I FARMACI GENERICI: UNA RISORSA PER IL SERVIZIO SANITARIO NAZIONALE Catania, 16 novembre 2006...
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I FARMACI GENERICI:
UNA RISORSA PER IL SERVIZIO SANITARIO NAZIONALE
Catania, 16 novembre 2006
Equivalenza farmacocinetica ed equivalenza clinica
Roberto Padrini
Università di Padova
Equivalenza terapeutica di prodotti medicinali
Un prodotto medicinale è considerato equivalente ad un altro se:
a) contiene la stessa quantità di principio attivob) dimostra la stessa efficacia e tollerabilità clinica
In pratica,l’equivalenza terapeutica viene riconosciuta se due prodottihanno una biodisponibilità equivalente, intendendo perbiodisponibilità la velocità e l’entità di assorbimento diun principio attivo dalla preparazione farmaceutica
MISURA DELLA BIODISPONIBILITA’e criteri statistici di bioequivalenza
0 4 8 12 16 20 240.0
0.5
1.0
AUC
Cmax
Tmax ore
co
nc
en
tra
zio
ne
0 4 8 12 16 20 240.0
0.5
1.0
AUC
Cmax
Tmax ore
co
nc
en
tra
zio
ne
media geometrica e C.I. 90%compresi tra -20% e +25% dellamedia geometrica del farmacodi riferimento
Fattori confondenti, non farmaceuticinegli studi di bioequivalenza
1) Determinanti fisiologici, patologici e farmacologicidella velocità e dell’entità dell’assorbimento orale
2) Parametri farmacocinetici non riguardanti l’assorbimentoche possono modificare i parametri di biodisponibilità(AUC, Cmax, Tmax)
3) Non equivalenza dei metodi di misura dei parametri di biodisponibilità (m. parametrici o non parametrici)
Fattori confondenti, non farmaceuticinegli studi di bioequivalenza
1) Determinanti fisiologici, patologici e farmacologicidella velocità e dell’entità dell’assorbimento orale
2) Parametri farmacocinetici non riguardanti l’assorbimentoche possono modificare i parametri di biodisponibilità(AUC, Cmax, Tmax)
3) Non equivalenza dei metodi di misura dei parametri di biodisponibilità (m. parametrici o non parametrici)
ASSORBIMENTO INTESTINALE
stomaco
intestino tenue
colon
.. ..... ....
. ....
. ....
. ....
. ....
capillare intestinale
A
B C
D
Determinanti della VELOCITA’ dell’assorbimento (Tmax):
A = tempo di disgregazione del preparato e solubilizzazione del farmacoB = tempo di svuotamento dello stomaco (cibo, farmaci, età)C = passaggio attraverso la mucosa intestinale (diffusione, trasposto)D = flusso di sangue portale (malattie, farmaci, attività fisica)
Influenza della velocità di assorbimento (Ka)sui parametri di bioequivalenza
0.0 0.5 1.0 1.5 2.00
1
2
3
TpCmaxAUC
Ka
rati
o
0.0 0.5 1.0 1.5 2.00
1
2
3
TpCmaxAUC
Ka
rati
o
A = Ka (h-1): 2B = Ka (h-1): 1C = Ka (h-1): 0.5
A = Ka (h-1): 2B = Ka (h-1): 1C = Ka (h-1): 0.5
0 4 8 12 16 20 240.00
0.25
0.50
0.75
A
B
C
ore
con
cen
traz
ion
e
0 4 8 12 16 20 240.00
0.25
0.50
0.75
A
B
C
ore
con
cen
traz
ion
e
ASSORBIMENTO INTESTINALE
stomaco
intestino tenue
colon
.. ..... ....
. ....
. ....
. ....
. ....
capillare intestinale
fegato
Determinanti dell’ ENTITA’ dell’assorbimento (Cmax e AUC):
1. Caratteristiche della preparazione farmaceutica2. Presenza di cibo o liquidi nello stomaco3. Inattivazione del farmaco ad opera di:
• acidità gastrica• batteri intestinali• enzimi della parete intestinale, del fegato e del polmone
polmone
Biodisponibilità della felodipina dopo somministrazione orale:
A) con 240 mL di acquaB) con 240 mL di succo di pompelmoC) dopo 5 giorni di ingestione di succo di polpelmo 3 volte al dì
A
B
C
Plasma metoprolol concentrations in poor () and extensive () metabolizers of debrisoquine after 200 mg of metoprolol tartrate administered orally. (Lennard MS, et al. NEJM 307:1558-1560, 1982).
