirus non è considerata

un fattore di rischio o un fattore predisponente allo sviluppo di LGAL.

Fondamentalmente esistono due schemi di classificazione del linfoma

alimentare: il National Cancer Institute Working Formulation (NCIWF) and

the Revised European–American Lymphoma/ World Health Organisation

(REAL/WHO). Il NCIWF classifica il linfoma sulla base del grado di

progressione, individuando 3 gradi istologici ( basandosi sulla frequenza di

mitosi): Alto grado / Medio grado e Basso grado. Il REAL/WHO classifica il

AL in specifiche entità basandosi primariamente sull’immunofenotipo e sulle

caratteristiche morfologiche. Quindi il linfoma a basso grado ( LGAL), ad

esempio, secondo il NCIWF può essere definito per il REAL/WHO: linfoma

epiteliotropo a piccolo cellule T / linfoma intestinale a cellule T e linfoma a

cellule T associate ad enteropatia.

Questi due schemi classificativi sono complementari. Secondo il parere

dell’autore la classificazione in base al grado è la più semplice e pratica, in

questa trattazione verrà utilizzato l’acronimo LGAL (low grade alimentary

lymphoma) per identificare il linfoma a piccole cellule T; del quale verranno

approfonditi gli aspetti clinici, diagnostici e terapeutici. In generale il linfoma

ad alto grado e di grado intermedio rappresentano una condizione patologica

molto diversa dal LGAL. Il linfoma ad alto grado ed anche il LGLL ( linfoma

a grandi linfociti granulari) sono forme di linfoma aggressive ed a prognosi

infausta; sono tipicamente associate ad ispessimento trans murale

intestinale, con o senza ulcerazione; spesso l’ispessimento è eccentrico ed il

lume intestinale preservato. I sintomi clinici sono tipicamente correlati all’

ostruzione funzionale indotta dal linfoma, in un lavoro di review

l’ispessimento è palpabile in circa l’ 80% 2 dei linfomi ad alto grado. Inoltre i

segni clinici, spesso aspecifici come dimagramento e disoressia, sono

rapidamente ingravescenti. In un ulteriore lavoro3 su 20 casi di

intussuscezione intestinale di gatto 7 sono associati a linfoma. Il linfoma ad

alto grado viene associata principalmente a immunofenotipo B e

l’aggressività clinica rende la prognosi di questi pazienti infausta. Il LGAL è

invece un’entità clinica diversa che si sovrappone per molti aspetti alla

malattia infiammatoria intestinale ( IBD). Il LGAL è stata oggetto negli ultimi

anni di molti studi e secondo alcuni

lavori 15,7,8 rappresenta il 37 % , 45 % e 75 % rispettivamente di tutti i casi di

AL. Alcuni autori ipotizzano che nel passato molti casi di LGAL siano stati

confusi, interpretati e trattati come IBD; negli ultimi 15 anni il miglioramento

delle conoscenze e l’utilizzo routinario di metodiche diagnostiche più

avanzate ( IHC, PCR… ) hanno permesso di meglio differenziare queste due

condizioni.

Fisopatologia

La similitudine e la sovrapposizione tra l’IBD ed il LGAL rappresenta un

motivo di riflessione e di discussione anche dal punto di vista fisiopatologico.

Alcuni autori ed anche alcuni testi di gastro-enterologia ipotizzano che il

LGAL sia un continuum rispetto alla IBD e che sia l’infiammazione intestinale

cronica il principale fattore di rischio per lo sviluppo del linfoma. In medicina

umana è consolidata la correlazione fisiopatologica, in soggetti

geneticamente predisposti, tra la celiachia ed il linfoma alimentare. Questo

tipo di AL in umana viene definito EATCL ( linfoma T associato ad

enteropatia ), origina dalla trasformazione clonale di linfociti T del comparto

intraepiteliale che vanno incontro ad una trasformazione clonale neoplastica

in seguito alla cronica stimolazione antigenica presente in corso di malattia

infiammatoria come la celiachia 13,14. Inoltre il linfoma EATCL ha

caratteristiche microscopiche e morfologiche simili al LGAL, ad attualmente

anche in medicina veterinaria alcuni autori hanno iniziato a usare questa

definizione per il LGAL. In medicina veterinaria questa correlazione è stata

ampiamente ipotizzata ed in due studi 10,11 nel 60% dei gatti con LGAL e nel

33 % dei gatti con LGLL era segnalata una malattia infiammatoria

preesistente. Ad oggi non è ancora noto quanto sia rilevante la

predisposizione genetica nell’insorgenza del LGAL, ma sicuramente è un

fattore determinante. Dal punto di vista epidemiologico l’IBD è una patologia

molto più frequente del LGAL e nella maggior parte dei casi non evolve a

linfoma. Quindi ad oggi si può affermare che a differenza dei retrovirus ( Fiv e

Felv) l’infiammazione intestinale è un fattore di rischio per il LGAL ma non è

dimostrabile che queste due patologie siano un continuum.

Epidemiologia e segni clinici

Il segnalamento dei pazienti con LGAL non evidenzia particolari

predisposizioni di razza o sesso mentre è un dato rilevante che l’età media

dei soggetti colpiti sia elevata ( media: 9-13 anni). Questo elemento è un

primo dato differenziale rispetto alla IBD, che colpisce anche soggetti giovani

ed in un recente articolo su 56 casi l’età media era 7,7 anni37. L’anamnesi è

un dato sempre fondamentale in gastroenterologia ed in corso di linfoma i

segni clinici hanno tipicamente un andamento progressivo ed ingravescente.

Al contrario in corso di IBD l’andamento è altalenante con periodi di

remissione, anche lunghi, ed a volte indipendentemente dalla terapia

medica. In base a diversi studi il segno clinico principale in corso di LGAL è il

dimagramento ( 80 % dei casi) seguito dal vomito ( 70% dei casi) e dalla

diarrea ( 60%). La nausea è rilevabile sia in corso di IBD che di LGAL, ma

normalmente in corso di IBD l’anamnesi remota ne rileva la presenza da

molto tempo; è inoltre importante ricordare che nel gatto la nausea si

manifesta spesso con leccamento ripetitivo del pelo e conseguente emesi.

Nell’esperienza dell’autore in corso di linfoma, soprattutto nelle fasi terminali

della patologia, i soggetti possono manifestare pica, curiosamente anche

verso la sabbietta della lettiera. La diarrea ha generalmente le caratteristiche

del piccolo intestino; in presenza di urgenza defecatoria o di ematochezia è

più probabile che sia in corso una malattia infiammatoria del grosso intestino,

che è raramente coinvolto in corso di LGAL. In molti casi ( circa il 50 %) si

può rilevare diso-anoressia, mentre in alcuni pazienti l’appetito rimane

normale o è addirittura aumentato. Meno frequentemente è possibile rilevare

letargia e polidipsia. Quindi, purtroppo, la sintomatologia è vaga e comune a

numerose altre patologie.

