I clinical trials: metodi e prospettive · EMPHASIS - HF 1960 1970 1980 1990 2000 2010 SHIFT HR...

I clinical trials:metodi e prospettive

Prof. Luigi Tavazzi

Maria Cecilia Hospital - GVM Care&Research,

E. S. Health Science Foundation

Cotignola (RA)

Bressanone , 20 settembre 2017

Trial clinici controllati, randomizzati

Producono informazioni definibili come “evidenze” perché, con la randomizzazione, consentono di isolare dai confondenti gli effetti di un soggetto di interesse (farmaco, procedura, processo……), e di misurarli comparativamente.

Ricerca clinicaIl modello scompenso cardiaco (SC)

Un esempio di ricerca terapeutica sistematica condotta con larghi trial randomizzati è lo scompenso cardiaco:

- di successo nello SC cronico a FE ridotta ,

- di apparente fallimento nello SC cronico a FE preservata.

- di fallimento consolidato nello SC acuto

Ricerca clinicaIl modello scompenso cardiaco (SC)

Un esempio di ricerca terapeutica sistematica condotta con larghi trial randomizzati è lo SC:

- di successo nello SC cronico a FE ridotta ,

- di apparente fallimento nello SC cronico a FE preservata.

- di fallimento consolidato nello scompenso cardiaco acuto

Un percorso terapeutico virtuoso con ricerca clinica randomizzata e osservazionale: lo Scompenso CC

• 1. Razionale: l’attivazione continuativa è stata ritenuta patogeneticamente rilevante.

• 2. Le vie patogenetiche neurormonali sono state alterate, una alla volta, in trial randomizzati/controllati sempre con benefici incrementali

• 3. Le terapie dimostrate efficaci (evidenze) sono state incorporate nella pratica clinica

• 4. Le terapie NO, testate con ricerca osservazionale, si sono dimostrate efficaci anche nella pratica clinica, incidendo sulla epidemiologia delle scompenso

History of the landmark trials in chronic HFrEF

SENIORS

CONSENSUS

propranolol

captopril

Potential benefit:vasodilatation

Beta-blockers contra-indicated: (-) inotropic effects

CIBIS MDC

USCP

MERIT-HFCIBIS II

COPERNICUS

COMET

SOLVD V-HeFT II

Hy-C

AIRE, TRACE

SAVE, ISIS-4CIBIS III

ELITE II

CHARM

Val-HeFT

OPTIMAAL

VALIANT

EPHESUS

spironolactoneRALES

losartan

EMPHASIS - HF

1960 1970 1980 1990 2000 2010

SHIFT HR Recognition ofneurohormonal

activation

2015

PARADIGM

Chronic Heart Failure with reduced LVEF

Effect of therapy on 1 year mortality

McMurray. J Eur H J 2011; 13:929


• 1. Razionale: l’attivazione neuroormonale (NO) è stata ritenuta patogeneticamente rilevante.

• 2. Le vie patogenetiche NO sono state alterate, una alla volta, in trial RC sempre con benefici incrementali

• 3. Le terapie dimostrate efficaci (evidenze) sono state incorporate nella pratica clinica

• 4. Le terapie NO, testate con ricerca osservazionale, si sono dimostrate efficaci anche nella pratica clinica, incidendo sulla epidemiologia delle scompenso

Scompenso Cardiaco Cronico (6933 pzazienti in 29 Paesi europei)

Uso dei trattamenti raccomandati

• ACE-I or ARBs 92%

• Beta-Blockers 93%

• Antialdosteronics 67%

Maggioni APM, et al. Eur J Heart Fail 2013 15: 808


• 1. Razionale: l’attivazione neuroormonale è stata ritenuta patogeneticamente rilevante.

• 2. Le vie patogenetiche neurormonali sono state alterate, una alla volta, in trial RC sempre con benefici incrementali

• 3. Le terapie dimostrate efficaci sono state incorporate nella pratica clinica

• 4. Le terapie neurormonali, testate con ricerca osservazionale, si sono dimostrate efficaci anche nella pratica clinica, incidendo sulla epidemiologia delle scompenso

Udelson JE, et al. Circulation. 2016;133:2671-2686.

Effetti delle variazioni nel tempo del percorso terapeutico/prognostico dell’HFrEF

Reduction in risk of death for cardiovascular reasons (US)

• 40% reduction in CV mortality in the first decade of the 21° century

AHA, 2015 Heart Disease and Stroke Statistics

• 37% reduction in CHD mortality from 2002 to 2011

Albert ChM, Stevenson WG Circulation 2016; 133: 2687

Ma J, et al. JAMA 2015; 314:1731-39

USA 1969-2013 Age-standardized Death rate by cause of death


Titolo

Il mito dell’optimal medical therapy”lo “Stack concept”

1. I farmaci raccomandati occorrono tutti a tutti? Non siamo capaci di individuare i pazienti che rispondono ai vari

farmaci che usiamo: sono stati valutati additivamente.

- Una risposta dalle network metanalisi?

2. ai dosaggi target? Non siamo in grado di valutare la dose ottimale individuale dei

farmaci che usiamo: mancano indicatori guida

- “effetto” target anzicchè “dose” target?

3. per sempre?

Non necessariamente. Gli obiettivi della terapia cambiano in rapporto allo stato clinico

Network meta-analisi per testare l’efficacia dei farmaci e delle associazioni farmacologiche usate nell’HFrEF

I trial che hanno almeno un farmaco usato anche in altri, è possibile sviluppare un network di trial randomizzati/controllati che consente comparazioni indirette di interventi associati, non comparati direttamente. e costituenti per lo più terapia di background

Burnett H (Circ Heart Fail. 2017;10:e003529

Results of random effect network meta-analysis for all-cause mortality








3. per sempre?


