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I FARMACI PER L’OSTEOPOROSI

Marco PaoloniMedicina Fisica e Riabilitativa

Dipartimento Scienze Anatomiche, Istologiche, Medico-Legali e dell’Apparato Locomotore

Sapienza, Università di Roma

I FARMACI PER L’OSTEOPOROSI

Terapia farmacologica dell’osteoporosiTerapia farmacologica dell’osteoporosi

• Farmaci che inibiscono il riassorbimento• BIFOSFONATI

• SERM’S

• DENOSUMAB• DENOSUMAB

• Farmaci che stimolano la formazione di osso• TERIPARATIDE

• RANELATO DI STRONZIO

BIFOSFONATIBIFOSFONATI Inibiscono il riassorbimento osseoInibiscono il riassorbimento osseo

Clodronato

AlendronatoRisedronatoNeridronatoPamidronato

Frith et al, J Bone Miner Res 1997Luckman et al, J Bone Miner Res 1998

ALENDRONATOALENDRONATO

• Amino-bifosfonato di seconda generazione

• Utilizzato come sale sodico

• 10 mg/die: osteoporosi post-menopausale e osteoporosi dell’uomo

• 70 mg/sett: osteoporosi post-menopausale

• 5-10 mg/die: prevenzione dell’osteoporosi indotta da cortisonici

AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

COLONNACOLONNA Incremento BMD 95% CI Trattamento

5 mg/die (35 mg/sett) 5.81% 4.32 – 6.29 2 – 3 anni


ANCAANCA Incremento BMD 95% CI Trattamento


ALENDRONATO E BMDALENDRONATO E BMD



POLSOPOLSO Incremento BMD 95% CI Trattamento



Cranney et al, Endocr Rev 2002

ALENDRONATO E BMDALENDRONATO E BMD

Qin et al, 2007

Alendronate for the primary and secondary prevention ofAlendronate for the primary and secondary prevention of

osteoporotic fractures in postmenopausal womenosteoporotic fractures in postmenopausal women

11 trials, 12068 donne

10 mg/die (70 mg/settimana) RRR ARR Significativo

Fratture vertebrali (prevenzione primaria)

45% 2% SI

Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD001155

(prevenzione primaria)

Fratture vertebrali (prevenzione secondaria)

45% 6% SI

Fratture femore (prevenzione secondaria)

53% 1% SI

Fratture polso (prevenzione secondaria)

50% 2% SI

Alendronate for the primary and secondary prevention ofAlendronate for the primary and secondary prevention of


At 10 mg per day , both clinically important and statistically significant reductions in vertebral, non-vertebral, hip and wrist fractures were observed for secondary prevention

Authors’ conclusionsAuthors’ conclusions


(’gold’ level evidence)(’gold’ level evidence)

We found no statistically significant results for primary prevention , with the exception of vertebral fractures , for which the reduction was clinically important (’gold’ level evidence)(’gold’ level evidence)

ALENDRONATOALENDRONATO

EFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONIEFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONI

‘For adverse events, we found no statistically significant differences in any

included study. However, observational data raise concerns regarding potential

risk for upper gastrointestinal injury and, less commonly, osteonecrosis of the

jaw’


CONTROINIDICAZIONI: anomalie dell’esofago e altri fattori che ne ritardano lo svuotamento, ipocalcemia, gravidanza, allattamento

AIFA, Guida all’uso dei Farmaci

ALENDRONATO ALENDRONATO -- AVVERTENZEAVVERTENZE

Disturbi del tratto GI superioreStoria nell’anno precedente di ulcera, sanguinamento GI

attivo o interventi chirurgici al tratto GI superioreInsufficienza renale (ClCr <35ml/min)Prima di iniziare il trattamento correggere gli squilibri del

calcio e del metabolismo minerale (carenza di vit.D e


calcio e del metabolismo minerale (carenza di vit.D eipocalcemia)

Prendere in considerazione un trattamento dentalepreventivo (igiene dentale) prima di iniziare la terapia

ALN rapidly decreased back pain and improved QOL in postmenopausal women with

osteoporosis. The mechanism for pain relief effect of bisphosphonates remains uncertain,

although bisphosphonates are speculated to reduce pain in a variety of ways

• one possibility for the mechanisms may be concerned with bone resorption.