Diagnosi

L’esame fisico può evidenziare ispessimento diffuso e consistenza

aumentata delle anse intestinali in un percentuale ampia ( da un terzo a

metà) dei pazienti. Anche uno o più ispessimenti focali possono essere

evidenziati, normalmente questo riscontro in corso di linfoma a basso grado è

legato alla linfoadenomegalia, mentre se la massa percepita è grande e / o

irregolare la condizione può ( con maggior probabilità) essere legata ad un

linfoma ad alto grado. Anche in corso di sindrome ipereosinofilica si può

rilevare una marcata e diffusa linfoadenomegalia, che non deve essere

confusa con una condizione neoplastica. La dolorabilità alla palpazione

addominale è generalmente di difficile interpretazione nel gatto, però tale

riscontro è più probabile in corso di condizioni flogistiche come enterite acuta,

peritonite o triadite piuttosto che in corso di LGAL. Va inoltre ribadito che,

purtroppo, l’esame fisico può anche essere completamente silente e quindi

poco indicativo.

ANALISI DI LABORATORIO

Gli esami di laboratorio in corso di LGAL sono tipicamente poco indicativi,

essendo nella maggior parte dei casi normali. A livello ematologico l’anomalia

più rilevata è l’anemia, generalmente di grado lieve e non rigenerativa; tale

anomalia è secondaria principalmente alla malattia cronica, ma potrebbe

dipendere da infiltrazione midollare, infezione da Felv o perdita di sangue nel

gastroenterico. Queste tre ultime ipotesi fisiopatologiche sono più probabili in

corso di AL di alto grado piuttosto che di LGAL. In corso di LGLL è

relativamente frequente ( dal 15% all’80% dei casi in diversi studi)10,16,17.

rilevare linfocitosi e presenza di linfoblasti circolanti all’esame microscopico

dello striscio, così’ come neutrofilia con left shift. Anche in corso di IBD può

essere presente anemia non rigenerativa da malattia cronica. La valutazione

dello striscio deve comunque essere sempre eseguita in quanto può

evidenziare eosinofilia in corso di sindrome ipereosinofilica, o monocitosi in

corso di LGAL così come IBD. Tra le anomalie del profilo biochimico

l’ipoalbuminemia è un tipico indicatore di grave enteropatia nel cane e si

verifica quando la perdita proteica nel lume intestinale supera la capacità di

sintesi del fegato; nel gatto in generale questa anomalia è meno frequente,

presumibilmente perché la mucosa intestinale mantiene la propria integrità

anche in corso di grave enteropatia e comunque fino alle fasi terminali della

malattia. In letteratura l’ipoalbuminemia in corso di LGAL ha incidenze molto

variabili a seconda dei lavori; in uno studio7 è presente in circa il 50 % dei

pazienti, mentre in un recente report 8 non veniva mai rilevata. Secondo il

parere dell’autore l’ipoabuminemia non è una alterazione frequente e quindi

non è un dato sensibile in corso di LGAL, ma quando la si dovesse rilevare

in corso di grave enteropatia il primo sospetto dovrebbe essere il linfoma

piuttosto che l’ IBD. Anche l’ipocobalaminemia è stata ampiamente indagata

negli studi riguardanti le enteropatie feline in quanto è un rilevante indicatore

di malassorbimento intestinale, soprattutto della porzione ileale. Inoltre nel

gatto il fattore intrinseco ( indispensabile all’assorbimento della Vit B12) viene

prodotto unicamente nel pancreas e quindi anche in corso di EPI (

insufficienza pancreatica esocrina) si rileva ipocobalaminemia. In uno studio

l’ipocobalaminemia veniva rilevata nel 78% dei pazienti con LGAL , mentre in

un altro studio solo nel 28 %, ma tale anomalia è spesso rilevabile anche in

corso di IBD e di EPI. In un recente lavoro19 in cui si indagava

l’ipocobalaminemia nel gatto gli autori ne evidenziano la maggior frequenza

in corso di linfoma e di grave enteropatia seppur non viene rilevata nessuna

correlazione statisticamente significativa tra l’ipocobalaminemia e

l’alterazione istologica e la durata dei segni clinici. L’innalzamento delle

transaminasi epatiche (esami di integrità epatica) e della fosfatasi alcalina

non sono un riscontro frequente in corso di LGAL, ma quando presenti

andrebbero indagate con ulteriori metodi diagnostici. A differenza del cane

in cui in corso di enteropatia cronica è frequente rilevare un debole rialzo

della transaminasi, nel gatto questo riscontro è meno frequente e va sempre

approfondito vista la diversa emivita plasmatica delle transaminasi feline. Nel

lavoro di Jergens del 2010 sulla IBD felina il fosforo era diminuito in 8 su

16 gatti con IBD, mentre l’Alt e l’ALP solo in 4 pazienti su 16. I bassi livelli di

fosforo possono essere legati a maldistribuzione, aumentata perdita, ridotto

riassorbimento renale o diminuito assorbimento intestinale. Seppur non sia

ben chiara la fisiopatologia dell’ipofosfatemia in corso di IBD in questo

studio viene evidenziato come la concentrazione di fosforo si normalizzi

dopo il trattamento della enteropatia. Non è nota l’incidenza

dell’ipofosfatemia in corso di LGAL. Nei casi in cui le analisi di laboratorio o la

diagnostica per immagini facciano ipotizzare la triadite è probabile che

l’enteropatia sia di natura più infiammatoria che neoplastica; seppur ad oggi

la triadite non sia un’entità patologica completamente definita nel gatto,

visto che la maggior parte degli studi che la indagano sono stati fatti usando

metodiche analitiche diverse e soprattutto in fasi diverse della patologia.

Anche il riscontro di pancreatite e quindi l’innalzamento della f-tli sono

elementi più facilmente rilevabili in corso di triadite e quindi di IBD. Nel gatto

a differenza del cane l’innalzamento della lipasi pancreatica non è ad oggi

noto se sia un fattore prognostico negativo in corso di IBD. Nella maggior

parte dei lavori i test per individuare i retrovirus sono negativi. La diagnostica

per immagini rappresenta un ausilio diagnostico che viene utilizzato

abbastanza precocemente in presenza di segni clinici gastro-enterici.

L’esame radiografico non dà molte informazioni utili. Tendenzialmente i

segni radiografici sono aspecifici e comprendono accumulo di liquidi, perdita

del dettaglio, dilatazione delle anse e, raramente, segni di ileo. Il principale

valore dell’esame radiografico è forse la capacità di escludere dal diagnostico

differenziale altre patologie come corpi estranei radiopachi e non, segni

indiretti di ostruzione etc… L’esame ecografico è invece un tassello

imprescindibile dell’iter diagnostico. Per prima cosa l’esame ecografico

addominale permette la valutazione di tutti gli organi, il rilevamento di masse,

ispessimenti, perdita della stratigrafia, linfoadenomegalia, permette la

valutazione della peristalsi intestinale e l’esecuzione di prelievi eco-guidati.