ESC registries 2013 - Rate of HF patients at target dosage of recommended treatments

At targetn. (%)

Not at target and Reason for not at target, n. (%)

ACE-I(4710 pts)

1380 (29%)3330 (70.7)1123 (33.7) Still in uptitration 85 (2.6) Hyperkalemia866 (26.0) Symptomatic hypotension 29 (0.9) Cough264 (7.9) Worsening renal function 5 (0.2) Angioedema958 (28.8) Other/Unknown

ARBs(1500 pts)

362 (24%)1138 (75.9)369 (32.4) Still in uptitration 25 (2.2) Hyperkalemia295 (25.9) Symptomatic hypotension 1 (0.1) Angioedema115 (10.1) Worsening renal function 333 (29.3) Other/Unknown

Betablockers(6468 pts)

1130 (17%)5338 (82.5)1871 (35.1) Still in uptitration 185 (3.5) Worsening HF904 (16.9) Symptomatic hypotension 146 (2.7) Bronchospasm586 (11.0) Bradyarrhythmia 56 (1.1) Worsening PAD1557 (29.2) Other/Unknown 33 (0.6) Sexual dysfunction

MRAs(4226 pts)

1290 (30%)2936 (69.5)864 (29.4) Still in uptitration 284 (9.7) Worsening renal function350 (11.9) Hyperkalemia 60 (2.0) Gynecomastia1378 (46.9) Other/Unknown

Maggioni APM, et al. Eur J Heart Fail 2013 15: 808








3. per sempre?



Different goals of therapy according to progression of heart failure through the ACC/AHA stages

Ricerca clinicaIl modello scompenso cardiaco


- di successo nel fenotipo cronico a FE ridotta ,

- di apparente fallimento nel fenotipo cronico a FE preservata.



Titolo

Ricerca clinicaIl modello scompenso cardiaco


- di successo nel fenotipo cronico a FE ridotta ,

- di apparente fallimento nel fenotipo cronico a FE preservata.


Scompenso cardiaco acuto

Il vuoto

ESC(n. 5039)

IN-HF(n. 1868)

IV inotropes 12% 21%

IV nitrates 20% 26%

IV diuretics 82% 99%

Acute Heart Failure European and Italian Registries

Scompenso cardiaco acuto oggi (2017) Terapia farmacologica

• Usati in clinica

- invariati da decenni

- Rapporto efficacia/sicurezza minimo

- Nessun beneficio a lungo termine

• In sperimentazione clinica

- Molti migliorano l’emodinamica

- Qualcuno migliora i sintomi

- Nessuno riduce mortalità e riospedalizzazioni

Gli studi randomizzati nello SC Acuto e nello SC cronico con FE preservata ci insegnano che……

• Le definizione cliniche di SCA e di HFpEF includono forme fenotipicamente e fisiopatologicamente diverse, senza vie comuni (identificate) che possano costituire target terapeutici efficaci per tutti.

• Considerare come diagnostico il fenotipo convenzionale (Linee-Guida) è fuorviante

• L’approccio metodologico convenzionale, statico del trial classico non funziona. Forse la metodologia adattativa funzionerebbe meglio?

La ricerca clinica oggi

• Riconfigurazione della ricerca randomizzata

• Espansione della ricerca osservazionale

• Penetrazione diffusa della tecnologia informatica e della comunicazione individuale

• “Learning” health systems: sistemi sanitari “intelligenti”, fondati sul flusso continuo di informazioni scientifiche generate dal network costitutivo del sistema sanitario

In sintesi, cosa non va nei trial correnti

• complessità e rigidità metodologica• burocratizzazione• tempi lunghi• costi enormi• massificazione dei risultati (one fits all)

• ruolo aziendale

• generalizzabilità

Disegni adattativi dei trial • I disegni di “trial adattativi” includano una fase

esplorativa, con pianificazione prospettica di: eterogeneità della popolazione arruolata, molteplicità di obiettivi dello studio, possibili variazioni del disegno nel corso del trial basate su analisi dei dati via via accumulati (che indirizzano verso scelte di probabilità (es. responder e non responder a un farmaco) da testare in trial di conferma (vari disegni: seamless, sample-size reestimation, group sequential, population-enrichment)

• Richiedono competenza statistica ed attenzione alle procedure operative per essere certi che le implementazioni effettuate in itinere abbiano validità scientifica, tecnica e etica.

Comparative Effectiveness Research approcci metodologici

Ne sono possibili molti:•Trial randomizzati per comparare tra loro strategie di management (preventive, diagnostiche, terapeutiche)•Studi osservazionali prospettici e retrospettivi•Studi di simulazione e modelli•Metanalisi, revisioni sistematiche, pooling cooperativi di singoli pazienti

Unificante è il contesto (setting) di ricerca:•La pratica clinica quotidiana (all comers)

La ricerca osservazionale non è adatta per testare l’efficacia della terapia

• Il disegno non è sperimentale: non isola il trattamento dai fattori confondenti noti e ignoti

• Non è “causale”, non esplora rapporti causa/effetto.

• In una coorte di pazienti il gruppo trattato e il gruppo non trattato con un intervento (farmaco o altro) NON sono comparabili. La prescrizione di un farmaco implica un giudizio di probabilità di beneficio; la non prescrizione implica un giudizio di improbabilità di beneficio. Quindi i due gruppi sono diversi e non comparabili

• Esistono tecniche di matching/aggiustamento ecc, ma è impossibile essere certi della loro adeguatezza nel caso specifico e, in ogni caso, non aggiustano per i fattori ignoti.

Alcuni Obiettivi della Ricerca Osservazionale1 - Osservatorio transitorio, periodico, o permanente di universi

di pazienti (processi diagnostico-terapeutici, morbidità, mortalità, costi assistenziali)

2 -Epidemiologia:

- dei fattori di rischio e delle malattie (trasversali o

longitudinali)

- dei bisogni di salute soddisfatti e insoddisfatti

- della dinamica dei trattamenti (in declino, nuovi in

implementazione, nuove indicazioni, usi off label...)

3 - L’ “epidemiologia dell’incertezza”: uso di terapie non evidence-based, rilevanti differenze regionali, difformità sistematiche nell’uso di strumenti diagnostici o terapeutici, apparenti casualità di indirizzo diagnostico e/o terapeutico ecc.

