I DISTURBI DANSIA Corso di Psicobiologia dei disturbi Mentali Cattedra: Prof. Andrea Mele Corso di...

I DISTURBI D’ANSIA

Corso di Psicobiologia dei disturbi Mentali

Cattedra: Prof. Andrea Mele

Corso di Laurea Specialistica in Neurobiologia

Università degli Studi di Roma “La Sapienza”, Roma

Lezione II

Dr. Elvira De Leonibus

[email protected]

IL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO E’ LA BASE DI PARTENZA PER LO SVILUPPO DI DISTURBI D’ANSIA

BASI NEURONANATOMICHE DEL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO

Quali parti del Quali parti del sistema uditivo sistema uditivo sono necessarie per sono necessarie per un condizionamento un condizionamento alla paura?alla paura? Ovvero Ovvero affinché un suono affinché un suono in precedenza privo in precedenza privo di significato di significato diventi poi un diventi poi un segnale di allarme?segnale di allarme?

I segnali acustici sono captati da I segnali acustici sono captati da recettori presenti nell’orecchio e recettori presenti nell’orecchio e trasmessi al cervello lungo il trasmessi al cervello lungo il nervo uditivo, che termina nei nervo uditivo, che termina nei nuclei del midollo allungato nuclei del midollo allungato uditivo (nucleo cocleare). Gli uditivo (nucleo cocleare). Gli assoni di queste regioni assoni di queste regioni ascendono verso il collicolo ascendono verso il collicolo inferiore del mesencefalo per poi inferiore del mesencefalo per poi giungere al nucleo di relè nel giungere al nucleo di relè nel talamo uditivo (il corpo talamo uditivo (il corpo genicolato mediale), dal quale genicolato mediale), dal quale partono le informazioni che partono le informazioni che arrivano alla corteccia.arrivano alla corteccia.


Aboliscono il condizionamento al suono

Nessun effetto

La formazione di uno stimolo condizionato è dipendente da strutture sottocorticali


L’amigdala è una struttura situata nella parte più ventrale L’amigdala è una struttura situata nella parte più ventrale del lobo temporale. Questa è una struttura che ha un del lobo temporale. Questa è una struttura che ha un ruolo centrale nelle emozioni e nella paura in particolare.ruolo centrale nelle emozioni e nella paura in particolare.

DOVE SI INCONTRANO LO STIMOLO SENSORIALE (SC) E LO STIMOLO INCONDIZIONATO (SI)?

L’amigdala è formata da numerosi nuclei, che di recente L’amigdala è formata da numerosi nuclei, che di recente si è visto hanno funzioni ed interconnessioni differenti. si è visto hanno funzioni ed interconnessioni differenti. L’amigdala lateraleL’amigdala laterale riceve proiezioni dal talamo riceve proiezioni dal talamo genicolato mediale, e se lesionata inibisce il genicolato mediale, e se lesionata inibisce il condizionamento alla paura.condizionamento alla paura.

Input Input sensorialesensorialeRelativo allo Relativo allo SI e allo SCSI e allo SC


Dall’amigdala laterale dove vengono inviate le informazioni relative allo Dall’amigdala laterale dove vengono inviate le informazioni relative allo SI ed allo SC?SI ed allo SC?

Input sensoriale


Effetti della lesione dell’amigdala centrale e laterale Effetti della lesione dell’amigdala centrale e laterale sull’immobilizzazione (freezing) in risposta ad uno stimolo uditivo in sull’immobilizzazione (freezing) in risposta ad uno stimolo uditivo in precedenza appaiato con uno stimolo avversivo (leggera scossa elettrica) precedenza appaiato con uno stimolo avversivo (leggera scossa elettrica) Amorapanth et al 2000Amorapanth et al 2000


IL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURAIL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA

-aumento del battito cardiaco-ridotta salivazione

-cambiamenti nella respirazione-ipervigilanza

-minzione e defecazione-immobilizzazione

-aumento di cortisolo-attacco difensivo

-fuga-sottomissione

Risposte condizionabili

Tono = stimolo condizionato Tono = stimolo condizionato (SC)(SC)

