Il dosaggio dei farmaci nell’insufficienza renale

Aggiornamenti in Medicina GeneraleModena, 20 02 2010

Dott. Giulio Malmusi - Nefrologowww.malmusi.it

Parliamo di:

• Come la funzione dei reni influenza l’eliminazione dei farmaci

• Come i reni possono essere danneggiati dai farmaci

• Le dosi di alcuni farmaci nell’insufficienza renale:– farmaci di uso temporaneo (es.: Aciclovir)– farmaci di uso continuativo (es.: Atenololo)

Perché parliamo di dosaggio nelle terapie continuative?

Perché ad ogni “ripetizione” di ricetta dobbiamo chiederci se la

“solita” dose di una terapia continuativa è ancora corretta per il

nostro paziente, che non è sempre il “solito”, ma invecchia e

quindi gli si riducono le funzioni di depurazione dei reni e del

fegato…

Le mie fonti di informazione

• Il “Bennett” Drug prescribing in renal failure

• Epocrates www.epocrates.com

• Le schede tecniche dei farmaci

• PubMed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

Principi generali

X ?

?

X?

Quanta funzione renale?

4158506885

4463537375

4867577965

5172618455

5577669045

5983719735

FG x creat 1,2FG x creat 0,9FG x creat 1,3FG x creat 1,0Età

DonnaUomo

Si considera soglia dell’ insufficienza renale un FG < 60 ml/minuto

Il limite per la riduzione di dose dei farmaci è dato in genere a 50 ml/min

Le formule di stima di FG

La formula di Cockroft e Gaultapplicabile con una comune calcolatrice, è:

(140 – età in anni) x peso in KgFG (ml/minuto) =

72 x creatininemia in mg/dl

Nelle donne, il valore così ottenuto deve essere ridotto del 15%.

È opportuno correggere il valore ottenuto per la superficie corporea di riferimento di 1,73 m2 ; ovvero utilizzare come peso il “peso ideale” del paziente

Predittori di possibile danno renale

Anamnesi di patologia renale

Interventi sui reni

Età avanzata

Ipertensione

Diabete

HIV+

Gotta

Chemioterapia

Necessità di diuretici

E se devo prescrivere un farmaco

a un paziente di cui non conosco la creatinina?

C’è la dose di carico e la dose di mantenimento

Tasso ematico

Livello minimo efficace

Soglia di tossicità

Dose di carico

Dando la stessa dose quando l’eliminazione è ridotta, si ha un accumulo

Tasso ematico

Livello minimo efficace

Soglia di tossicità

Dose di carico

Se l’eliminazione è ridotta bisogna dare una dose ridotta

Tasso ematico

Livello minimo efficace

Soglia di tossicità

Dose di carico

E la dose va ridotta tanto più quanto più è ridotta l’ eliminazione

Tasso ematico

Livello minimo efficace

Soglia di tossicità

Dose di carico

Per fortuna esistono i farmaci maneggevoli

Livello minimo efficace

Soglia di tossicità

Si può mantenere invariata la dose singola, allungando gli intervalli fra le somministrazioni

Tasso ematico

Livello minimo efficace

Soglia di tossicità

Dose di carico

Esempi pratici (positivi)

L’ ipotensivo Captopril, quasi abbandonato per la breve emivita, che richiede 3 somministrazioni al giornonell’insufficienza renale si può usare più comodamente

con 1 o 2 somministrazioni al dì (a seconda di FG)

Cefalosporine intramuscolari a breve emivita come Cefazolina e Cefotaxime, che richiederebbero 3 iniezioni al giornonell’insufficienza renale si usano bene perchè si

mantengono tassi ematici efficaci con 1 iniezione al giorno

È evidente che il problema è maggiore ed emerge più precocemente se uso un farmaco ad eliminazione solo renale (Gentamicina e simili)

Il problema emerge solo per gravi riduzioni della funzione renale se uso un farmaco eliminato anche dal fegato (Ciprofloxacina, Rifampicina)

IL PROBLEMA DELL’ ACCUMULO DEI FARMACI NELL’ INSUFF. RENALE

E se anche il fegato è compromesso?

X ?

X ?

In questi casi il “margine terapeutico” diviene strettissimo e bisogna ricorrere ai dosaggi ematici dei farmaci.

Esempi praticicon le dosi desunte dalle “schede tecniche”.

IPOTENSIVI di largo uso che richiedono dosi ridotte nell’insufficienza renale.

Atenololo: “nei pazienti con clearance creatininica di 15-35 ml/min la posologia deve essere di 50 mg al giorno”

Bisoprololo: “Il dosaggio comune è di 10 mg somministrati una volta al giorno. Il dosaggio massimo è di 20 mg/die. Nel caso di pazienti con grave compromissione renale(clearance della creatinina < 20 ml/min) il dosaggio non deve essere superiore a 10 mg/die (quindi questa dose, nell’insuff renale, corrisponde a 20 mg nel sano)”.