Alcuni Obiettivi della Ricerca Osservazionale

4 - Trasferibilità dei risultati della ricerca clinica nel mondo reale: uso, efficacia, rischi

5 - Aderenza alle linee-guida e impatto della loro applicazione, cause di non aderenza

6 - Focalizazione di pazienti esclusi dai trial e nicchie a rischio

7 - Riserve di casi per studi caso-controllo, propensity matching ecc

8 - “Comparative effectiveness”: valutare a confronto processi diagnostici-terapeutici nel contesto clinico standard

9 - Studi “induttivi” all’uso di strategie terapeutiche utili ma poco usate (gli studi BRING-UP)

10 - Promuovere programmi di “informazione/formazione medica” (CME) quando emergano insufficienti incorporazioni di pratiche raccomandate

Caratteristiche dei Registri Nord-Europei

• Registri di malattie (e di popolazioni) semplici e pragmatici,

da decenni sono una componente del SSN, supportati

dai governi economicamente e organizzativamente come

strumenti per la governance dei SSN, ma condotti da medici.• Ciò implica:

- larghi network rappresentativi delle patologie e del paese

- arruolamento consecutivo

- controllo centrale della qualità dei dati

- eventi maggiori forniti da database demografici ufficiali

- disponibilità dei dati per ricerca scientifica

- possibile inserimento di studi randomizzati (Registri-trial)

- bassi costi (incentivi o no in base alla performance)

- servizi ai cittadini

Metodologia dei registri Nord-europei e dei Registri-Trial

• L’infrastruttura si basa su larghi registri nazionali, sostenuti con risorse pubbliche, con arruolamento consecutivo e raccolta dati standardizzata nei quali inserire studi randomizzati mirati a domande specifiche, mantenendo invariati

- il network di arruolamento

- i controlli centrali di qualità dei dati

- la raccolta degli outcomes (detabase nazionali).

• Inoltre: Immediata trasferibilità alla pratica clinica, tempi di arruolamento ridotti, lavoro aggiuntivo minimizzato, massiccia riduzione dei costi

Bhatt DL, et al. JACC 2015; 66: 2230-2245

Bhatt DL et al (ACC, AHA, STS), JACC 2015; 66: 2230

Cosa ci si aspetta da EHR+Registri?

• Una trasformazione radicale della epidemiologia

• Nuova metodologia di prevenzione (grandi numeri, comunicazione diretta con gli utenti, osservazioni longitudinali “perenni”)

• Una mappatura dinamica e aggiornata dei bisogni di salute soddisfatti e insoddisfatti

• Una riconfigurazione dei sistemi di cure ospedaliere tarate sui dati epidemiologici

• Un governo documentato e esperto della salute pubblica (dati interpretati e usati con sapienza)

• Aumento esponenziale della rapidità , e abbattimento dei costi, della ricerca clinica

Innovativa attività Osservazionale Sanitaria negli US EHR/Registri/ ricerca istituzionale

• Implementazione sistematica, fnanziata (>$40 bilion) e obbligatoria di informatizzazione e raccolta continuativa di dati “meaningful”nel Sistema Sanitario pubblico (Medicare, Medicaid, Veterans, Pentagon): Electronic Health Recording – EHR – e Registri.

• Investimenti in ricerca simultanei e integrati (NIH budget annuo $30 bilion, aumentato del 5% nel 2018?)

La moltitudine di dati di salute pubblica in arrivo

Dati clinici più completi e continuativi da database elettronici estesi e interoperativi (EHR), registri e trial diagnostici e terapeutici, sensori telemetrici, device mobili/impiantabili, smartphone con Health app, genotipizzazione, combinati a un potere analitico molto evoluto (big data) consentono di esplorare in modo nuovo il mondo della salute.

Digital Medical Tools and Sensors Topol EJ JAMA 2015; 313: 353

Bhavnani P, et al. Eur Heart J 2016; 37:1428

mHealth adoption across the digital device, the digital patient, and the digital clinic.

Integrazione tra medicina osservazionale e ricerca clinica Registri e Electronic Health recordings

Negli US sono inclusi in rete:

- Il Sistema Sanitario pubblico:Medicare-Medicaid (447 842 Ospedali) , i Veterans Hospitals, i centri del Pentagono, 13 Clinical Data Research Networks e 22 network di ricerca gestiti per lo più da pazienti: >100 milioni di soggetti inclusi . Risorse erogate e spese ad oggi >$ 40 miliardi

- l’NIH (e l’FDA), che ha lanciato una serie di studi osservazionali e di trial pragmatici usando l’ EHR network, a una frazione dei costi e dei tempi usuali dei trial clinici. Erogati >$ 30 miliardi

The “learning health system”FDA doc on Future CV Medicine 2016

Much of clinical research has proven to be slow, difficult, and increasingly expensive—and even so, it often fails to yield the information needed to guide practice.

But these problems can be overcome by integrating research with clinical practice, a concept known as the “learning health system”.

The consolidation of health care into integrated health systems provides the structure, and a network of interoperable electronic health records, quality registries, and claims data provides access to increasingly high-quality data.

we can rely on distributed networks and federated systems that provide secure access to rich stores of data, thereby substantially reducing costs, saving time, and engaging much larger and more representative patient populations.

Fiuzat M, Califf R, JAMA Cardiol. doi:10.1001/jamacardio.2016.2580

The “learning health system”FDA doc. on “Future CV Medicine” 2016

The key concept known as “learning health system” essentially consists in integrating research with clinical practice (interoperable EHRs, registries, claims data and administrative data)

[Fiuzat M, Califf R, JAMA Cardiol. doi:10.1001/jamacardio.2016.2580}

and implies Reinventing Health Care (MacRae CA, Vasan RS, Circulation. 2016;133: 2634)

Rischi dell’EHRs?.....Molti (e probabili)! (1)

• Diluvio incontrollato di informazioni (i grandi numeri non annullano i bias metodologici, li amplificano)

• Dataset “semplificati”, scarse informazioni utilizzabili scintificamente

• Definizioni non condivise e incorporate (aggregazioni fasulle)

• Qualità dei dati non validata• Accesso ai dati gestito “amministrativamente” (poco

fruibile scientificamente)

Rischi dell’EHRs?......Molti (e probabili)! (2)

• Creazione di patologie “calcolate” non verificate adeguatamente nelle pratica clinica