A questo proposito è condivisa l’opinione che l’esame citologico linfonodale

eseguito per agoinfissione non è un test sensibile per la diagnosi di LGAL

del gatto. Questo dipende dal fatto che non sempre in presenza di

linfoadenomegalia, il linfonodo è coinvolto dal processo neoplastico, ma può

essere aumentato di volume per fenomeni iperplastici e reattivi. Inoltre

essendo la popolazione neoplastica del LGAL costituita da piccoli linfociti

maturi questi sono citologicamente indistinguibili dai linfociti neoplastici. Ciò

nonostante il prelievo citologico in corso i linfoadenomegalia mesenterica,

colica o digiunale va assolutamente eseguito in quanto potrebbe essere

suggestivo o informativo per altre patologie ( forme eosinofiliche,

linfoadenopatie neutrofiliche o macrofagiche, LGLL, mastocitoma, linfoma

High grade, metastasi etc…). In corso di enteropatia, sia infiammatoria (IBD)

che neoplastica (LGAL), l’esame ecografico può evidenziare ispessimento

della parete intestinale, alterazioni negli spessori dei diversi strati parietali ed

nell’ecogenicità della mucosa, alterazioni della motilità e del contenuto

intestinale. Nel 2010 un lavoro di ecografia 21 sull’enteropatie del gatto

indagava il significato del riscontro di una linea iperecoica a livello mucosale;

gli autori ipotizzano che l’espressione della fibrosi della mucosa intestinale

in corso di enteropatia, ma tale evenienza non è specifica visto che è

rilevabile anche in pazienti con patologia in fase attiva ed anche in soggetti

normali. Normalmente la parete intestinale risulta costituita da 5 strati, con

alternanza di strato iperecoico e ipoecoico ( rispettivemente: lume , mucosa,

sottomucosa, muscolare e sierosa). Il normale spessore del duodeno e del

digiuno è < / _ 2,8 mm, dell’ileo: </_3,2 mm e del colon : </_1,7 mm; il

diametro linfonodale è </_ a 5 mm. In corso di LGAL lo spessore della parete

intestinale può essere normale o aumentato, tipicamente con mantenimento

della stratigrafia. Proprio il mantenimento di quest’ultima costituisce un

criterio differenziale rilevante per differenziare IBD e LGAL dai linfomi ad alto

grado e dalle altre neoplasie intestinali. In uno studio8 sul LGAl lo spessore

medio della parete era 4,3 mm ed anche in un altro lavoro tale spessore era

mediamente aumentato in corso di LGAL 20 .

Nessuna delle caratteristiche ecografiche sopracitate è però in grado di

discriminare tra un linfoma LGAL ed una IBD o altra malattia infiammatoria

intestinale. Con questo obiettivo nel 2010 alcuni autori 9 identificano

l’ispessimento della muscolare come riscontro suggestivo di linfoma.

Questo articolo nasce dalla difficoltà di differenziare ibd da linfoma, nei casi in

cui non ci sia perdita della stratigrafia. Gli autori considerano la clonalità

come gold standard di riferimento per la conferma diagnostica di linfoma.

Vengono valutati 62 casi di linfoma, 24 casi di ibd e 56 pazienti normali.

L’ispessimento della muscolare si rileva in 7 su 56 gatti con intestino

normale, in 30 su 62 casi di linfoma ed in 1 caso su 24 con ibd.

L’ispessimento è definito presente quando lo spessore della muscolare è

superiore alla metà dello spessore della sottomucosa. Gli autori concludono

che questo riscontro sia suggestivo seppur non patognomonico di linfoma.

Mentre la linfoadenomegalia, anch’essa valutata nel lavoro, non è

correlabile a linfoma in maniera significativa. Questo ispessimento è

considerato dagli autori suggestivo dell’infiltrazione da parte di cellule

neoplastiche nella mucosa, sottomucosa e muscolare. Gli autori ipotizzano

che in corso di linfoma low grade una popolazione clonale di linfociti maligni

possa rimanere nella mucosa per un periodo di tempo variabile ed anche

prolungato; poi questi si estendono agli strati sottostanti divenendo da

forma mucosale a forma trans murale. In questa fase l’ecografia, rilevano

l’ispessimento della muscolare, risulta diagnostica e dovrebbe far

presumere una fase avanzata della malattia. Gli stessi autori nel 2014

valutano 14 gatti con linfoma LGAL 23, 14 gatti con ibd e 17 gatti sani

concludendo che non ci sono differenze statisticamente significative nella

stratigrafia della IBD e del linfoma, soprattutto l’ispessimento della muscolare

risulta spesso presente anche in corso di IBD; quindi tale parametro (

rapporto muscolare / sottomucosa: > 1) è molto utile per identificare una

enteropatia rispetto all’intestino normale, ma non serve a discriminare tra

IBD e LGAL. Il passaggio diagnostico successivo (ed imprescindibile)

all’ecografia è l’ottenimento di un campione da sottoporre ad esame

istologico (ed eventualmente immunoistochimico o di biologia molecolare) per

determinare con certezza la presenza di un LGAL. Le metodiche di

campionamento istologico a disposizione del clinico sono: l’esame

endoscopico, l’esame laparoscopico e il prelievo chirurgico per via

laparatomica. Sia l’esame endoscopico che il prelievo per via laparatomica

sono stati ampiamente indagati in letteratura ed entrambi hanno pregi e

difetti. L’esame endoscopico permette la valutazione macroscopica ed il

campionamento dello stomaco, del duodeno, dell’ileo e del colon, ma non del

digiuno. Inoltre il prelievo endoscopico campiona unicamente la mucosa e (

non sempre) la sottomucosa. Tra i vantaggi del prelievo endoscopico va

rimarcata la bassa invasività, la rapidità di esecuzione e la ripetibilità. Il

prelievo chirurgico permette la visualizzazione di tutto il distretto addominale

compresi gli organi extra-gastroenterici, permette il campionamento a pieno

spessore dell’intestino e l’eventuale campionamento linfonodale o di altri

organi addominali. Il prelievo chirurgico è però maggiormente invasivo,

richiede un tempo maggiore di ricovero e non permette di valutare l’aspetto

macroscopico della mucosa per decidere dove eseguire il campionamento

intestinale che viene quindi eseguito random. Per prima cosa va comunque

ricordato e ribadito che l’IBD, patologia per la quale il prelievo endoscopico è

il gold standard, è epidemiologicamente più frequente del LGAL

Nel 2006 un lavoro di Evans si proponeva di confrontare biopsia chirurgica

ed endoscopica per la diagnosi di linfoma alimentare nel gatto. Venivano

valutati 10 pazienti con linfoma, con localizzazione duodenale ( 9 su 10) e

digiuno –ileale ( 10 su 10). L’esame bioptico da endoscopia era diagnostico

solo in 3 pazienti su 10 con LGAL intestinale, dubbio in altri 3 e non

diagnostica in 4, al contrario il prelievo bioptico chirurgico era diagnostico in

tutti i pazienti. A parte l’esiguo numero di pazienti di questo studio, gli autori

confrontano due metodiche di prelievo ( endoscopia e chirurgia)

eseguendone una con metodica scorretta; infatti in 7 pazienti su 10 il prelievo

endoscopico viene eseguito alla cieca o con incompleta visualizzazione del

duodeno e non viene mai eseguito il prelievo a livello ileale. Secondo il parere

dell’autore non si possono considerare validi i risultati di uno studio che si

pone come obiettivo di confrontare due metodiche di prelievo, ma che ne

esegue una scorrettamente. Nel 2006 una lettera all’editore della medesima

rivista metteva in risalto le stesse criticità di questo articolo, che quindi non

andrebbe tenuto in considerazione. Purtroppo esistono pochi studi che

confrontano in maniera adeguata le metodiche di prelievo anche

probabilmente per la difficoltà di proporre una doppia metodica ai proprietari,

ma si possono e si devono comunque fare delle considerazioni. Innanzitutto

molti dei lavori sul LGAL sono stati fatti sulla base di prelievi per via

endoscopica ( Carreras 5 (su 10 casi indagati) prelevati per via endoscopica,

Fondacaro: 51 casi prelievi per via endoscopica con il 90 % dei prelievi

diagnostici, Kiselow su 41 casi 21 prelevati per via endoscopica). Inoltre

nelle review 2, 12, 24

su questo tema la maggior parte degli autori considera la biopsia

endoscopica la prima scelta ed il primo step nell’iter diagnostico del LGAL.