• bisphosphonates may suppress substance P, CGRP, and TNF-α, possibly

resulting in a reduction in pain.

RISEDRONATORISEDRONATO

• Amino-bifosfonato di terza generazione

• Utilizzato come sale sodico

• 5 mg/die o 35 mg/sett: osteoporosi post-menopausale

• 5 mg/die: prevenzione dell’osteoporosi indotta da cortisonici• 5 mg/die: prevenzione dell’osteoporosi indotta da cortisonici


COLONNACOLONNA Incremento BMD 95 % CI Trattamento

5 mg/die (35 mg/sett) 4.54% 4.12 - 4.97 1,5 – 3 anni

RISEDRONATO E BMDRISEDRONATO E BMD

ANCAANCA Incremento BMD 95% CI Trattamento

5 mg/die (35 mg/sett) 2.75% 2.32 - 3.17 1,5 – 3 anni

Cranney et al, Endocr Rev 2002

Risedronate for the primary and secondary prevention ofRisedronate for the primary and secondary prevention of


7 trials, 14049 donne

5 mg/die (35 mg/settimana) RRR ARR Significativo

Fratture vertebrali e non vertebrali(prevenzione primaria)

- - NO


(prevenzione primaria)

Fratture vertebrali (prevenzione secondaria)

39% 5% SI

Fratture femore (prevenzione secondaria)

26% 1% SI

Fratture non vertebrali (prevenzione secondaria)

20% 2% SI

Risedronate for the primary and secondary prevention ofRisedronate for the primary and secondary prevention of


At 5 mg/day a statistically significant and clinically important benefit in the secondary prevention of vertebral, non-vertebral an d hipfractures was observed, but not for wrist


VertebralVertebral and nonand non--vertebralvertebral fracturesfractures: ’: ’goldgold’ ’ levellevel evidenceevidenceHip and Hip and WristWrist fracturesfractures: ‘silver’ : ‘silver’ levellevel evidenceevidence

There were no statistically significant reductions in the primary prevention of vertebral and non-vertebral fractures’silver’ ’silver’ levellevel evidenceevidence


RISEDRONATORISEDRONATO


‘For adverse events, we found no statistically significant differences in any

included study. However, observational data led to concerns regarding the

potential risk for upper gastrointestinal injury and, less commonly,

osteonecrosis of the jaw’


CONTROINIDICAZIONI: ipocalcemia, gravidanza, allattamento


RISEDRONATO RISEDRONATO -- AVVERTENZEAVVERTENZE

Anomalie esofagee e altri fattori che rallentano il transito olo svuotamento (restringimenti, acalasia)

Insufficienza renale (ClCr <30 ml/min)Prima di iniziare il trattamento correggere gli squilibri del

calcio e del metabolismo minerale (carenza di vit.D e


calcio e del metabolismo minerale (carenza di vit.D eipocalcemia)

Prendere in considerazione un trattamento dentalepreventivo (igiene dentale) prima di iniziare la terapia

IBANDRONATOIBANDRONATO

• Amino-bifosfonato di terza generazione

• Per os 150 mg una volta al mese

• Via e.v. 3 mg (in 15-30 secondi) ogni 3 mesi


Trattamento dell’osteoporosi postTrattamento dell’osteoporosi post--menopausalemenopausale

IBANDRONATO E BMDIBANDRONATO E BMDMOBILE study n = 1609, randomized, double-blind, non-inferiority study comparing three doses of monthly oral ibandronate (50 + 50 mg, 100 mg and 150 mg) with daily oral ibandronate (2.5 mg) in women with postmenopausal osteoporosis