• Frammentazioni di malattie in fenotipi non clinicamente significativi o, viceversa, aggregazione in fenotipo di patologie diverse in base a alcune somiglianze

• Inflazione di dati genomici in un contesto culturale impreparato a interpretarli

• Attribuzione di valore causale a mutazioni genomiche che non l’hanno e “creazione” di farmaci per target irrilevanti

• Moltiplicazione di farmaci “nicchia” da studi in fase 2 con follow-up breve, proposti (o forzati) come salvavita a costo altissimo e/o difficili da gestire per non specialisti

In sintesi• La ricerca osservazionale sta permeando la pratica clinica

diventando “medicina osservazionale”, con un formidabile background informatico operativo in tempo reale

• La metodologia della ricerca clinica sta cambiando rapidissimamente con una moltitudine di nuovi approcci prevalentemente verso la ricerca pragmatica

• La genetica clinica e farmacologica è una disciplina ormai integrata in medicina (grandi opportunità vs grandi rischi)

• I pazienti sono sempre più presenti, individualmente e associativamente, in “sharing work” con i medici

• Si sta sviluppando un business colossale, in particolare sulla prevenzione che cambierà dimensioni, tecnologia e metodologia

Scheda sanitaria del cittadino

• Dati demografici e ambientali

• Genoma

• Microbioma

• Abitudini dietetiche

• Fattori di rischio

• Storia clinica

• Intolleranze, sensibilizzazioni,

La “biologia sintetica”Il “Genome project-Write”

• Ricerca di strumenti - come la tecnica CRISPR-Cas9 - per effettuare in maniera veloce ed efficiente il passaggio dall’analisi e dalla correzione dei geni alla loro programmazione e sintesi.

• Cellule uovo prodotte in laboratorio. Il ciclo con cui si generano i gameti femminili è stato interamente riprodotto in vitro (Katsuhico H, Kyushu University Fukuoka, Japan)

La vita vegetale e animale sul nostro pianeta è tecnicamente

ricreabile

The BRIDGE Health

• The BRIDGE Health (BRidging Information and Data Generation for Evidence-based Health Policy and Research) aims to create the EUropean Health Information System (EU-HIS) and data generation networks covering major public health policy areas.

• It works toward a future Research Infrastructure Consortium on Health Information for Research and Evidence based Policy (HIREP-ERIC).

• The project was launched in May 2015 and will be running for 30 months. It includes 31 partners in 16 countries and includes twelve WP and seven HA

Possible “limitations” of observational research

• Inability to attribute causation (cause-effect relationship)• Associations mistakely interpretd as causal, promoting

clinical practices based on pseudo-evidences• Unclear representativeness of the enrolled population

(hence inappropriate generizability of the results)• Unclear setting of enrollment and subjects’ consecutiveness• Incomplete or non-validated definitions• Limited auditing• Sometimes difficult statistical approach

From Observational research to Observational medicine

• The observational research is becoming a routine component of the clinical activity aimed at following-up individual patients, assessing public health and building up a new observational medicine (presently, mostly in North-America and North-Europe)

• The observational medicine is based on E-Health

Growth and geographic variation in cardiac procedures ACCF/AHA Consensus Conference , 2016

• Linear relationship between the availability of CV diagnostic equipment and the use of such equipment

• Use of non-invasive diagnostic technologies has a multiplying effect of subsequent cardiac resource utilization

• More patients with accepted indications for a procedure do not receive the procedure compared with those who receive the procedure without an accepted indication or a contraindication

• Patients treated in regions with lower utilization of invasive procedures have outcomes similar to those treated in regions using more resource-intensive care strategies (except for acute MI)

Digital Health• Digital health is a broad term that describes the

use of digital information or data and communications technologies to collect, share, and manipulate health information to improve patient health and health care delivery.

• Digital health includes (among others) elements of mobile health, wireless or connected health, big data, wearable computing physiological sensors, telemedicine, precision and personalized medicine.

Turakhia M P, JAMA Cardiology Published online August 31, 2016

Communities of learning(by FDA)

• To share sites and data will not only improve trial efficiency and effectiveness but also allow patients, physicians, and scientists to coalesce into true “communities of learning.”

• In such a system, each network maintains control of its own governance and coordination while at the same time adopting interoperable standards and approaches that facilitate the sharing of infrastructure, data curation methods, analytics, lessons learned, security measures, and software development


La “biologia sintetica”Il “Genome project-Write”

• Ricerca di strumenti - come la tecnica CRISPR-Cas9 - per effettuare in maniera veloce ed efficiente il passaggio dall’analisi e dalla correzione dei geni alla loro programmazione e sintesi.

• Cellule uovo prodotte in laboratorio. Il ciclo con cui si generano i gameti femminili è stato interamente riprodotto in vitro (Katsuhico H, Kyushu University Fukuoka, Japan)

Patto per la Sanità Digitalenovità e conferme nella versione 2016

• Novità

- Sparisce la pariteticità pubblico-privato: il Patto avrà una governance interamente pubblica. Spesa iniziale prevista nel documento 2015: ~ € 5 miliardi per il 2016 (? ?)

• Conferme - Rafforzamento del sistema sanitario a saldo zero (cost saving e

razionalizzazione);non ci si aspettano investimenti statali. Spesa iniziale prevista (nel 2016): nel documento 2015~ € 5 miliardi (?)

- Non si fa menzione di crescita per il sistema dell'offerta nè di sviluppo di un ecosistema industriale del biotech e dell'e-health,

né di occasioni di ricerca clinica (“istituzioni o ricercatori di chiara fama potranno partecipare “su chiamata specifica” a gruppi di lavoro tematici”)

.

Diversità tra Italia e USA nell’impostazione della medicina osservazionale (digitale)

ITALIA Implementazione senza investimenti dedicati, con informatizzazione vista come strumento per una gestione pubblica più efficiente e meno costosa della Sanità. Medici di fatto esclusi. Produzione scientifica non considerata.

USA Informatizzazione universale, forzosa, vista come una priorità per gli investimenti pubblici, un formidabile business per privati. Produzione scientifica di rilevanza primaria (quindi finanziata), anche perché strumentale alla governance. Risultato atteso: learning health system

The Continuing Utility of Clinical Registriesin an Era of Electronic Health Records (EHR)

• Currently EHR data have important limitations: contraindications to therapy and other critical data elements might not be captured; quality monitoring is uncertain.