Shock = stimolo incondizionato Shock = stimolo incondizionato (SI)(SI)

Freezing (immobilizzazione) = Freezing (immobilizzazione) = Risposta incondizionata – Risposta incondizionata – condizionata (RI-RC) condizionata (RI-RC)

Lesioni Lesioni dell’amigdala centraledell’amigdala centrale bloccano l’aumento della frequenza cardiaca bloccano l’aumento della frequenza cardiaca condizionata, l’immobilità condizionata, l’analgesia condizionata, il rilascio condizionata, l’immobilità condizionata, l’analgesia condizionata, il rilascio condizionato degli ormoni dello stress, il potenziamento dei riflessi e tutte le risposte condizionato degli ormoni dello stress, il potenziamento dei riflessi e tutte le risposte autonome che si presentano in risposta alla paura.autonome che si presentano in risposta alla paura.

CeA

Sostanza grigiaperiacqueduttale Ipotalamo

laterale

Nucleo paraventricolare dell’ipotalamo

Nucleo pontino reticolare caudale

Immobilità

Pressione sanguigna

Ormoni dello stress

Riflesso di trasalimento


Lo stimolo usato durante il condizionamento come SC è una luce della lunghezza d’onda di 580 nm (training value). Tutti gli stimoli che hanno lunghezza d’onda intorno a quel valore possono produrre la stessa risposta

GENERALIZZAZIONE E DISCRIMINAZIONE

SC + (TONO 1)

SC – (TONO 2)

SHOCK

NO SHOCK

APPRENDIMENTO DISCRIMINATIVO

LESIONI DELLA CORTECCIA UDITIVA IMPEDISCONO L’APPRENDIMENTO DELLA DISCRIMINAZIONE

L’animale apprende la risposta condizionata al tono, ma non fa differenza tra i due toni

Questo implica che in assenza dell’elaborazione corticale il condizionamento alla Questo implica che in assenza dell’elaborazione corticale il condizionamento alla paura è un fenomeno più indiscriminato, rozzo che attribuisce la stessa pericolosità a paura è un fenomeno più indiscriminato, rozzo che attribuisce la stessa pericolosità a

stimoli anche abbastanza differenti.stimoli anche abbastanza differenti.

GENERALIZZAZIONE E DISCRIMINAZIONE

LE DUE VIE PERCORRIBILI DALLO STIMOLO CONDIZIONATO

Talamosensoriale

Amigdala

Cortecciasensoriale

StimoliEmotivi e sensoriali Risposte emotive

12 msec

36 msec

L’esistenza di queste due vie ha vantaggi adattativi notevoli:L’esistenza di queste due vie ha vantaggi adattativi notevoli:la via talamica è molto più veloce e permette l’attivazione dei sistemi di difesa in un la via talamica è molto più veloce e permette l’attivazione dei sistemi di difesa in un tempo molto più breve, allo stesso tempo la sua scarsa capacità di discriminazione tempo molto più breve, allo stesso tempo la sua scarsa capacità di discriminazione produce facilmente falsi allarmi che a lungo termine potrebbero esaurire le risorse produce facilmente falsi allarmi che a lungo termine potrebbero esaurire le risorse dell’organismo. La via corticale al contrario è sufficientemente lenta da non garantire dell’organismo. La via corticale al contrario è sufficientemente lenta da non garantire un vantaggio immediato per eventi fortemente pericolosi, tuttavia il suo potere un vantaggio immediato per eventi fortemente pericolosi, tuttavia il suo potere discriminativo costituisce un vantaggio a lungo termine in quanto permette una discriminativo costituisce un vantaggio a lungo termine in quanto permette una discriminazione fine di quelle che sono gli stimoli di fronte a cui attivarsi.discriminazione fine di quelle che sono gli stimoli di fronte a cui attivarsi.