Se la diagnostica per immagini ( generalmente l’esame ecografico ) ha

evidenziato anomalie a carico di altri organi addominali o aree con perdita

della stratigrafia a livello intestinale o quando è necessaria l’istologia

linfonodale…. In questi casi il prelievo per via chirurgica va assolutamente

preferito al prelievo endoscopico. Un concetto importante da capire è che il

LGAL è fondamentalmente localizzato ( nelle prime fasi della malattia e

spesso per tutto il decorso) a livello della mucosa, è proprio questa

localizzazione diffusa che provoca un deficit funzionale d’organo e quindi i

segni clinici cronici ed ingravescenti. Nei linfomi ad alto grado o nelle altre

neoplasie i segni clinici sono generalmente correlati alla massa e per questo

motivo è necessario il campionamento a pieno spessore perché in questi

casi il campionamento endoscopico potrebbe addirittura essere fuorviante.

Inoltre, visto che il linfoma LGAL può essere a localizzazione multifocale, il

campionamento casuale dell'intestino potrebbe non individuare le aree colpite

dall’infiltrazione neoplastica visto che la sierosa intestinale di tali pazienti è

macroscopicamente normale. In ultimo non è realistico pensare che un

operatore esegua numerosi prelievi chirurgici a livello intestinale in una fase

diagnostica e su un paziente in normali condizioni generali perché la

procedura potrebbe risultare pericolosa per la vita del paziente ed il post-

operatorio potrebbe essere complicato. In un lavoro sul cane del 2006 su 66

cani sottoposti a biopsia intestinale a scopo diagnostico il 12 % aveva

deiscenza della sutura e successivo decesso; a dimostrare che non la si può

considerare una procedura scevra da rischio. Al contrario in corso di

prelievo endoscopico il campionamento è multiplo ( 6-8 biopsie) ed in diversi

distretti. Va ulteriormente ricordato che nel gatto visto il minimo spessore del

colon e la fortissima colonizzazione batterica di questo organo il

campionamento chirurgico a pieno spessore è sconsigliato dalla maggior

parte dei testi. Una opzione che ad oggi non è ancora stata ampiamente

esplorata in medicina veterinaria nel gatto è il prelievo per via laparoscopica;

questa opzione si propone di essere meno invasiva del prelievo chirurgico

con però intatti i vantaggi relativi alla completa esplorazione della cavità

addominale e alla possibilità di eseguire prelievi a pieno spessore sia

dall’intestino che dagli organi interni. In un lavoro del 2005 Waly et al.

investigando l’immunofenotipo di 32 casi di linfoma alimentare nel gatto

utilizzano prelievi ottenuti per via endoscopica ed anche laparoscopica, ma

essendo un lavoro di patologia non vengono approfondite le informazioni

sulla metodica di prelievo. L’autore non ha esperienza in merito a questa

procedura, ma è presumibile che nel futuro la laparoscopia diventi una

procedura utilizzata ed utilizzabile anche in gastro-enterologia diagnostica.

Per quanto riguarda il prelievo endoscopico vanno però ribaditi alcuni

concetti. Vista la preferenziale localizzazione digiuno-ileale del LGAL25 ( su

80 casi totali di linfoma LGAL diagnosticati con biopsia chirurgica in più del

90 % dei casi c’era coinvolgimento digiuno-ileale e in più del 70 % c’era

coinvolgimento duodenale, mentre il coinvolgimento gastrico era tra il 7 e 40

% ) è fondamentale eseguire sempre i prelievi a livello ileale. Un recente

lavoro 26 su 70 gatti affetti da enteropatia 18 risultavano colpiti da linfoma, di

questi 8 avevano unicamente localizzazione ileale e 7 solo localizzazione

duodenale e solo 3 avevano localizzazione in entrambe le sedi. Anche la

modalità di prelievo risulta di fondamentale importanza. Esistono ormai

numerosi lavori 27, 28 che hanno investigato l’importanza del corretto

campionamento, del corretto orientamento e della corretta processazione e

colorazione del campione al fine di ottenere un diagnosi corretta di IBD da

biopsia endoscopica. Queste considerazioni sono ovviamente applicabili

anche al LGAL. Quindi la capacità e l’esperienza dell’operatore endoscopista

influenzano la qualità del campionamento e quindi la correttezza della

diagnosi. Basandosi sulla letteratura esistente la qualità delle biopsie nel

gatto non pare influenzata dalla dimensione delle pinze bioptiche, che

generalmente sono più piccole ( diametro 1,8 mm) di quelle utilizzate nel

cane ( diametro 2,5 mm) proporzionalmente alla dimensione degli

endoscopi utilizzati. Secondo il parere e l’esperienza dell’autore tale

considerazione non è completamente corretta, in quanto la dimensione

maggiore delle pinze permette generalmente un campionamento più ampio e

suscettibile di miglior orientamento. In uno studio in via di completamento

l’autore ha evidenziato su 5 casi di linfoma campionati con entrambe le pinze

( da 1,8 mm e da 2,4 mm) concordanza diagnostica solo in 3 casi, con due

casi identificabili come LGAL solo a partire da biopsia con pinza grande ( 2,5

mm). Sempre in correlazione all’esame endoscopico ed al prelievo bioptico

l’autore esegue sempre anche un esame citologico per schiacciamento da

biopsia endoscopica. Questa metodica diagnostica è stata recentemente

indagata in un articolo 38 in cui gli autori eseguono su 21 gatti la citologia

mediante schiacciamento rilevando una sensibilità del 60 % ( quindi bassa)

ed una specifictà del 90% ( quindi alta), concludendo che l’esame citologico

non aggiunge nessuna informazione ai dati ottenibili con l’esame istologico.