Reginster, J-Y et al. Ann Rheum Dis 2006

Change (%) from baseline in lumbar spine and proximal femur BMD at 2 years

IBANDRONATOIBANDRONATO


Reginster, J-Y et al. Ann Rheum Dis 2006

CONTROINIDICAZIONI: gravidanza, allattamento


IBANDRONATO IBANDRONATO -- AVVERTENZEAVVERTENZE

Insufficienza renale (ClCr <30 ml/min)Prima di iniziare il trattamento controllare calcemia,

fosfatasemia magnesemiaPrendere in considerazione un trattamento dentale

preventivo (igiene dentale) prima di iniziare la terapia


preventivo (igiene dentale) prima di iniziare la terapia

CLODRONATOCLODRONATO

• Non-amino-bifosfonato

• Per os 400 mg/die

• Via i.m. 100 mg/3,3 ml 1/settimana


Trattamento dell’osteoporosi postTrattamento dell’osteoporosi post--menopausalemenopausale

• Intermittent intramuscular clodronate administration increases bone

mineral density at vertebral and femoral sites in older women with

osteoporosis.

• There was a reduction in subjective back pain after this therapy.

DOMINGUEZ et al, 2005

Clodronato ed analgesia

Studi sul clodronato in modelli murini hanno evidenziato una riduzione

della nocicezione sia centrale che periferica (Bonabello A, 2003).

Un effetto antidolorifico del farmaco è stato osservato anche in pazienti

neoplastici con metastasi ossee e in pazienti con fratture vertebrali

osteoporotiche (Rovetta et al 2011).osteoporotiche (Rovetta et al 2011).

Inoltre, il clodronato sembra possedere anche un’attività antinfiammatoria

che suggerisce il suo utilizzo in pazienti con artriti infiammatorie, artrosi,

e altre malattie degenerative dello scheletro

Conclusions.

This study indicates that IA clodronate provides symptomatic and functional improvements at least as good as those obtained with HA

Rossini M et al. Rheumatology 2009;48:773-778

HA

Modulatori selettivi del recettore Modulatori selettivi del recettore

estrogenico (SERM)estrogenico (SERM)

Composti sintetici in grado di legarsi al recettore per gli

estrogeni e produrre effetti agonistici a livello osseo ed

epatico e antagonistici per mammella ed apparato genito-

urinario

TAMOXIFENE

RALOXIFENERALOXIFENE

RaloxifeneRaloxifene

• Rischio di fratture vertebrali <40% rispetto al placebo in donne

con osteoporosi post-menopausale

Seeman et al, Osteop Int 2006

Al pari di ogni terapia con estrogeni, si associa adAl pari di ogni terapia con estrogeni, si associa adaumentato rischio di eventi tromboembolici e puòaccentuare i fenomeni vasomotori postmenopausali.

RaloxifeneRaloxifene

POSOLOGIA : 60 mg 1 volta al giorno

INDICAZIONI: trattamento e prevenzione dell’osteoporosi post menopausale

CONTROINDICAZIONI: anamnesi positiva per TV, sanguinamenti uterini di ndd, carcinoma endometriale, insufficienza epatica, insufficienza renale grave, colestasi, gravidanza, allattamento


colestasi, gravidanza, allattamento

Rappresenta un’alternativa nelle donne che non possono assumere bifosfonati o che hanno avuto fratture malgrado il trattamento per 1 anno con tali farmaci o nelle donne in cui vi sia una diminuzione dei livelli di BMD sotto i livelli pre-trattamento

National Institute fo Clinical Excellence, 2005

INTERAZIONI: antagonismo dell’effetto anticoagulante

To improve upon the currently suboptimal level of therapeutic adherence

with bisphosphonates in postmenopausal osteoporosis, there is a need to

examine less-frequently dosed regimens that offer patients greater

convenience than weekly dosing Reid, Bone 2006

“Si consiglia di deglutire la compressa intera con “Si consiglia di deglutire la compressa intera con un bicchiere d’acqua a stomaco vuoto almeno 30 minuti prima della colazione e di ogni altro medicinale; mantenere la stazione eretta o seduta per almeno 30 minuti e non sdraiarsi fino a dopo aver fatto colazione”


With no currently available “one-size-fits-all” therapy for

postmenopausal osteoporosis, treatment decisions for each

patient should be made on an individual basis, taking into

account the relative benefits and risks in different patient

populations.