BASI NEURONANATOMICHE DEL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO AL CONTESTO

SC = CONTESTO

BASI NEURONANATOMICHE DEL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO AL CONTESTO

% di freezing in animali lesionati nell’ippocampo (ibotenic acid) e in animali di controllo (vehicle) quando esposti ad contesto (B) o al tono (C) in precedenza appaiato con uno shock elettricoGerlai, 1998

L’informazione sensoriale riguardante i singoli elementi (oggetti e loro posizioni) L’informazione sensoriale riguardante i singoli elementi (oggetti e loro posizioni) vengono elaborati a livello delle aree corticali sensoriali e quando queste informazioni vengono elaborati a livello delle aree corticali sensoriali e quando queste informazioni relative ad ogni singolo elemento sono state integrate in modo da costituire elementi relative ad ogni singolo elemento sono state integrate in modo da costituire elementi separati esse arrivano all’ippocampo che le mette in relazione tra loro. separati esse arrivano all’ippocampo che le mette in relazione tra loro.

LA MEMORIA EMOZIONALE ESPLICITA

ippocampoFormazione di nuove memorie dichiarative

Corteccia paraippocampalePeririnale, paraippocampale ed entorinale

Deposito di memorie remote

Input corticali sensoriali

L’informazione sensoriale riguardante i singoli elementi (oggetti e loro posizioni) L’informazione sensoriale riguardante i singoli elementi (oggetti e loro posizioni) vengono elaborati a livello delle aree corticali sensoriali e quando queste informazioni vengono elaborati a livello delle aree corticali sensoriali e quando queste informazioni relative ad ogni singolo elemento sono state integrate in modo da costituire elementi relative ad ogni singolo elemento sono state integrate in modo da costituire elementi separati esse arrivano all’ippocampo che le mette in relazione tra loro. separati esse arrivano all’ippocampo che le mette in relazione tra loro.

Input sensoriale amigdala

Attivazione del SNA

Memoria emotiva implicita

Corteccia paraippocampale ippocampo Memoria

esplicita dell’evento

Associata emozione?

MEMORIA EMOZIONALE: IMPLICITA ED ESPLICITA

Forte rumoreamigdala

Attivazione del SNA

Memoria emotiva implicita

Corteccia sensoriale ippocampo Memoria esplicita

dell’evento

Incontrarsi nel presente, ovvero nella memoria di lavoro per creare un’esperienza emotiva cosciente

Corteccia prefrontale

PER UNA MEMORIA EMOZIONALE COMPLETA

BASI NEUROANATOMICHE DELL’EVITAMENTO CONDIZIONATO

Tono

BA

Tono

A BI ratti ricevono una scossa elettrica ogni volta che si presenta un tono (condizionamento Pavloviano) nella gabbia A. Una volta che l’apprendimento è avvenuto, il suono viene presentato da solo e l’animale ha la possibilità di scappare verso la gabbia B; la fuga nella gabbia B comporta l’interruzione del suono

BASI NEUROANATOMICHE DELL’EVITAMENTO CONDIZIONATO

Quali sono gli effetti di lesioni dei diversi nuclei dell’amigdala sull’evitamento appreso?

Solo le lesioni dell’amigdala basale e laterale impediscono l’instaurarsi dell’evitamento appreso

IL CONTROLLO SUL COMPORTAMENTO: EVITARE PER SOPRAVVIVERE

Controllabile InControllabile

QUANDO E’ POSSIBILE EVITARE ATTIVAMENTE: LE CONSEGUENZE

0

5

10

15

20

25

30

1 2 3 4 5

Trial blocks

La

ten

za d

i ev

ita

me

nte

(s

)

IC

C

Gli animali che hanno ricevuto un’esperienza di shock incontrollabile, non sono in grado di apprendere ad evitare uno shock, anche quando è possibile, 24 dopo l’esperienza precedente

IMPOTENZA APPRESA

Giorno 2

IL CONTROLLO SUL COMPORTAMENTO: EVITARE PER SOPRAVVIVERE

Controllabile InControllabile

Iniezioni di muscimolo nella corteccia mediale prefrontale (mPFC) non influenzano l’apprendimento di una risposta attiva di evitamento (correrre sul una ruota al fine di evitare una scossa)

Giorno 1

BASI NEURONATOMICHE DEL CONTROLLO SULL’AMBIENTE

Blu = IC

Rosso = C

Verde = animale naive

Quadrati = salina nella mPFC

Cerchi = Muscimolo nella mPFC

Iniezioni di muscimolo nella corteccia mediale prefrontale prima della precedente esperienza avversica (giorno 1) non influenzano il comportamento di evitamento nel giorno 2 negli animali che hanno in precedenza ricevuto uno stress incontrollabile (IC) o nessuna esperienza (naive), ma aboliscono la capacità di apprendere ad evitare (giorno 2) degli animali che in precedenza hanno ricevuto uno stress controllabile (C) (Amat et al 2005).