• However EHR could facilitate longitudinal patient follow-up and documentation of nonclinical outcomes

• The future will likely involve some degree of integration of EHR and administrative data sources with registry data

Bhatt DL, et al. JACC 2015; 66: 2230

The Changing Face of Clinical Trials

The Primary Outcome Is Positive. Is That Good Enough?

Pocock SJ, Stone GW N Engl J Med 375:971, September 8, 2016

Patto per la Sanità DigitaleNota Personale

• la ricerca scientifica non è mai menzionata nel Piano. Altrettanto Università e Società medico-scientifiche. La digitalizzazione del SSN è vista unicamente come strumento organizzativo-gestionale-economico (di risparmio).

• Sembra mancare il concetto fondamentale che la governance passa necessariamente dalla conoscenza contestuale ottenuta con la ricerca clinica, cioè dalla raccolta, elaborazione e interpretazione professionale dei dati e quindi dei bisogni clinici soddisfatti o non soddisfatti

Patto per la Sanità Digitale

Documento inviato in Conferenza Stato-Regioni maggio 2015

Finanziamento

Risorse pubbliche prevalentemente attinte dai fondi strutturali della programmazione 2014-2020 (5 miliardi nel 2016)

Risorse private: iniziative di project financing, prodotti finanziari come mutui, project bond e mini bond) nel quadro di un’iniziativa condivisa fra tutti gli stakeholder e caratterizzata da una governance forte e stabile.

The future of Digital Health• Rather than traditional patient-level randomized

trials, implementation studies and pragmatic trials may be better suited to assess the effectiveness, barriers to implementation and adherence, patient and clinician experience, best practices for optimizing care, and the budgetary or economic effects.

• Incentives for hospitals to share implementation solutions could accelerate adoption. Training clinicians in digital health will be required and may call for a revamping of medical school curricula and residency programs.

Wang T . w. https: //rockhealth.com/reports/digital-health-funding -2015-year-in-review/

Linee Guida

Le Linee Guida sono basate sulla scienza medica corrente ma la piattaforma su cui costruire le raccomandazioni e il contesto nel quale incorporarle è la pratica clinica corrente

Simple Principles of Clinical Trials (the big four) Remain Powerful

Robert M. Califf

JAMA 2005; 293: 489

The 2016 FDA primary objective(Robert Califf commissioner)

Networks che integrino Medicina, Ricerca e Apprendimento culturale continuo devono essere sostenuti rinsaldando la partnership con i pazienti, e disponendo di dati HER, genomica, dati raccolti da device individuali (smartphone) e tecnologie portabili, associati alle crescenti capacità analitiche avanzate disponibili.


Network meta-analysis

Medicina personalizzata e medicina di “precisione”

Medicina personalizzata

applicazione ragionata della “cura” medica evidence-based secondo i bisogni del singolo paziente

Medicina di precisione (precision medicine)

diagnosi e cura medica individuate per sottogruppi/fenotipi specifici (il GISSI-OUTLIERS!)

New methodologies in clinical research• Variability of adopted designs (snap-shot,

prospective outcome registry, pragmatic trial….)

• Comparative effectiveness research

• Trial-registry• Adaptive methodology (Exploratory and confirmatory trials)

• Extended outcome research

• Dense focussed research

• Combining genomic data and EHRs• Computable phenotypes in EHR (by Cognitive Computing

System)

OR from a marginal to a central positionWHY and HOW?

• Data availability

• New methodological approaches

• New settings: in particular the usual care (comparative effectiveness research)

• New stakeholders sharing interest in results (industry, physicians, medical investigators, Health Authorities)

• New “sponsors”: institutional bodies (Governmental institutions, Scientific Societies, Academy), companies, patients

Electronic Health Recording (HER) system in the USA

• A mandatory, universal Information Technology network across the US public Health system (Medicare, Medicaid [447,832 hospitals], Veterans, Pentagon), covering > 100 million people.

• So far >$40 billion have been allocated to implement the system

Determinanti demografici e epidemiologici della mortalità cardiovascolare globale

• La mortalità CV globale è aumentata del 41% tra 1990 e 2013 nonostante una riduzione del 39% della mortalità età-specifica.

• L’aumento di mortalità era dovuto per il 55% all’invecchiamento e per il 25% alla maggiore densità della popolazione.

• Il contributo relativo di questi fattori varia da regione a regione; solo in Europa Centrale e Occidentale la mortalità CV annuale si è ridotta in assoluto.

• Variazioni del prodotto interno lordo pro capita sono debolmente correlate con variazioni nella mortalità età-specifica solo nei paesi a medio-alto livello economico, non altrove.

Roth Et, N Engl J Med 2015; 372:1333-41

Demographic and Epidemiologic Driversof Global Cardiovascular (CV) Mortality

• Global deaths from CVdisease increased by 41% between 1990 and 2013 despite a 39% decrease in age-specific death rates.

• This increase was driven by a 55% increase in mortality due to the aging of populations and a 25% increase due to population growth.

• The relative contributions of these drivers varied by region; only in Central Europe and Western Europe did the annual number of deaths from CV disease actually decline.

• Change in gross domestic product per capita was correlated with change in age-specific death rates only among upper-middle income countries, and this correlation was weak; there was no significant correlation elsewhere.


Series on Statistics for Clinical TrialsPocock et al.

• Making Sense of Statistics in Clinical Trial Reports JACC 2015; 66: 2536

• Design of Major Randomized Trials

JACC 2015; 66: 2757• Challenging Issues in Clinical Trial Design.