Long-term use of bisphosphonates

resulted in persistent antifracture and

BMD increasing effects beyond 3 years

of treatment.

No unexpected adverse events were

identified in these studies and the long-

term tolerability profiles of

bisphosphonates remain favorable.

Data from the withdrawal extension

studies of alendronate and zoledronic

acid also showed that residual fracture

benefits were seen in patients who

discontinued treatment for 3 to 5 years

after an initial 3- to 5-year treatment

period.

Eriksen et al, Bone 2014

DenosumabDenosumab

Anticorpo monoclonale umano di tipo IgG2 prodotto in una

linea cellulare di mammifero mediante tecnologia del DNA

ricombinante

DenosumabDenosumab

Denosumab exerts its effects by binding to the receptor

activator of nuclear factor KB ligand (RANKL).

RANKL is a cytokine expressed by osteoblasts and is

necessary for osteoclastogenesis. necessary for osteoclastogenesis.

Overproduction of RANKL is hypothesized to contribute to the

development of postmenopausal osteoporosis.

By binding to and inhibiting the effects of osteoblast-

produced RANKL, denosumab inhibits osteoclast-medicated

bone resorption and decreases bone turnover

DenosumabDenosumab

Denosumab reduces osteoclast differentiation and activity by binding to the receptor activator of nuclear factor κB ligand (RANKL).

DenosumabDenosumabIndicazioni terapeutiche

Trattamento dell’osteoporosi in donne in post-menopausa ad aumentato rischio di

fratture. Denosumab riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali, non

vertebrali e di femore.

Trattamento della perdita ossea associata a terapia ormonale ablativa in uomini con

cancro alla prostata ad aumentato rischio di fratture. Negli uomini con cancro alla

prostata in trattamento con terapia ormonale ablativa, Denosumab riduce

significativamente il rischio di fratture vertebrali.

Posologia

La dose raccomandata di Denosumab è 60 mg somministrati come iniezione

sottocutanea singola una volta ogni 6 mesi nella coscia, nell’addome o nella parte

posteriore del braccio.

I pazienti devono ricevere un adeguato supplemento di calcio e vitamina D.

Farmaci che promuovono la Farmaci che promuovono la neoformazione ossea neoformazione ossea

• Teriparatide (frammento 1-34 del paratormone)

• Ranelato di Stronzio

TeriparatideTeriparatide

Berg et al, Nat Rev Drug Discov 2003

Girotra e al, Rev Endocr Metab 2006

TeriparatideTeriparatide

POSOLOGIA : per iniezione sottocutanea 20µg/die; durata massima del trattamento 18 mesi

INDICAZIONI: trattamento dell’osteoporosi post menopausale, su prescrizione dello specialista

CONTROINDICAZIONI: ipercalcemia persistente, malattie neoplastiche dello scheletro, metastasi ossee, malattie metaboliche delle ossa (Paget,


scheletro, metastasi ossee, malattie metaboliche delle ossa (Paget, iperparatiroidismo), aumentati livelli di FAL, precedente radioterapia allo scheletro, gravidanza, allattamento

Raccomandato nelle donne >65 anni che non possano assumere bifosfonati in caso di:-BMD estremamente bassa-BMD molto bassa, storia di fratture >2 e presenza di altri fattori di rischio per fratture

National Institue for Clinical Excellence, 2005

Ranelato di StronzioRanelato di Stronzio

In vitro:- aumenta la formazione dell’osso nelle colture di tessuto osseo, così

come la replicazione dei precursori degli osteoblasti e la sintesi del collagene nelle colture di cellule ossee;

- diminuisce il riassorbimento dell’osso riducendo la differenziazione degli osteoclasti e la loro attività di riassorbimento.

Questo determina un riequilibrio del turnover osseo a favore della sua formazione.sua formazione.

In vivo:- aumenta la massa trabecolare ossea, il numero e lo spessore delle

trabecoleQuesto determina un miglioramento della resistenza dell'osso .