BASI NEUROANATOMICHE DEL CONTROLLO SULL’AMBIENTE

Negli animali di controllo (Veh) si ha una maggiore attivazione del c-Fos quando lo stress è controllabile (barra bianca) piuttosto che quando non lo è (barra nera).

Iniezioni di muscimolo nella corteccia prefrontale aboliscono tale differenza.

Espressione della proteina c-Fos nei neuroni 5-HT nel nucleo dorsale del rafe (DRN) in animali che possono evitare la scossa (barra bianca) e in animali che ricevono lo stesso numero di scosse ma non possono emettere comportamenti di evitamento (barra nera).

BASI NEUROANATOMICHE DEGLI EFFETTI DI UN EVENTO EMOTIVAMENTE ATTIVANTE

(EFFETTO LAMPADINA)

Il contenuto emotivo della parola potenzia la memoria;

Tuttavia il potenziamento si osserva solo nel caso in cui il soggetto non deve ricordare il tipo di task in cui l’ha incontrata (contesto)

Copyright ©2006 Society for Neuroscience

Kensinger, E. A. et al. J. Neurosci. 2006;26:2564-2570

Figure 2. Activity in the amygdala (A) and entorhinal cortex (B) corresponded to subsequent memory for item but not source information

Copyright ©2006 Society for Neuroscience

Kensinger, E. A. et al. J. Neurosci. 2006;26:2564-2570

Figure 1. Activity in the anterior (A) and posterior (B) hippocampus was related to the successful encoding of item-and-source information for the negative, positive, and neutral

items

LA PATOLOGIA COME CONSEGUENZA DEL TRAUMA

Esiste un trauma alla base delle patologie d’ansia?

• Non tutti i pazienti hanno un ricordo consapevole dell’evento traumatico originario

1. Non tutti i disturbi d’ansia siano spiegabili in termini di condizionamento alla paura, e quindi di eventi traumatici sottostanti2. La memoria esplicita (ricordare e dichiarare) di eventi traumatici potrebbe essere poco duratura

EFFETTI DI UNO STRESS CRONICO SULL’IPPOCAMPO E L’AMIGDALA

Uno stress cronico: immobilizzazione, per 2 ore al giorno per 10 giorni


Uno stress cronico: immobilizzazione, per 2 ore al giorno per 10 giorni

• Aumento del numero delle arborizzazioni nei neuroni piramidali dell’amigdala basolaterale

• Riduce la lunghezza dei dendriti dei neuroni piramidali della CA3 nell’ippocampo

Lo stress protratto aumenta l’eccitabilità dei neuroni ippocampali nella CA1 attraverso meccanismo dipendenti dal calcio ed in tal modo causa la morte di neuroni ippocampali piramidali (Kerr et al 1991). Un fattore chiave potrebbe essere l’aumento delle correnti al calcio.


Gli effetti dello stress cronico sulla citoarchitettonica dell’amigdala e dell’ippocampo sembrano suggerire che esso costruisca le basi per un potenziamento delle forme di memoria mediate dall’amigdala (memoria emotiva implicita) e inibisca la formazione di memorie dipendenti dall’ippocampo (memoria dichiarativa esplicita dell’evento emozionale)

Memoria implicita del trauma intatta

Disturbo d’ansia

Memoria esplicita del trauma deficitaria

Assenza di ricordo sulle cause d’origine dell’ansia

-+

Amigdalaippocampo

Talamo sensoriale

Corteccia sensoriale

Corteccia paraippocampaleDI CHI E’ LA COLPA?