Secondo il parere dell’autore vale comunque la pena eseguirlo per il basso

costo e la rapidità di esecuzione, inoltre può essere un aiuto nella gestione

del paziente perchè nei casi in cui è fortemente suggestivo di LGAL permette

di può anticipare scelte terapeutiche. In conclusione, secondo il parere

dell’autore, il metodo migliore di campionamento bioptico va deciso per ogni

paziente sulla base dei vari elementi sopradescritti; ma generalmente quando

il sospetto clinico è tra IBD e LGAL è consigliabile eseguire in maniera

adeguata il prelievo per via endoscopica a livello duodenale e ileale, con la

possibilità di eseguire eventualmente in un secondo tempo il prelievo a pieno

spessore. In presenza di marcato ispessimento della muscolare l’autore

consiglia l’esecuzione primariamente del prelievo chirurgico, mentre solo con

modico ispessimento valgono le medesime considerazioni fatte

precedentemente. Il passaggio successivo al campionamento è l’esame

istologico. Mentre in corso di numerose patologie, sopratutto di natura

neoplastica l’esame istologico rappresenta la conclusione certa ed il dato

detrminante dal punto di vista diagnostic in corso di LGAL questa

considerazione non è sempre vera. La principale difficoltà interpretativ dal

punto di vista istologico nasce dalla natura stessa del linfoma che è una

patologia infiltrativa in cui la popolazione neoplastica è costituita da piccolo

linfociti maturi, morfologicamente indistinguibili dai piccolo linfociti maturi

normalmente residenti sulla mucosa intestinale. Essendo questi ultimi la

principale popolazione immunitaria residente ( piccoli linfociti del comparto

intraepiteliale IEL e piccoli linfociti della lamina propria), queste cellule

aumentano notevolmente in numero anche in corso di IBD o altre condizioni

flogistiche enteriche. Inoltre come abbiamo precedentemente segnalato

essendo il processo neoplastico a partenza mucosale, non sempre, o meglio

raramente, si rileva istologicamete l’invasione degli strati submucosali da

parte dei linfociti neoplastici. Questo criterio, purtroppo infrequente,

peremetterebbe la diagnosi certa di linfoma. Kleindsmith nel 2010 in un

lavoro su 43 gatti con segni clinici enterici cronici e biopsati mediante biopsia

chirurgica evidenzia come anche in corso di IBD sia possibile rilevare gruppi

di piccoli linfociti a livello submucosale, mentre questi non sono mai rilevabili

a livello della muscolare e della sierosa se non in corso di linfoma. Secondo

Moore questa diffusione negli strati parietali sub-mucosali avviene solo nelle

fasi tardive della patologia, ma può anche non avvenire mai. Quindi la

diagnosi istologica su biopsia sia endoscopica che chirurgica può essere

complessa per il patologo. In una review 28 in cui si confrontavano le diagnosi

di due patologi in corso di IBD e LGAL in 8 su 12 casi con enterite

linfoplasmacellulare moderata non c’era concordanza tra le diagnosi e si

rendeva necessario l’intervento di un terzo patologo per arrivare ad una

diagnosi consensuale. I criteri morfologici considerati suggestivi di LGAL

rispetto alla IBD sono: assenza relativa di granulociti o popolazione linfoide

pleomorfa, presenza di fasci di cellule linfoidi neoplastiche che coinvolgono

la lamina propria, formazione ( nelle fasi iniziali) di veri e propri aggregati di

linfociti nella lamina propria che interessano solo alcuni villi e non una

distribuzione omogenea, ma meno copiosa, come nella IBD, presenza di

gruppi di linfociti neoplastici che alterano la giunzione cripta- villo fino

all’obliterazione completa della lamina propria con un infiltrato monomorfo di

cellule linfoidi ( fasi avanzate), che si localizzano sotto l’epitelio della cripta

ma sopra la muscolaris mucosae 11. L’epiteliotropismo è una caratteristica in

comune sia alla IBD che al LGAL e si manifesta come un incremento nel

numero dei linfociti IEL. In corso di LGAL si verificano però dei pattern tipici di

epiteliotropismo come: formazione di fasci ( > 5 linfociti intraepiteliali

aggregati) o placche ( > 5 cellule epiteliali circondate da linfociti) nel villo e/o

nella cripta. 11,6,7 Ovviamente anche l’estensione dell’infiltrato linfocitico negli

strati più profondi della mucosa e della parete, seppur non patognomonici,

sono tipici del LGAL piuttosto che della IBD. Così come la distruzione severa

dell’architettura villare e della cripta, l’infiltrato linfocitico intravascolare e la

presenza di infiltrato neoplastico nei linfonodi. In molti casi l’esame

istologico è comunque dubbio, in questo frangente la decisione su come

procedere dipende da alcuni fattori ed il clinico ha due possibilità. In primo

luogo se l’esame istologico risulta dubbio per la bassa qualità del prelievo o

se il patologo richiede una campione a pieno spessore si può procedere a

prelievo per via laparatomica o laparoscopica; ma nella maggior parte dei

casi la considerazione nevralgica è determinare se i piccoli linfociti presenti

nel prelievo bioptico sono di natura reattiva o di natura neoplastica. Per

questo obiettivo sono a disposizione del clinico essenzialmente due

metodiche analitiche: l’immunoistochimica e la PCR per la clonalità.

L’immunoistochimica (IHC) si propone di identificare l’immunofenotipo

mediante l’identificazione di determinati antigeni ( CD) di superficie mediante

il loro legame con specifici anticorpi. I linfomi T risultano CD3e positivi mentre

i linfomi B risultano CD79 positivi. Un recente lavoro del 2011 di Kiupel si

proponeva di individuare un algoritmo diagnostico efficace per differenziare il

linfoma intestinale dalla malattia infiammatoria. Nel lavoro venivano inclusi 63

casi, 50 biopsati mediante prelievo a pieno spessore e 13 mediante biopsia

endoscopica. Sulla base della sola morfologia istologica 37 casi ( 59%)

erano diagnosticati come linfoma T, 7 casi ( 30%) come linfoma B e 19 casi (

30%) come IBD. Dopo l’esecuzione dell’immunoistochimica 40 casi ( 63%)

erano diagnosticati come linfoma T, 8 casi ( 13%) come linfoma B e 15 casi (

23%) come IBD. Quindi 5 casi originariamente diagnosticati come IBD veniva

riclassificati come Linfoma T. Dopo l’esecuzione della PCR 43 casi ( 68 %)

erano diagnosticati come Linfoma T, 8 (12%) come linfoma B e 12 ( 19 %)

come IBD. Quindi complessivamente 10 dei 19 casi originariamente

classificati come IBD vengono riclassificati come linfoma T quando IHC e

PCR sono associate alla valutazione istologica semplice; mentre 3 dei 37

casi ( 8%) dei casi originariamente classificati come linfoma vengono

riclassificati come IBD. Sulla base di questi risultati gli autori propongono un

algoritmo diagnostico che prevede l’esecuzione dell’immunoistochimica

prima e della PCR poi in tutti i casi in cui la diagnosi morfologica o la risposta

clinica non siano coerenti con la prima diagnosi emessa. Questi risultati

evidenziano ancora una volta come la differenziazione certa tra IBD e LGAL

non sia un’impresa sempre facile e che l’utilizzo di nuove metodiche

diagnostiche sia presumibilmente la chiave di volta per emettere meno falsi

negativi e falsi positivi possibili. Nel 2005 un lavoro su 32 casi di linfoma

alimentare e di linfoma multicentrico coinvolgente il gastro-enterico

evidenziava grazie alla IHC che 5 casi su 32 erano in realtà processi di

natura infiammatoria piuttosto che neoplastica, rilevando tramite

immunoistochimica una popolazione linfoide pleomorfa; questo lavoro però

indaga una popolazione disomogenea di pazienti includendo: linfomi B e T e

linfomi multicentrici con localizzazione gastro-enterica, quindi i risultati non

sono esattamente traslabili sui linfomi LGAL. Detto questo la possibilità di

emettere dei falsi positivi sulla base della sola istologia è un evento reale che

