Il cancro (dal greco kàrkinos = granchio) è un insieme molto complesso ed eterogeneo di malattie, ma tutte le cellule cancerose sono caratterizzate dalla perdita di controllo della crescita (proliferazione eccessiva) e dall’acquisizione della capacità di invadere altri organi o tessuti, talvolta distanti dalla massa tumorale da cui sono derivate (metastasi)

Cellule tumorali → cellule che hanno perso il controllo della crescita ed hanno acquisito la capacità di moltiplicarsi senza limiti

Tumore benigno → NON ha la capacità di invadere altri tessuti e di dare metastasi

Tumore maligno o cancro → ha proprietà invasive (e metastatizzanti). Le cellule cancerose conservano parte delle caratteristiche funzionali del tessuto da cui derivano

Le cellule di tumore maligni hanno acquisito alcune caratteristiche fondamentali:

1. Indipendenza da segnali di crescita esterni

2. Insensibilità a segnali antiproliferativi esterni

3. Capacità di evitare l’apoptosi

4. Capacità di replicazione indefinita

5. Capacità di stimolare angiogenesi e vascolarizzazione

6. Capacità di invadere altri tessuti

Figure 3.7a The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Il cancro è una malattia genetica → la

proliferazione cellulare è sotto controllo

genetico → mutazioni (somatiche) di geni che

controllano questo complesso processo

possono trasformare una cellula normale in

una cellula tumorale

Solo una piccola frazione dei casi di cancro è

rappresentata da malattie genetiche in senso

classico

I possibili destini

evolutivi di una cellula

Due punti di controllo principali: G1-S e G2-M

(G0)

Il destino evolutivo di una cellula è sotto il controllo di numerosi

fattori che possiamo MOLTO schematicamente suddividere in

STIMOLATORI e INIBITORI

Bilanciamento tra proliferazione e maturazione

Segnali stimolatori

Segnali inibitori

Aumento non regolato dei segnali stimolatori → proliferazione

incontrollata

Perdita dei segnali inibitori →

proliferazione incontrollata

Il cancro può essere considerato una malattia dell’invecchiamento: la probabilità di contrarre il cancro aumenta in maniera esponenziale con l’aumentare dell’età

Motivi:

• Accumulo di mutazioni

• Minore efficienza dei sistemi di controllo

una sola MUTAZIONE non può convertire una

cellula somatica normale in una cellula maligna

Nella maggior parte dei casi per

convertire una cellula normale in un

carcinoma invasivo sono necessarie 6-7

MUTAZIONI INDIPENDENTI

La probabilità teorica che ciò si

verifichi è quindi estremamente bassa:

1013 numero di cellule; 10-5-10-6 rate di

mutazione per cellula

Quali meccanismi rendono, non solo

possibile, ma anche relativamente

frequente il verificarsi di un evento

teoricamente molto improbabile?

Alcune mutazioni aumentano la proliferazione

cellulare e forniscono in tal modo un vantaggio

selettivo alla cellula in cui si è verificata → una

popolazione di cellule target per la successiva

mutazione

Alcune mutazioni interessano geni coinvolti

nel mantenimento della stabilità dell’intero

genoma, sia a livello di DNA che di

cromosomi. In tal modo, aumenta il tasso di

mutazione complessivo (quindi anche

quello dei geni più direttamente

responsabili del fenotipo tumorale)

1919 → scoperta del primo virus oncogeno

anni ‘60 → individuazione del gene virale (v-onc) responsabile dell’induzione del tumore

1976 → dimostrazione che nel genoma di cellule normali (anche in quello di cellule che non sono mai state a contatto con il virus) sono presenti geni omologhi ai v-onc

Questi geni sono stati chiamati c-onc (= oncogeni cellulari) o proto-oncogeni, mostrano un’elevata conservazione evolutiva e sono espressi da cellule normali →svolgono funzioni essenziali

I proto-oncogeni quali funzioni svolgono normalmente?