IPOTENSIVI di largo uso che richiedono dosi ridotte nell’insufficienza renale.

Ramipril. “Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina compresa tra 50 e 20 ml/min) la dose iniziale va ridotta a 1,25 mg; la dose giornaliera massima è di 5 mg”.

Enalapril Lisinopril Quinapril“II dosaggio iniziale nei pazienti con compromissione renale

deve basarsi sulla clearance della creatinina: da 10 a 30 ml/min: 2,5 - 5 mg da 31 a 80 ml/min: 5 -10 mg

Il caso di Margherita

Margherita è una 85enne in gamba, che da molti anni si cura la pressione prendendo ogni giorno Carvedilolo 25 mg, Enalapril 40 mg, Potassio Canrenoato 50 mg e Furosemide 12,5 mg. Per dolori artrosici usa da anni FANS.

Fa gli esami preoperatori per operarsi di cataratta e scopre di avere la Creatinina a 2,1 mg/dl e la potassiemia a 6,7 mEq/l.

Perchè’?

Effetto di potenziamento nell’ IRCACEinibitore

Riduzione FG (filtrazione ridotta senza danno anatomico)

Accumulo della molecola dell’ACEinibitore

Ulteriore riduzione FG

Ulteriore accumulo del farmaco

Ipotensione, aumento significativo della Creatinina

Diuretici

Idroclorotiazide inefficace con FG < 30

Indapamide inefficace con FG < 30

Clortalidone inefficace con FG “basso”; da evitare sotto i 10 ml/minuto

Inoltre: inducono iperuricemia

Amiloride: dimezzare la dose con FG < 50

Spironolattone: dimezzare la dose con FG < 50; rischioacidosi e iperkaliemia con FG < 30

Perché trattare l’iperuricemia secondariaall’insufficienza renale o all’uso dei diuretici, anche nei pazienti non gottosi?

• Perché l’acido urico precipita nei tessuti, e in particolare nella “midollare” dei reni, per cui è un fattore di nefrosclerosi accelerata

• Perchè da quando si è visto che l’iperuricemia è costante nella “sindrome metabolca” numerosi studi hanno dimostrato l’associazione fra i livelli di uricemia e la mortalità cardiovascolare.

• Questi studi non sono ancora conclusivi per una relazione causa-effetto, ma giustificano nell’ambito di una “buona pratica medica” il trattamento dell’iperuricemia.

Allopurinolo sì, Allopurinolo no

L’Allopurinolo è di fatto l’unico farmaco disponibile per il trattamento dell’iperuricemia.

Un effetto collaterale non raro è la dermatite allergica, che può assumere aspetti anche gravi.

Nell’insufficienza renale il prurito è un sintomo molto comune, e non è un motivo sufficiente per sospendere il trattamento.

In presenza di manifestazioni allergiche il primo indiziato deve sempre essere un farmaco, e fra questi il più frequente indiziato, fra quelli prescritti nell’IRC, è l’Allopurinolo.

Fenofibrato (Fulcro)CONTROINDICAZIONI / EFFETTI SECONDARI

Controindicato in caso di: insufficienza epatica; insufficienza renale; ipersensibilità…

POSOLOGIA

1 capsula al giorno.

Nell'insufficienza renale puo' essere necessario ridurre la dose.

AVVERTENZEFunzionalità renale: il trattamento deve essere interrotto in caso di aumento dei livelli di creatinina maggiori del 50% rispetto al limite superiore di normalita' (ULN). Si raccomanda di controllare la creatinina nei primi 3 mesi successivi all'inizio del trattamento, e dopo periodicamente.

Altri farmaci che prevedono riduzione di dose nell’IRC

Ac. TranexamicoAciclovirGabapentinaPregabalinRanetidinaClodronato

Litio carbonatoVenlafaxinaParoxetinaAzatioprinaCiclofosfamideDigossina

Antibiotici da ridurre, ma con ampio margine terapeutico

750 mg1 gClaritromicina

200 mg400 mgFluconazolo

4 g4 gCeftriaxone

4 g6 gCefotaxime

4 g8 gCefazolina

Dose massima con FG 10 - 50

Dose massima con FG normale

farmaco

Antibiotici che nell’ IRC sono poco efficaci nel trattare le infezioni urinarie, perché se il rene funziona poco non raggiungono concentrazioni sufficienti nell’urina.

Nitrofurantoina• Produttore: Controindicazioni: Anuria, oliguria e altri gravi

disturbi della funzionalità renale. • È controindicata nella gravidanza a termine• Il prodotto non raggiunge concentrazioni urinarie efficaci

nei soggetti con clearance della creatinina inferiori a 40ml/minuto.

• Bennet: Con FG < 60: EVITARE perché può causare anemia emolitica, neuropatie periferiche, fibrosi polmonare

Fosfomicina (Monuril) spesso non funziona ma non è tossico

Antibiotici da ridurre, tossici

Chinolonici: possono dare diversi effetti tossici fra cui epato e nefrotossicità; cristalluria.