va tenuto in considerazione. Nell’esperienza dell’autore sono presenti

(relativamente ) numerosi casi in cui la sopravvivenza e la qualità di vita in

pazienti con diagnosi di LGAL, non sottoposti a nessuna particolare

chemioterapia, hanno superato le più rosee aspettative facendo fortemente

ipotizzare che la diagnosi iniziale corretta fosse IBD e non LGAL. Va

ulteriormente segnalato che l’IHC può risultare dubbia anche quando

evidenzia moderata / marcata positività ai linfociti T CD3+ , in quanto la

popolazione linfoide residente e reattiva a livello mucosale è costituita

principalmente da linfociti T CD3 +, che fisiologicamente aumentano in corso

di flogosi, soprattutto se ti tipo cronico ( IBD). L’immunoistochimica oltre

ad evidenziare presenza e numero delle cellule linfoidi è in grado, meglio

dell’istologia in EE ( ematossilina–eosina) di evidenziare la presenza dei

linfociti IEL ( intraepiteliali) e la disposizione delle cellule linfoidi ( fasci-

placche –epiteliotropismo) a livello della mucosa intestinale. Sulla base delle

considerazioni morfo-microscopiche precedentemente affrontate risulta

quest’ultimo il principale motivo per cui è necessario stimolarne l’esecuzione

nei casi dubbi.

Quando si parla di clonalità si intende una metodica di biologia molecolare

avanzata (PARR) che si propone di amplificare a livello cellulare il gene T-

cell receptor gamma (TCRG) V-J diversità funzionali per i linfomi T e il gene

immunoglobulin heavy chain (IGH) per i linfomi B. Questa metodica è

ampiamente usata in medicina umana e si sta iniziando ad usare anche in

medicina veterinaria. La PARR è usata quindi per individuare l’espansione

clonale di popolazioni linfoidi, difficilmente distinguibili da popolazioni reattive

con altre metodiche. Quindi l’utilizzo in corso di LGAL potrebbe apparire

ideale. Ma questa metodica non ha una sensibilità molto elevata; nei 3 studi

che indagano questo tema la sensibilità di questo test andava dal 78 al 90 %.

La sensibilità non altissima è il principale limite della PCR ed è il motivo per

cui non ha senso usarla routinariamente come primo test. L’espansione

monocolonale e oligoclonale viene considerata suggestiva per condizione

neoplastica, mentre l’espansione policlonale è suggestiva di condizione

infiammatoria reattiva, non neoplastica. Esistono situazioni in cui

un’espansione monoclonale può essere causata da malattie virali o da altre

condizioni neoplastiche11,30,32,33,34. Il riscontro di falsi negativi è in parte

giustificabile da una metodica ancora perfettibile, ma va tenuto presente

che l’espansione può risultare falsamente policolonale in presenza di

numerose cellule infiammatorie ( evenienza probabile nel contesto

intestinale).

Lo studio di Moore del 2005 su questo argomento ha descritto per la prima

volta l’utilizzo e la metodica PCR per recettore TCRG per i linfomi T

indagando 28 casi di LGAL in cui si evidenziava un quadro monoclonale in

22 casi ed uno oligoclonale in 3, mentre il riarrangiamento risultava

policlonale nei 3 casi di intestino normale e nei 9 casi di IBD. In tre casi la

PCR non ha evidenziato linfoma, rilevando invece policlonalità o

pseudoclonalità; l’esatta ragione di questa discrepanza non è completamente

nota; gli autori fanno diverse ipotesi come la presentazione anomala dei

segmenti genici dei recettori V e J che i primer utilizzati non riconoscono,

oppure la presenza di anomalie cromosoniche maggiori come la

traslocazione che alterano o nascondono il locus TRCG. In ultimo (seppur in

casi già diagnosticati con istologia ed IHC sia improbabile) visto che la

sensibilità del test è influenzata dalla frequenza dei cloni neoplastici

nell’ambito della popolazione esaminata in presenza di molte popolazioni

associate a quella neoplastica il test può risultare policlonale e quindi

negativo. Anche la pseudoclonalità è un elemento da tenere in

considerazione nella valutazione di questo test, il quantitativo di DNA target

delle cellule T è un fattore determinante perché si verifichi la pseudoclonalità.

Comunque complessivamente la sensibilità della PCR in tale lavoro è

abbastanza elevata (89%) , seppur gli autori correttamente ribadiscono che il

test va utilizzato solo dopo la valutazione clinica, istologica ed

immunoistochimica, ribandendo la difficoltà di interpretazione del test senza

tali elementi. Soprattutto l’oligoclonalità è di difficile interpretazione perché

compatibile anche con condizioni non neoplastiche. Viene inoltre sottolineato

che con la progressione dell’utilizzo e la specializzazione della metodica la

PCR per clonalità potrebbe permettere una diagnosi precoce di linfomi

emergenti nell’ambito di un contesto infiammatorio diffuso come l’IBD ed

anche nell’identificazione precoce delle recidive o della malattia minima

residua nei pazienti sottoposti a trattamento chemioterapico. Un lavoro

recente del 2015 31 si proponeva di valutare proprio questa metodica e su 92

campioni di linfoma LGAL ( identificato dagli autori come EATCL tipo II)

diagnosticato sulla base dell’algoritmo proposto da Kiupel 8 casi risultavano

negativi ( riarrangiamento policlonale) alla PARR per il linfoma T, ma

presentavano una “ cross lineage. Per riarrangiamento si intende che in corso

di EATCL 2 si possono avere dei risultati policlonali per il gene TCRG

associati a riarrangiamento monoclonale per il gene IGH. Proprio in questi

pazienti ( affetti da LGAL all’istologia e IHC, ma con PARR policlonale)

potrebbe avere un senso eseguire la PARR anche per IGH, evidenziando

così questa piccola, ma presente categoria di linfomi EATCL 2 con un

riarrangiamento cross-lineage.

Questa evenienza è ampiamente conosciuta in medicina umana ed anche

nel cane. Questa evenienza infrequente non deve indurre a eseguire la

PARR per i linfomi B a tutti i casi di LGAL reali o sospetto, ma evidenzia

semplicemente come una PARR negativa non permette di escludere con

certezza la presenza di una neoplasia linfoide.

In ragione ed in conclusione di tutti gli argomenti diagnostici affrontati si può

affermare che il LGAL sia una neoplasia complessa, con aspetti diagnostici

ancora in via di definizione.