Ranelato di Stronzio e BMDRanelato di Stronzio e BMD

Gli incrementi densitometrici (BMD) osservabili in corso di terapia con stronzio sono legati per il 50% ad un artefatto (peso atomico dello stronzio superiore a quello del calcio).

Arlot ME, et al. J Bone Miner Res 2008

41 biopsies of the iliac crests, obtained after 3 yrs of treatment with placebo (n=21) or SR at 2 g/day (n=20), were examined with CT at isotropic resolution of 20µm. Compared with placebo, SR treatment significantly improved trabecular structural model index (22%, P=0.01) shifting trabeculae from rod-like structure to plate-like pattern

Ranelato di StronzioRanelato di Stronzio

POSOLOGIA : 2 mg 1 volta al dì sciolti in acqua, preferibilmente al momento di coricarsi. Si consiglia di evitare l’assunzione di alimenti (calcio) e antiacidi 2 ore prima e dopo l’assunzione

INDICAZIONI: trattamento dell’osteoporosi post menopausale per ridurre il rischio di fratture vertebrali e dell’anca

CONTROINDICAZIONI: gravidanza, allattamento


CONTROINDICAZIONI: gravidanza, allattamento

Da utilizzare quando i bifosfonati sono controindicati o non tollerati

Scottish Medicine Consortium

INTERAZIONI: riduzione dell’assorbimento di chinolonici e tetracicline

Strontium Strontium ranelateranelate for preventing and treating for preventing and treating postmenopausal osteoporosispostmenopausal osteoporosis

There is ’silver’ ’silver’ levellevel evidenceevidence to support the efficacy of strontium ranelate for the reduction of fractures (vertebral and to a lesser extent non-vertebral) in postmenopausal


to a lesser extent non-vertebral) in postmenopausal osteoporotic women and an increase in BMD in postmenopausal women with/without osteoporosisDiarrhea may occur however, adverse events leading to study withdrawal were not significantly increased with taking 2 g of strontium ranelate daily.

O’Donnell, et Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD005326.

• We investigated whether vitamin D supplementation affects BMD.

• 23 studies (mean duration 23·5 months, comprising 4082 participants, 92%

women, average age 59 years) met the inclusion criteria.

• There were six findings of significant benefit, two of significant detriment,

and the rest were non-significant. Only one study showed benefit at more

than one site.

• Results of our meta-analysis showed a small benefit at the femoral neck

(weighted mean difference 0·8%, 95% CI 0·2–1·4) with heterogeneity

among trials (I²=67%, p<0·00027).

• No effect at any other site was reported, including the total hip.

• We recorded a bias toward positive results at the femoral neck and total hip

OBJECTIVES : To determine the effects of vitamin D or related compounds, with or

without calcium, for preventing fractures in post-menopausal women and older men

MAIN RESULTS : We included 53 trials with a total of 91,791 participants.

31 trials examined vitamin D (including 25-hydroxy vitamin D) with or

Cochrane Database Syst Rev. 2014 Apr 14;4:CD000227.

Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fr actures in post-menopausal women and older men .

Avenell A, Mak JC, O'Connell D.

31 trials examined vitamin D (including 25-hydroxy vitamin D) with or

without calcium in the prevention of fractures in community, nursing home or

hospital inpatient populations . Twelve of these 31 trials had participants with a

mean or median age of 80 years or over.

22 smaller trials examined calcitriol or alfacalcidol (1-alphahydroxyvitamin

D3), mostly with participants who had established osteoporosis .

Cochrane Database Syst Rev. 2014 Apr 14;4:CD000227.

Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fr actures in post-menopausal women and older men .

Avenell A, Mak JC, O'Connell D.

AUTHORS' CONCLUSIONS:

Vitamin D alone is unlikely to prevent fractures in the doses and

formulations tested so far in older people. formulations tested so far in older people.

Supplements of vitamin D and calcium may prevent hip or any type o f

fracture .

There was a small but significant increase in gastrointestinal symptoms and

renal disease associated with vitamin D and calcium.

This review found that there was no increased risk of death from taking calcium

and vitamin D.

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