JACC 2015;66:2886-98• Statistical Controversies in reporting of clinical Trials

JACC2015 2015;66:2536-49

• Firenze dicembre 2016

The Future of Genetics and GenomicsClosing the Phenotype Gap in Precision

Medicine

We may need deep phenotyping to understand mechanism in a specific disorder, but we will need broad phenotyping to understand the heterogeneity of disease and to capture the full potential of genomics

McRae CA, Vasan RS Circulation. 2016;133:2634-2639

The individual genome as component of the citizen’s personal health record

• In the US the PCOR Institute, the Veterans Administration EHR program, and the NIH, indipendently, launched a project to collect a 1,000.000 cohort of genotyped people (overall 3 million people) willing to contribute in medical research (specifically in Precision Medicine studies)

• A US firm (23andme) launched direct-to-consumer genetic testing advise and in few weeks data from almost 1 million individuals willing to contribute their DNA to research were collected

• Several European countries launched a program of systematic genotyping in specific cohorts of subjects

The UK “100 000 genomes” project (by 2017)

• Roughly 25 000 cancer patients will each contribute two genomes: their own and that of their tumour

• About 17 000 people with rare diseases, plus two blood relatives of each patient, will add another 50 000 genomes

• The project is also sequencing genomes from a smaller number of patients with severe infections

BMJ 2016;353:i1757 doi: 10.1136/bmj.i1757

Italy: Human Technopole – Genomic

Il progetto si propone di realizzare, ogni anno:

- prevenzione: 2.000 screening genomici di individui sani

- Tumori: 2.000 screening genomici di pazienti neoplastici

- Malattie neurodegenerative: 1.000 screening genomici post mortem

- Biomarcatori: 1.000 screening per scopi diagnostici

The Changing Face of Clinical TrialsN Engl J Med 2016-17

• DeMets DL, “Data Monitoring Committees: Expect the Unexpected”• Yusuf S: “Interpreting Geographic Variations in Results of

Randomized, Controlled Trials” 2016;375:2263-71.• Pocock SJ, Stone GW “The Primary Outcome Is Positive. Is That

Good Enough?” 2016 ; 375:971• Ramsey BW et al “Academic, Foundation, and Industry Collaboration

in Finding New Therapies” 2017;376:1762-9

Scheda sanitaria del cittadino

• Dati demografici e ambientali

• Genoma

• Microbioma

• Abitudini dietetiche

• Fattori di rischio

• Storia clinica

• Intolleranze, sensibilizzazioni,

Essential possible “limitations” of observational research

• Inability to attribute causation (cause-effect relationship)• Associations mistakely interpretd as causal, promoting

clinical practices based on pseudo-evidences• Unclear representativeness of the enrolled population

(hence inappropriate generizability of the results)• Unclear setting of enrollment and subjects’ consecutiveness• Incomplete or non-validated definitions• Limited auditing• Sometimes difficult statistical approach

Linee Guida

Le Linee Guida sono basate sulla scienza medica corrente ma la piattaforma su cui costruire le raccomandazioni e il contesto nel quale incorporarle è la pratica clinica corrente

Evidenze dai trial clinicinello scompenso cardiaco negli ultimi 50 anni

• ACUTO .

Why NegativeTrialsAre Positive for Heart Failure Patients

“Keep publishing your negative trials,

including through the JACC HF Dead Letter Office where it’s better late than never!”

Christopher M. O’Connor,

Editor of JACC: Heart Failure (2016; 4: 329 – 30)

Pathophysiology of Acute Coronary Syndrome

• Plaque rupture remains the most common cause of coronary thrombosis (approx 2/3 of STEMI), but superficial plaque erosion is recognized with increasing frequency (approx 2/3 of NSTEMI).

• Istopathology:

- rupture: plaques with thin fibrous caps, abundant inflammatory cells, or a large lipid core often.

- erosion: lesions rich with extracellular matrix such as proteoglycans and glycosaminoglycans.

Future directions in Acute Coronary SyndromeGeneral considerations

• “Vulnerable” plaques are dynamic, most appear and disappear without rupture, erosion, or clinical sequelae. Identifying the“vulnerable patients”at high risk of clinical events is needed.

• So far the genomic knowhow was little fruitful for understanding the atherosclerosis pathophysiology, a lot remains to be done

• The diffusion of Health Information Technology should provide a huge and continuous flow of observational data making clinical research and public health governance easier and more effective.

Future directions in Acute Coronary SyndromeSpecific issues

• Therapeutic options to reduce reperfusion injury

• Antiinflammatory drugs (interleukin 1 blocker Canakinumab) and PCSK9 inhibitors potential in both secondary and primary prevention of atherothrombotic disease

• The antithrombotic and hemorrhagic responses to antiplatelet drugs are not uniform . More personalized approach should be possible.

Eisen A…. Braunwald E JAMA Cardiol.doi:10.1001/jamacardio.2016.2049

Therapeutic strategy in Acute Coronary Syndrome

• FRISC-II 15 year follow-up (2457 pts) : invasive strategy in NSTEMI postponed the occurrence of death or next MI by an average of 18 months, and the next readmission to hospital for ischaemic heart disease by 37 months Wallentin L, Lancet 2016; 388: 1903–11

• Need for further shortening the admission time for AMI?

CathPCI Registry on 96 738 admissions of patients undergoing primary PCI for STEMI: shortening of the door to ballon time from a median of 83 min to 67 min (P < .001) did not change the in-hospital mortality rate

CABG for Complex CAD: CABG vs PCI Will Evidence-Based Practice Align With Evidence-Based Medicine?

• The preponderance of scientific evidence supports the benefit of CABG surgery compared with PCI, particularly for the important subsets of patients with multivessel CAD and/or concomitant diabetes mellitus.

• The compelling results of the SYNTAX 5 year follow-up, with a unique cause of death analysis, provides clear and unambiguous direction of the superiority of CABG

• But many cardiologists and internists continue to recommend PCI for their patients! And……

Boden WE, JACC 2016; 67: 56

Diminishing mortality gap between PCI and CAGB for mutlivessel disease (Bangalore S. JACC . 2016; 68: 996)

Percutaneous Coronary Intervention for Multivessel Disease in STEMI: When, Not

Whether (1)

Meta-analysis of 3 PPCI strategies for STEMI in 54,148 patients with MVD from 13 prospective and 19 retrospective studies. Strategies were

1) infarct-related artery only PPCI;

2) multivessel PCI during the index procedure;

3) staged multivessel PCI

Applegate RJ, JACC, Cardiovasc Interventions 2016; 9: 1777

Percutaneous Coronary Intervention for Multivessel Disease in STEMI: When, Not Whether (2)

In the pooled short-term all cause mortality analysis, • Staged multivessel PCI was associated with lower

mortality compared with infarct-only PCI (1.9% vs. 4.9%; p = 0.02), as well as compared with single-procedure multivessel PCI (1.4% vs. 5.6%; p < 0.001).