PROGNOSI E TERAPIA

In seguito alla diagnosi di LAGL, pur trattandosi di una neoplasia a tutti gli

effetti, il veterinario clinico non procede ad una stadiazione sistemica e

generalmente non delega il caso all’oncologo. Presumibilmente questo

accade perché il LGAL tende rimane localizzato a livello intestinale per

periodi molto lunghi ed ha un basso ( assente ?) indice metastatico. Detto

questo, secondo il parere dell’autore sarebbe interessante eseguire su un

numero ampio di casi una stadiazione oncologica completa ( valutazione

dello striscio, dei linfonodi addominali e periferici, valutazione splenica e del

midollo…) e poi valutarne i risultati. Tipicamente il LGAL è considerato un

linfoma localizzato unicamente a livello intestinale, a lenta evoluzione che

risponde bene al trattamento per via orale con prednisolone e agenti

alchilanti. La combinazione di clorambucile e steroidi è stata indagata in

diversi studi e con diversi protocolli. Nel lavoro di Fondacaro su 29 pazienti il

prednisolone è stato utilizzato a 10 mg/ gatto ogni 24 ore ed il clorambucile

a 15 mg / m2 ogni 24 ore per 4 giorni ogni 3 settimane su 29 pazienti con una

percentuale di remissione completa ( con questo termine si intende una

risoluzione completa dei segni clinici per 30 o più giorni) del 69 % ed una

sopravvivenza media di 17 mesi ed un periodo medio di remissione di 23

mesi. Nel lavoro di Kiselow su 25 pazienti la percentuale di remissione

completa era del 36%, con 25 mesi di sopravvivenza media e periodo

medio di remissione di 29 mesi, utilizzando il prednisolone a 5 mg / gatto per

via orale sid o bid ed il clorambucile a 2 mg /gatto per via orale ogni 48 ore.

Nel lavoro di Lingard su 17 pazienti la percentuale di remissione era del 76%,

con periodo di sopravvivenza media di 15 mesi e di remissione di 19 mesi. (

altri lavori sono riportati nella tabella a fine trattazione). Quindi, ferma

restando la soggettività dei vari autori nella valutazione clinica della

remissione totale e parziale, è un dato condiviso che il LGAL risponda bene

ad una chemioterapia blanda e poco invasiva. Questo è uno dei motivi per

cui per molto tempo ( ed ancora oggi probabilmente) alcuni casi di linfoma

sono confusi e trattati come casi di IBD e viceversa. Nella fase di

mantenimento della remissione i dosaggi di prednisolone più utilizzati sono 5

mg/ gatto ogni 24 ore o da 1-3 mg /kg oni 48 ore. In alcuni lavori 7,35, 36 viene

segnalato l’utilizzo di Ciclofosfamide (con le seguenti posologie

rispettivamente: 10 mg / kg per via orale 225 mg/m2 PO ogni 3 settimane o

200–250 mg/m2 PO dati il giorno 1 ed il giorno 3 ogni 2 settimane) associato

al prednisolone come dose di induzione o di mantenimento nel protocollo di

salvataggio nei gatti che recidivavano dopo la fase di remissione. La

sopravvivenza media nei 12 gatti sottoposti a ciclofosfamide in uno studio 7

era di 29 mesi mentre nell’altro lavoro 35 su 4 soggetti con recidiva era di 9

mesi. In tutti i soggetti affetti da LGAL è molto importante anche impostare

una terapia medica ed alimentare di supporto. Molti pazienti infatti al

momento della diagnosi sono disoressici, sottopeso ed in cattive condizioni

generali. Nei casi più gravi può essere necessario impostare una nutrizione

enterale tramite sondino esofagostomacico o gastro-stomico che si può

applicare nella stessa seduta anestesiologica in cui si eseguono le biopsie. In

caso di marcata disoressia è possibile utilizzare la mirtazapina o la

ciproeptadina come appetizzanti per via orale. In casi di provata o sospetta

gastropatia, e comunque in presenza di nausea, è consigliabile utilizzare

inibitori di pompa o antiacidi ai dosaggi standard. Il ruolo della dieta è

fondamentale come in ogni patologia gastro-enterica; se si sospetta o se è

stata diagnosticata con certezza una IBD concomitante al LGAL è

consigliabile inserire una dieta ipoallergica ( idrolisata / monoproteica /

casalinga) e gluten-free; è consigliabile inoltre l’utilizzo di carboidrati

iperdigeribili come il riso. L’uso dei probiotici e dei prebiotici è auspicabile ,

seppur non ne sia dimostrata l’efficacia, soprattutto nei casi di profusa diarrea

e quando la loro somministrazione non sia troppo indaginosa per il paziente.

La carenza di Cobalamina va affrontata per via iniettabile ( 350-450 mcgr / sc

una volta alla settimana per 5-8 settimane) e va poi mantenuta nel tempo

con frequenza di somministrazione mensile; in generale nei casi in cui il

valore di tale vitamina sia normale, ma vicino al range minimo di normalità

l’integrazione è comunque indicata, visto che nel gatto tale carenza può

esitare facilmente in atrofia villare. La carenza di folati, seppur meno

frequente, va affrontata con integrazione per via orale. Secondo il parere

dell’autore, soprattutto nelle prime fasi di induzione terapeutica e soprattutto

se è presente diarrea è consigliabile eseguire una terapia antibiotica di

supporto con metronidazolo.

Tabella 1

BIBLIOGRAFIA LINFOMA ALIMENTARE DEL GATTO

1) Feline leukemia virus detection by immunohistochemistry and polymerase

chain reaction in formalin-fixed, paraffin-embedded tumor tissue from cats

with lymphosarcoma. Jackson ML, Haines DM, Meric SM, Misra V. Can J Vet

Res. 1993 Oct;57(4):269-76.

2) Feline gastrointestinal lymphoma. Richter KP. Vet Clin North Am Small

Anim Pract. 2003 Sep;33(5):1083-98, vii. Review

3) Signalment, history, and outcome of cats with gastrointestinal tract

intussusception: 20 cases (1986-2000). Burkitt JM, Drobatz KJ, Saunders

HM, Washabau RJ. J Am Vet Med Assoc. 2009 Mar 15;234(6):771-6.

4) . Schmitt-Graff A, Hummel M, Zemlin M, et al. Intestinal Tcell lymphoma: a

reassessment of cytomorphological and phenotypic

features in relation to patterns of small bowel remodelling. Virchows Arch

1996;429:27–36.

5) Charney SC, , Kitchcll BE. et al. Histopathological, phenotvpical and

molecular

Assessment otf feline infìltrative enteric disease: a pilot study. In:

Proceedingso f theVeterinary C ancer Society . Conference 2002

6) Epitheliotropic T-cell gastrointestinal tract ymphosarcoma with metastases

to lung

and skeletal muscle in a cat Matthew R. Krecic, DVM, and Sharon S. Black,

DVM, PhD, DACVP JAVAMA 2000

7) Fondacaro JV, Richter KP et al. Feline gastro-intestinal lumphoma: 67

cases ( 1988-1996). Eur J Com Gastroenterology. 1999;4(2):5-11.

8) Low-grade alimentary lymphoma: clinicopathological findings and

response to treatment in 17 cases Amy E Lingard BVSc (Hons), MACVSc

(Feline Medicine) 1,a, Katherine Briscoe BVSc (Hons), MACVSc (Feline

Medicine)

9) Ultrasonographic Evaluation of the Muscularis Propria in Cats with Diffuse

Small Intestinal Lymphoma or Inflammatory Bowel Disease L.

Zwingenberger, S. L. Marks, T. W. Baker, and P. F. Moore JVIM 2010

10) Roccabianca P, Vernau W, Caniatti M and Moore PF. Feline

large granular lymphocyte (LGL) lymphoma with secondary leukemia: primary

intestinal origin with predominance of a CD3/CD8 alpha alpha phenotype. Vet

Pathol 2006; 43:15–28.

11)Moore PF, Woo JC, Vernau W, Kosten S and Graham PS.