Classe eterogenea di geni che codificano per segnali STIMOLATORI del ciclo cellulare,

comprendono:

1. Fattori di crescita2. Recettori di membrana per fattori di crescita3. Proteine coinvolte nella trasduzione del segnale4. Fattori di trascrizione in grado di legarsi al DNA5. Cicline, chinasi ciclino-dipendenti e loro inibitori e

attivatori (= regolatori del ciclo cellulare)

FUNZIONI DEI PROTO-ONCOGENI CELLULARI

Meccanismo di attivazione dei recettori per fattori di crescita

Mutazioni che trasformano un proto-oncogene in oncogene (mutazioni oncogèniche)

Traslocazione 9-22(q34;q11) → formazione del cromosoma Philadelphia (leucemia mieloide

cronica): creazione di un gene chimerico

L’altra categoria di geni coinvolti nella trasformazione tumorale è quella dei geni soppressori di tumore (geni TS = TumorSuppressor)

Classe molto eterogenea, producono fattori INIBITORI del ciclo cellulari o fattori pro-apoptotici o fattori coinvolti nel mantenimento della stabilità del genoma:

- geni direttamente coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare; es. RB1 (p110); TP53 (p53)

- geni coinvolti nella inibizione della crescita da contatto cellula-cellula; es. NF2 (Nf2)

- geni coinvolti nella riparazione dei danni al DNA e nel mantenimento della integrità genomica; es. BRCA1 e BRCA2 (Brca1 e Brca2); MLH1 e MLH2 (Mlh1 e Mlh2)

TP53→ produce la proteina p53 che svolge numerose funzioni. E’ stato definito ‘guardiano del genoma’, è fortemente coinvolta nel checkpoint G1-S → blocca le cellule con un DNA danneggiato consentendo la riparazione del danno o inducendo la cellula ad andare in apoptosi

Le mutazioni di TP53 costituiscono probabilmente il più frequente singolo cambiamento genetico coinvolto nella trasformazione tumorale

I Farmaci antitumorali

Ne esistono di diversi tipi, classificabili in base al loro meccanismo di azione e alla loro struttura chimica. Fra i più diffusi sono inclusi:

✓ Gli agenti alchilanti: modificano il DNA per prevenire la proliferazione delle cellule tumorali.

✓ Gli antimetaboliti: interferiscono con la sintesi del DNA e dell'RNA sostituendosi alle molecole normalmente utilizzate per la loro produzione..

✓ Gli antibiotici antitumorali : interferiscono con gli enzimi necessari per la sintesi del DNA.

✓ Gli inibitori della topoisomerasi: interferiscono con l'attività di alcuni enzimi coinvolti nella replicazione del DNA.

✓ I farmaci antimitotici: agiscono inibendo la riproduzione delle cellule.✓ I farmaci che aggrediscono in modo specifico le cellule tumorali (le cosiddette

"terapie mirate"), come l'imanitinib, il gefitinib e il bortezomib. Nella maggior parte dei casi agiscono sull'effetto prodotto da mutazioni genetiche associate ai tumori.

✓ Gli agenti differenzianti: agiscono sulle cellule tumorali per renderle "normali".✓ Gli ormoni: vengono utilizzati per rallentare la crescita dei tumori il cui sviluppo

è normalmente controllato dagli ormoni prodotti dall'organismo (es. mammella, prostata, ecc. )Agiscono impedendo al tumore di utilizzare gli ormoni prodotti dall'organismo o impedendo la sintesi di questi ultimi.

✓ Immunoterapici: stimolano il sistema immunitario perché riconosca e attacchi le cellule tumorali.

Alcuni farmaci agiscono come inibitori della trasduzione del segnale in quanto impediscono che certi messaggi raggiungano la cellula e si traducano in un effetto.

Molti sono INIBITORI DELLA TIROSIN CHINASI, una classe di enzimi che catalizzano la fosforilazione dei residui di tirosina di alcuni recettori cellulari. Ad esempio alcune proteine che STIMOLANO la riproduzione cellulare per funzionare devono essere FOSFORILATE.

Se il farmaco impedisce la fosforilazione, la replicazione cellulare viene inibita.

Meccanismo di azione: la trasduzione del segnale