• Infarct-only PPCI was associated with lower mortality compared with single-procedure multivessel PCI (4.9% vs. 6.9%; p ꞊0.004).

In the pooled long-term all cause mortality analysis, • multivessel staged PCI strategy was associated with lower

mortality compared with infarct-only PCI (4.1% vs.6.8%; p = 0.001) and compared with single-procedure multivessel PCI (3.1% vs. 8.5%; p < 0.0001 Applegate RJ, JACC, Cardiovasc Interventions 2016; 9: 1777

Routine vs Selective Invasive Strategies for NSTACS An Updated EHR Meta-Analysis of 12 Randomized Trials

12 trials with 9,650 patients. Mean follow-up 39 months.• A routine invasive strategy was associated with a

reduction in the composite of all-cause mortality or MI [OR: 0.86, 95% CI 0.77-0.96] , primarily due to a reduction in the risk of MI (OR: 0.78, 95% CI: 0.68-0.88)

• The risk of recurrent angina was also reduced with a routine

invasive strategy (OR: 0.55, 95% CI: 0.49-0.62), as well as the risk of future revascularization procedures (OR: 0.35, 95% CI: 0.30-0.39).

Elgendy IY Cath Cardiovasc Interventions 2016

Componenti chiave della ricerca clinica oggi



• Penetrazione diffusa della tecnologia informatica

• Contesto ambientale

BPCO e scompenso cardiaco cronico una comorbidità impegnativa vista dal

cardiologo

Verona febbraio 2017

Appropriateness of treatment based on benefits and risks

(Khullar D BMJ 2016;352:i1417)

A network meta-analysis to test the efficacy of drugs used in HFrEF

• If all trials have at least one intervention in common with another, it is possible to develop a network of randomized controlled trials (RCTs) allowing for indirect comparisons of interventions not studied in a head-to-head fashion using network meta-analysis (NMA).

• Given that most trials in HFrEF have compared newer agents to placebo, which has included alternative background treatments as recommendations have evolved, there is a need to understand how the efficacy of these individual treatments and various combinations compare in terms of all-cause mortality


Population-based cohort study of 317,161 patients with first-time in-patient hospitalisations for Heart Failure

Denmark 1983–2012

• The 1-year mortality declined from 45% to 33% and 5 year mortality declined from 59% to 43%.

• The hospitalisation rate decreased by 28% for women and by 20% for men.

The decrease reflected an average annual 1% increase until 2000 and 3.5% decline thereafter.

courtesy of M Schmidt, Eur J Heart Fail 2015

Reduction in risk of death for cardiovascular reasons (US)

• 40% reduction in CV mortality in the first decade of the 21° century

AHA, 2015 Heart Disease and Stroke Statistics

• 37% reduction in CHD mortality from 2002 to 2011

Albert ChM, Stevenson WG Circulation 2016; 133: 2687

Appropriateness of treatment based on benefits and risks

(Khullar D BMJ 2016;352:i1417)

Does one size fit…….whom??• One Size Fits All• Blockade of the renin–angiotensin system and adrenergic

stimulation are fully accepted concepts that apply in young and old, symptomatic and asymptomatic, borderline low and very low EF, left ventricular failure and biventricular failure, in the presence of comorbidities and in otherwise healthy patients.

• But the NNT suggests that:

- One Size may fit some

- One size may fit few

Population Attributable Risks in outcome of death (Wolks E, EJHF 2017 in press)

A network meta-analysis to test the efficacy of drugs used in HFrEF

If all trials have at least one intervention in common with another, it is possible to develop a network of randomized controlled trials (RCTs) allowing for indirect comparisons of interventions not studied in a head-to-head fashion using network meta-analysis (NMA).


Trial Design AdaptationConfirmatory Trials

Types of adaptations for confirmatory trials are classified into four major categories:

• seamless phase 2–3 designs

• sample-size reestimation (including the primary endpoint)

• group sequential designs

• population-enrichment designs

Bhatt D N Engl J Med 2016; 375: 65-74

“meaningful use criteria” for Registries and Electronic Health Records (EHRs)

• “meaningful use criteria” are meant to ensure that EHRs capture data in ways that allow the data to be analyzed, reported as performance measures, and ultimately used to improve care.

• These criteria must be met by EHRs before they qualify for financial incentives

http://ncvhs.hhs.gov/9701138b.htm.

Demographic and Epidemiologic Driversof Global Cardiovascular (CV) Mortality

• Global deaths from CVdisease increased by 41% between 1990 and 2013 despite a 39% decrease in age-specific death rates.

• This increase was driven by a 55% increase in mortality due to the aging of populations and a 25% increase due to population growth.

• The relative contributions of these drivers varied by region; only in Central Europe and Western Europe did the annual number of deaths from CV disease actually decline.

• Change in gross domestic product per capita was correlated with change in age-specific death rates only among upper-middle income countries, and this correlation was weak; there was no significant correlation elsewhere.


Nell’era della medicina di precisione valgono ancora i larghi trial clinici pragmatici?

• Le terapie per malattie complesse agiscono per lo più non sulle cause (eliminando la malattia), ma interferendo sul percorso patogenetico, con risultati spesso modesti, anche se clinicamente rilevanti;

• Quindi possono servire larghi trial pragmatici. In questi casi le “big 4 measures”: durata della vita, qualità della vita, sicurezza e costi devono rimanere lo standard dell’evidenza

Califf R JAMA, 2016; 293: 489

Community Heart Failure Epidemiology Olmsted County 2000-2013, 1700 incidental HF patients

• Decreasing Incidence

• Decreasing Mortality

• Steady or Increasing Prevalence

At 5 years of diagnosis 54% of deaths and 64% of rehospitalizations are non cardiovascular

Gerber Y JAMA lntern Med. 2015; 175: 996

Population-based cohort study of 317,161 patients with first-time inpatient hospitalisations for Heart Failure

Denmark 1983–2013

• MORTALITY: The 1-year rate declined from 45% to 33%, 5 year rate declined from 59% to 43%.