Farmacogenetica e studi di biodisponibilità
From: Dalen P, et al. Clin Pharmacol Ther 63:444-452, 1998.
Farmacogenetica e studi di biodisponibilità
Influenza di CL e Vd sui parametri di biodisponibilità
DFAUC = ———— CL DF
Cmax ≈ ——— Vd
2.203
Tmax = ——— log (Ke Ka) Ke-Ka
CL Ke = ——
Vd
Influenza della velocità di eliminazione (Ke)sui parametri di bioequivalenza
0.00 0.05 0.10 0.15 0.200
1
2
3
4
5
TpCmaxAUC
Ke
rati
o
0.00 0.05 0.10 0.15 0.200
1
2
3
4
5
TpCmaxAUC
Ke
rati
o
A = Ke (h-1): 0.05B = Ke (h-1): 0.1C = Ke (h-1): 0.2
A = Ke (h-1): 0.05B = Ke (h-1): 0.1C = Ke (h-1): 0.2
0 4 8 12 16 20 240.00
0.25
0.50
0.75
1.00
A
B
C
ore
con
cen
traz
ion
e
0 4 8 12 16 20 240.00
0.25
0.50
0.75
1.00
A
B
C
ore
con
cen
traz
ion
e
Metodi di calcolo dei parametri di biodisponibilità
(AUC, Cmax, Tmax)
Metodi parametrici: I parametri sono calcolati interpolando i dati concentrazione-tempo con modelli matematici compartimentali con cinetica lineare
Problemi: difficoltà a descrivere modelli complessi (fase di latenza, circolo entero-epatico, cinetica non lineare)
Vantaggi: estrapolazione della AUC all’infinito
Metodi non parametrici:I parametri sono calcolati usando direttamente i dati concentrazione-tempo
Problemi: non applicabili al di fuori dell’intervallo di campionamentoVantaggi: non implicano ipotesi sul numero di compartimenti
e il tipo di cinetica
Metodi di calcolo dei parametri di biodisponibilità
(AUC, Cmax, Tmax)
Metodi parametrici: I parametri sono calcolati interpolando i dati concentrazione-tempo con modelli matematici compartimentali con cinetica lineare
Problemi: difficoltà a descrivere modelli complessi (fase di latenza, circolo entero-epatico, cinetica non lineare)
Vantaggi: estrapolazione della AUC all’infinito
Metodi non parametrici:I parametri sono calcolati usando direttamente i dati concentrazione-tempo
Problemi: non applicabili al di fuori dell’intervallo di campionamentoVantaggi: non implicano ipotesi sul numero di compartimenti
e il tipo di cinetica
0 4 8 12 16 20 24 280
10
20
30
40
50
60
70
80
90
ore
con
cen
traz
ion
e
0 4 8 12 16 20 24 280
10
20
30
40
50
60
70
80
90
ore
con
cen
traz
ion
eAUC24h = 699
Cmax = 80
Tmax = 2
AUC∞ = 700
Cmax = 74
Tmax = 2.9
Metodi a confronto
Non parametrici Parametrici
NECESSITA’ DI STANDARDIZZARE IL DISEGNO DELLO STUDIO
1) Disegno crossover, con randomizzazione e washout adeguatotra i due periodi di trattamento
2) A digiuno da 10 ore prima della somministrazione
3) Somministrazione con quantità standard di acqua (~ 240 mL)
4) Posizione clinostatica per almeno 2 ore dalla somministrazione,successivamente l’attività fisica e la postura vanno standardizzate
5) Astensione da liquidi per 2 ore e da cibo per 4 ore,successivamente l’alimentazione va standardizzata
6) Prelievi ematici raccolti per almeno 3 emivite dopo la distribuzione
7) Selezione dei volontari: preferibilmente non fumatori, ambo i sessi,età: 18-55 anni, BMI normale
PROBLEMI APERTI
A) Secondo l’FDA il 20% dei generici non sono bioequivalenti:maggiori problemi con i farmaci più idrofili, a più stretto indiceterapeutico e con cinetica non lineare.
B) Gli intervalli di accettazione della bioequivalenza (I.C. 90% tra -20%e +25%) sono adeguati anche per i farmaci a indice terapeutico stretto?
C) All’equivalenza farmacocinetica corrisponde sempreun’equivalenza clinica?
La bioequivalenza viene dimostrata su soggetti sani, dopo dosi singole:• esistono differenze nei pazienti? (età, patologie, co-trattamenti)• esistono differenze dopo dosi multiple? (cinetiche dose-dipendenti
e tempo-dipendenti, accumulo di metaboliti attivi)