Characterization of feline T cell receptor gamma (TCRG) variable region

genes for the molecular diagnosis of feline intestinal T cell lymphoma. Vet

Immunol Immunopathol 2005;

106: 167–178.

12 ) FELINE ALIMENTARY LYMPHOMA Classification, risk factorsclinical

signs and non-invasive diagnostics Journal of Feline Medicine and Surgery

(2012) 14, 182–190

13) Ferreri AJ, Zinzani PL, Govi S and Pileri SA. Enteropathyassociated

T-cell lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2011; 79: 84–90.

14) Green PHR and Cellier C. Medical progress: celiac disease.

New Engl J Med 2007; 357: 1731–174

15) Pohlman LM, Higginbotham ML, Welles EG and Johnson

CM. Immunophenotypic and histologic classification of 50 cases of feline

gastrointestinal lymphoma. Vet Pathol 2009; 46: 259–268.

16) Krick EL, Little L, Patel R, Shofer FS, Sorenmo K, Clifford CA, et al.

Description of clinical and pathological findings, treatment and outcome of

feline large granular lymphocyte lymphoma (1996–2004). Vet Comp Oncol

2008; 6: 102–110.

17) Wellman M, Hammer AS, DiBartola SP, Carothers MA, Kociba

GJ and Rojko JL. Lymphoma involving large granular lymphocytes

in cats: 11 cases (1982–1991). J Am Vet Med Assoc 1992;

201: 1265–1269.

18) Kiselow 2008 25 Kiselow MA, Rassnick KM, McDonough SP, Goldstein

RE, Simpson KW, Weinkle TK, et al. Outcome of cats with lowgrade

lymphocytic lymphoma: 41 cases (1995–2005). J Am Vet Med Assoc 2008;

232: 405–410.

19) J Feline Med Surg. 2012 Oct;14(10):686-93. Serum cobalamin

concentrations in cats with gastrointestinal signs: correlation with

histopathological findings and duration of clinical signs. Maunder CL1, Day

MJ, Hibbert A, Steiner JM, Suchodolski JS, Hall EJ.

20) Stein TJ, Pellin M, Steinberg H and Chun R. Treatment of

feline gastrointestinal small-cell lymphoma with chlorambucil

and glucocorticoids. J Am Anim Hosp Assoc 2010; 46: 413–417.

21 lavoro eco su fibrosis mucosale pennick

22) J Am Vet Med Assoc. 2006 Nov 1;229(9):1447-50. Comparison of

endoscopic and full-thickness biopsy specimens for diagnosis of inflammatory

bowel disease and alimentary tract lymphoma in cats. Evans SE1,

Bonczynski JJ, Broussard JD, Han E, Baer KE.

23) J Feline Med Surg. 2014 Feb;16(2):89-98. Ultrasonographic thickening

of the muscularis propria in feline small intestinal small cell T-cell lymphoma

and inflammatory bowel disease. Daniaux LA1, Laurenson MP, Marks SL,

Moore PF, Taylor SL, Chen RX, Zwingenberger AL.

24) Alimentary lymphoma in cats and dogs. Gieger T. Vet Clin North Am

Small Anim Pract. 2011 Mar;41(2):419-32. .

25) Kleinschmidt S, Harder J, Nolte I, Marsilio S and Hewicker- Trautwein M.

Chronic inflammatory and non-inflammatory diseases of the gastrointestinal

tract in cats: diagnostic advantages of full-thickness intestinal and

extraintestinal

biopsies. J Feline Med Surg 2010; 12: 97–103.

26 ) J Vet Intern Med. 2011 Nov-Dec;25(6):1253-7. Utility of endoscopic

biopsies of the duodenum and ileum for diagnosis of inflammatory bowel

disease and small cell lymphoma in cats. Scott KD1, Zoran DL, Mansell J,

Norby B, Willard MD.

27) Willard MD, Mansell J, Fosgate GT, Gualtieri M, Olivero D, Lecoindre P,

et al. Effect of sample quality on the sensitivity of endoscopic biopsy for

detecting gastric and duodenal lesions in dogs and cats. J Vet Intern Med

2008; 22: 1084–1089

28) Briscoe KA, Krockenberger M, Beatty JA, Crowley A, Dennis

MM, Canfield PJ, et al. Histopathological and immunohistochemical

evaluation of 53 cases of feline lymphoplasmacytic enteritis and low-grade

alimentary lymphoma. J Comp Pathol 2011; 145: 187–198.

29) J Vet Intern Med 2003;17:326–331 Feline Epitheliotropic Intestinal

Malignant Lymphoma: 10 Cases(1997–2000)Janet K. Carreras, Micheal

Goldschmidt, Martin Lamb, Robert C. McLear, Kenneth J. Drobatz, andKarin

U. Sørenmo

30 ) Diagnostic Algorithm to Differentiate Lymphoma From Inflammation in

Feline Small Intestinal Biopsy Samples M. Kiupel1, R. C. Smedley1, C.

Pfent1, Y. Xie2, Y. Xue2, A. G. Wise1, J. M. DeVaul1, and R. K. Maes1 kiupel

algoritmo Veterinary Pathology48(1) 212-222 2011

31 ) Cross Lineage Rearrangement in Feline Enteropathy-Associated T-cell

Lymphoma C. Andrews1,2, M. Operacz1, R. Maes1, and M. Kiupel1

Veterinary Pathology 1-4 2015

32) J. Comp. Path. 2005, Vol. 133, 253–260 Immunohistochemical Diagnosis

of Alimentary Lymphomas and Severe Intestinal Inflammation in CatsN.E.

Waly, T.J. Gruffydd-Jones, C.R. Stokes* and M.J. Day*

32) Weiss AT, Klopfeisch R and Gruber AD. T-cell receptor gamma chain

variable and joining region genes of subgroup 1 are clonally rearranged in

feline B- and T-cell lymphoma. J Comp Pathol 2011; 144: 123–134

33) Moore PF, Rodriguez-Bertos A and Kass PH. Feline gastrointestinal

lymphoma: mucosal architecture, immunophenotype and molecular clonality.

Vet Pathol. 19 April 2011.

34)Sato H, Fujino Y, Uchida K, Ohno K, Nakayama H and

Tsujimoto H. Comparison between immunohistochemistry and genetic

clonality analysis for cellular lineage determination in feline lymphomas. J Vet

Med Sci 2011; 73: 945–947.

35) Stein TJ, Pellin M, Steinberg H and Chun R. Treatment of feline

gastrointestinal small-cell lymphoma with chlorambucil and glucocorticoids. J

Am Anim Hosp Assoc 2010; 46: 413–417.

36 Barrs VR, Beatty JA. Diagnosis and treatment of low-grade alimentary

lymphoma. In: August JR (ed). Consultations in feline internal medicine.

Oxford; Saunders Elsevier, 2010, pp 187–199.

37) Jergens AE, Crandell JM, Evans R, Ackermann M, Miles KG, Wang C A

clinical index for disease activity in cats with chronic enteropathy. J Vet Intern

Med. 2010 Sep-Oct;24(5):1027-33

38) Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere. 2015;43(1):15-20, 22. .

Cytology of endoscopically obtained biopsies for the diagnosis of chronic

intestinal diseases in cats. Mangelsdorf S1, Teske E, v Bomhard W,

Stockhaus C.