• HOSPITALISATION: the rate decreased by 28% for women and by 20% for men. The decrease reflected an average annual 1% increase until 2000 and 3.5% decline thereafter.

• COMORBIDITY: The adjusted 5-year mortality rate ratio was increased by 43% for moderate, 66% for severe, and 2.2-fold for very severe comorbidity.

Schmidt M, Eur J Heart Fail 2016; 18: 490-499


I farmaci raccomandati

• occorrono tutti a tutti? Non siamo capaci di individuare i pazienti che rispondono ai vari



• ai dosaggi target? Non siamo in grado di valutare la dose ottimale individuale dei


- effetto target anzicchè dose target?

• per sempre? Non necessariamente. Gli obiettivi e la tollerabilità della terapia cambiano in rapporto allo stato clinico

Low-dose Low-dose group group (76 mg)(76 mg) 8181 6767

HighHigh-dose -dose groupgroup (192 mg)(192 mg) 8383 6767

Low-dose Low-dose group group (76 mg)(76 mg) 8181 6767

HighHigh-dose -dose groupgroup (192 mg)(192 mg) 8383 6767

BaselineBaseline 3-months3-months((bpmbpm)) ((bpmbpm))

BaselineBaseline 3-months3-months((bpmbpm)) ((bpmbpm))

Heart Rate at Baseline and after 3 MonthsHeart Rate at Baseline and after 3 MonthsHeart Rate at Baseline and after 3 MonthsHeart Rate at Baseline and after 3 Months

MERIT-HFMERIT-HFMERIT-HFMERIT-HF

Dose vs Outcome Dose vs Outcome Dose vs Outcome Dose vs Outcome

Wikstrand J et al, JACC 2002;40:491-8Wikstrand J et al, JACC 2002;40:491-8AS-af19-1008AS-af19-1008

Both dose groupsBoth dose groups Both dose groupsBoth dose groups Total mortalityTotal mortalityTotal mortalityTotal mortality

Low-dose meto CR/XL Low-dose meto CR/XL Low-dose meto CR/XL Low-dose meto CR/XL

High-dose meto CR/XL High-dose meto CR/XL High-dose meto CR/XL High-dose meto CR/XL

Both dose groupsBoth dose groupsBoth dose groupsBoth dose groupsSudden deathSudden deathSudden deathSudden death



Both dose groupsBoth dose groupsBoth dose groupsBoth dose groupsDeath from worsening CHFDeath from worsening CHFDeath from worsening CHFDeath from worsening CHF



1.01.00.00.0Relative risk and 95% confidence intervalRelative risk and 95% confidence interval

FavorsFavorsMeto CR/XLMeto CR/XL

FavorsFavorsMeto CR/XLMeto CR/XL

Risk Risk reductionreduction

Risk Risk reductionreduction

38%38%

44%44%

48%48%

MERIT-HFMERIT-HFMERIT-HFMERIT-HF

Dose vs Outcome Dose vs Outcome Dose vs Outcome Dose vs Outcome

Wikstrand J et al, JACC 2002;40:491-8Wikstrand J et al, JACC 2002;40:491-8

Cause-specific Cause-specific Mortality after the 3-Month Visit Mortality after the 3-Month Visit Cause-specific Cause-specific Mortality after the 3-Month Visit Mortality after the 3-Month Visit

AS-af22-1008AS-af22-1008



• ruolo aziendale


Population Attributable Risks in CV death (Wolks E, EJHF 2017 in press)

Trial-Registri• Popolazioni ampie, rappresentative, di pazienti

consecutivi (si adotta un network esistente)

• Domande cliniche importanti, ma che non troverebbero finanziamenti

• Immediata trasferibilità alla pratica clinica

• Tempi di arruolamento ridotti

• Lavoro aggiuntivo minimizzato

• Grande riduzione dei costi

• Eventi (morte, ospedalizzazioni) previsti nel registro o desunte da fonti ufficiali (dati amministrativi)

Digital Medical Tools and Sensors Topol EJ JAMA 2015; 313: 353

Bhavnani P, et al. Eur Heart J 2016; 37:1428

mHealth adoption across the digital device, the digital patient, and the digital clinic.

La ricerca Osservazionale da marginale a centrale Perché e come?

• Disponibilità di dati: aumento esponenziale

• Nuovi approcci metodologici

• Nuovi setting: in particolare la pratica clinica usuale (comparative effectiveness research)

• Nuovi sponsors e finanziatori: Organi istituzionali (Istituzioni governative, Società Scientifiche, Accademia), aziende, pazienti

Politica “evidence-based” per un“learning” Health System

• I politici decidono le priorità sociali. La salute deve esserlo. In molti paesi non lo è.

• La salute pubblica si basa sulla conoscenza:

- chi deve scegliere le priorità della ricerca ? i ricercatori o i politici (che in una democrazia rappresentativa sono “la gente”)?

- i “dati” prodotti dalla ricerca devono essere interpretati (ottenendo i “risultati”) e usati. Chi decide come usare i risultati della ricerca?

• Come portare più scienza nel processo di governance della salute pubblica, generando una politica sanitaria evidence based e un Sistema Sanitario “intelligente”(“learning” Health System)?

Determinanti demografici e epidemiologici della mortalità cardiovascolare globale

• La mortalità CV globale è aumentata del 41% tra il 1990 e il 2013 ma la mortalità CV età-specifica è diminuita del 39%.

• Questo aumento era indotto dall’ invecchiamento per il 55% e dall’aumento della densità della popolazione per il 25%

• Il ruolo di queste determinanti era variabile di regione in regione. (Solo) in Europa Centrale e Occidentale la mortalità CV è diminuita in valore assoluto.

• Differenze nel prodotto interno lordo (PIL) pro capite erano debolmente correlate con la mortalità CV età-specifica solo nei paesi ad alto e medio PIL, non altrove.


I clinical trials: metodi e prospettive · EMPHASIS - HF 1960 1970 1980 1990 2000 2010 SHIFT HR...

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