• Ciprofloxacina: con FG < 30 max 500 mg al dì

• Levofloxacina: con FG < 30: dose di carico di 500 mg, poi 250 mg al dì

COTRIMOXAZOLO = sulfametoxazolo 800 mg trimetoprim 160 mg

• Dose MASSIMA nel normale: 1 cpr ogni 8 ore– FG fra 100 e 50 1 cpr ogni 12 ore – FG fra 50 e 10 1 cpr ogni 18 ore– FG < 10 1 cpr ogni 24 ore

• Effetti indesiderati– Molto comuni: Iperkaliemia. – Anche alle dosi raccomandate può determinare iperkaliemia se somministrato

a pazienti con.. ..insufficienza renale o che sono in trattamento con farmaci che determinano iperkaliemia.

– Sono stati segnalati casi di ridotta funzionalità renale, nefrite interstiziale, livelli ematici elevati di azotemia (BUN), albuminuria, ematuria, livelli elevati di creatinina e cristalluria.

– Sono stati descritti livelli elevati di transaminasi e bilirubina, epatite, colestasi, necrosi epatica,

Antibiotici da ridurre, tossici

• vancomicina• amikacina gentamicina tobramicina

Qui bisogna mettersi a fare i conti con precisione: – calcolare la dose giornaliera in base al peso corporeo;

– calcolare FG e la percentuale di riduzione rispetto al normale;

– calcolare la dose ridotta giornaliera;

– decidere le dosi di carico, le dosi singole successive e gli intervalli;

– programmare un dosaggio ematico.

Come si manifesta la tossicità renale?

• Poiché il danno è tubulointerstiziale, il sintomo più frequente è la POLIURIA

• OLIGURIA e ANURIA si manifestano solo quando il danno è grave e non reversibile in tempi brevi

• In caso di poliuria (diuresi >2 litri /die senza altro motivo), fare esami di laboratorio “urgenti” per valutare l’entità del problema e adeguare la dose dell’antibiotico e degli altri eventuali farmaci

Gli antiinfiammatori

• L’autoprescrizione

• Danno renale cronico• Danno renale acuto• Problema oliguria

• Il paracetamolo è diverso?

Cosa comperano i nostri pazienti ?Apriamo il sito http://www.moment.it/

• Moment azzurro compresse, compresse eff., gocce: Ibuprofene 200 mg

• Moment rosa bustine: Ibuprofene 200 mg

• Momendol compresse bustine: Naprossene 200 mg

• Momentact compresse: Ibuprofene 400 mg• Momentact analgesico bust.: Ibuprofene 400 mg

Quanti mg di Naprossene in un vecchio Naprosyn? 250

Quanti mg di Ibuprofene in un vecchio Brufen? 300. Ora: 400

Danno renale da FANS• Il meccanismo del danno renale da FANS è direttamente legato alla

inibizione delle prostaglandine, che normalmente favoriscono il flusso ematico renale, perché danno vasodilatazione delle arteriole afferenti e dei glomeruli. Questo effetto è particolarmente importante nell’insufficienza renale,

• Le conseguenze più comuni dell’uso dei FANS nell’IRC sono quindi la ritenzione di sodio, l’ipertensione, e il calo della funzione renale, soprattutto nei pazienti già in trattamento con ACEinibitore e diuretico.

• Il danno renale cronico viene per dosi ripetute per mesi e anni.

• Il meccanismo è di ischemia della midollare e conseguente fibrosi interstiziale. Raramente c’è il danno puro da analgesici (P.S. <1010, anemia, neuropatia); in genere si accelera il danno causato da altre patologie renali.

Il paracetamolo è diverso?• È ancora dibattuto il meccanismo d’azione del Paracetamolo,

che rispetto ai FANS ha effetto analgesico e antipiretico, ma poco antiinfiammatorio. Sono stati chiamati in causa i recettori COX 3 e la modulazione del sistema dei cannabinoidi endogeni.

• In pratica, gli effetti di danno renale sono trascurabili; rimane il problema della ritenzione sodica, che viene indotta nell’insufficienza renale.

• Dosi unitarie di 500 mg si possono considerare sicure.

Messaggi da portare a casa• Avere presenti le funzioni escretorie (renale ed epatica) del paziente

ad ogni prescrizione di farmaci

• Rivalutare periodicamente i dosaggi dei farmaci in uso cronico

• Conoscere bene la farmacocinetica dei farmaci che si prescrivono di più

• Verificare la correttezza della posologia delle terapie “suggerite”

• Le informazioni delle “schede tecniche” sono in genere sufficienti ad evitare errori

• Per chi legge un po’ l’inglese e dispone di Internet, una risorsa interessante si trova all’indirizzo “www.epocrates.com”