Il CRH (l’ormone di Il CRH (l’ormone di rilascio della rilascio della corticotropina) proprio corticotropina) proprio in quanto in grado di in quanto in grado di stimolare in ultima stimolare in ultima istanza il rilascio di istanza il rilascio di cortisolo dalla cortisolo dalla surrenale è stato a surrenale è stato a lungo considerato lungo considerato come la sostanza come la sostanza (peptide) di elezione (peptide) di elezione nel mediare la risposta nel mediare la risposta a stimoli stressanti e a stimoli stressanti e dunque anche nel dunque anche nel mediare le risposte di mediare le risposte di paura e l’ansia.paura e l’ansia.

DI CHI E’ LA COLPA?

In condizioni di stress acuto una volta che gli ormoni steroidei hanno In condizioni di stress acuto una volta che gli ormoni steroidei hanno raggiunto l’ippocampo questo manda segnali di feedback tramite raggiunto l’ippocampo questo manda segnali di feedback tramite l’ipotalamo per bloccarne il rilascio. Ma in condizioni di stress cronico l’ipotalamo per bloccarne il rilascio. Ma in condizioni di stress cronico tali segnali di feedback non sono più sufficienti. tali segnali di feedback non sono più sufficienti. I livelli di ormoni steroidei alti possono produrre degenerazione dei I livelli di ormoni steroidei alti possono produrre degenerazione dei neuroni ippocampali. neuroni ippocampali.

Gli effetti dei glucorticoidi sul LTP nella CA1, CA3 e nel giro dentato danno luogo ad una curva dose-risposta ad U. Quindi, bassi livelli di corticoidi facilitano il LTP, mentre livelli troppo alti o troppo bassi ne inibiscono l’insorgenza.

BASI NEUROANATOMICHE DELLA “RIMOZIONE”

Test: i soggetti vengono ri-esposti a tutte le parole di ogni singola coppia, ma questa volta con l’istruzione di ricordare

Inibire attivamente il ricordo di una parola induce un deficit nel ricordo della parola stessa, e questo deficit è tanto maggiore quanto maggiore è il numero di volte in cui essi sono stati inibiti

La corteccia prefrontale (giallo con le La corteccia prefrontale (giallo con le freccie bianche) è attivata più durante freccie bianche) è attivata più durante l’inibizione rispetto alla riattivazione.l’inibizione rispetto alla riattivazione.Esiste una correlazione positiva tra Esiste una correlazione positiva tra l’abilità dei soggetti ad inibire il ricordo l’abilità dei soggetti ad inibire il ricordo della parola e l’attivazione della della parola e l’attivazione della corteccia prefrontalecorteccia prefrontale

Anderson et al 2004Anderson et al 2004

BASI NEUROANATOMICHE DELL’ESTINZIONE

SCR durante le diverse fasi (esclusi i trials in cui veniva somministrato lo shock) in risposta ad SC+ ed SC-

Phelps et al 2004Phelps et al 2004

Recupero spontaneo

A. Attivazione dell’amigdala in risposta a CS+, durante l’acquisizione vs. estinzione (day1)

B. Aumento e diminuzione dell’attivazione dell’amigdala in risposta a CS+ durante l’acquisizione (rosso) e l’estinzione (giallo)

BASI NEUROANATOMICHE DELL’ESTINZIONE

La parte ventrale della corteccia prefrontale mediale riduce il consumo di ossigeno in risposta al CS+ vs. CS-, in tutte le fasi dell’esperimento.

Tuttavia tale depressione si riduce (scompare) mano a mano che il processo di estinzione si instaura.

Se si correla con la forza della risposta di conduttanza cutanea con l’attivazione in quest’area si osserva che mostravano una maggiore estinzione della risposta mostravano una minore depressione dell’attivazione della vmPFC all’inizio del giorno 2

Phelps et al 2004

Corteccia sensoriale

Condizionamento alla paura

Evitamento condizionato e memoria emotiva

Discriminazione generalizzazione

Condizionamento contestuale

Controllo del comportamento di evitamento

Mesencefalo

Talamo

Amigdala Laterale

Amigdala Centrale

Ipotalamo

Nuclei del rafe

Corteccia prefrontale

Amigdala Basolaterale

Gangli della base

Ippocampo

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