I 12 Principi di GC e GE Applicati ai

Processi Chimici.Prof. Attilio Citterio

Dipartimento CMIC “Giulio Natta”

https://iscamapweb.chem.polimi.it/citterio/education/course-topics/

School of Industrial and Information Engineering

Course 096125 (095857)

Introduction to Green and Sustainable Chemistry

Attilio Citterio

Complessità Molecolare

Progettazioni Sintesi

Criteri di Scelta

Innovazione Chimica

Brevettazione Tecnologie Produttive

Innovazione Impiantistica

Intensificazione di processo

Processi in continuo

Reattori bifasici/membrane

Processi enzimatici/biologici

Formulazioni

Nuove reazioni

Compattazione fasi

Nuovi reagenti e mat. prime

Nuove metodologie

Nuovi materiali

Criteri di Sicurezza

Trasformazioni Molecolari e Ricerca

Chimico-Ingegneristica.

Attilio Citterio

Composti 15 milioni

Reazioni molti milioni

note

Composti organici ipotizzabili

con PM < 700 u : 1036

Complessità dello Spazio Chimico e delle

Fasi di Ricerca.

target

Intermedi

N° reazioni

10

102

103

Possibili precursori (Materie prime)

Attilio Citterio

Individuazione di analogie strutturali tra la molecola finale di

interesse e i prodotti chimici disponibili (analisi per sottostrutture)

10 g, 97%, C10H16OCatalogo

chironi

(+) 7,8-epossi-2-basmen-6-one

1 kg, 98%, C7H7NO2Catalogo

prodotti

5H-dibenzo[h,f]azepino-5-carbossammide

Ricerca di Similarità.

Attilio Citterio

Essere Capaci di Ragionare all’indietro.

Strategia

Piano complessivo per raggiungere

il target sintetico finale

Pianificazione retrosintetica

intellettuale

TRASFORMAZIONI

Target Precursore

Tattica

Mezzi con cui si implementa

il piano

esecuzione sintetica

sperimentale

REAZIONI

Precursore Target

Attilio Citterio

Definizioni.

Retrone

Unità strutturale che segnala l’applicazione di una particolare algoritmo strategico nel corso dell’analisi retrosintetica.

Trasformata

Immaginaria operazione retrosintetica che trasforma una molecola target in un molecola precursore in modo tale che il legame(i) si possano riformare (o rompere) mediante reazioni sintetiche note o ragionevoli.

Algoritmo Strategico

Istruzioni a stadi per effettuare una operazione retrosintetica.

"...anche nelle primissime fasi del processo di semplificazione di un problema sintetico, il chimico deve far uso di una particolare forma di analisi che dipende dall’intreccio tra peculiarità strutturali che esistono nella molecole target e i tipi di reazioni o operazioni sintetiche disponibili in chimica organica per la modifica o assemblaggio di unità strutturali. Il chimico sintetico ha imparato dall’esperienza a riconoscere all’interno della molecole target certe unità che si possono sintetizzare, modificare, o connettere mediante operazioni sintetiche note o immaginabili. E’ conveniente avere un termine per tali unità; si è suggerito il termine "sintone". Questi si definiscono come unità strutturali all’interno della molecola che sono correlate a possibili operazioni sintetiche... Un sintone può essere grande quanto la molecola o piccolo quanto un singolo idrogeno; gli stessi atomi in una molecola possono essere i costituenti di molte sintoni che si sovrappongono..."

da "General Methods for the Construction of Complex Molecules“ E. J. Corey, Pure Appl. Chem. 1969, 14, 19

Attilio Citterio

Confronto tra Sintesi Lineare e Convergente.

7 Stadi, resa 80% per stadio

W = peso totale di tutte le SM

S = somma degli stadi da cui passa ogni SM

J.S. Hendrickson, Pure App Chern, 1988, 60 (11), 1563.

W = 24

S = 35W = 16

S = 24

1

2

3

4

56

7

1

2

3

4

5

6

7

Attilio Citterio

Le Strategie Convergenti sono le Strategie più

Efficienti per Assemblare Molecole Complesse.

75

100

125

150

175

200

225

250

275

300

I calcoli sono stati

effettuati per rese del

70% per stadio.

Complessità

Molecolare

10 g

13.1 g

17.9 g

21.9 g

27.8 g

34.7 g

42.6 g

50.7 g

57.9 g

62.1 g

7.1 g

8.5 g

9.7 g

10.4 g

7.1 g

8.5 g

9.7 g

10.4 g

10 g 10 g

5.1 g 5.1 g 5.1 g 5.1 g

7.1 g 7.1 g

Attilio Citterio

Valutazione degli effetti

fisico-chimici sulla

disconnessione del

legame C-C.

C C

R1

R2

1 2

a1 a2

q1 q2

c1 c2

a = polarizzabilità;

q = carica parziale

c = elettronegatività

C

R1

C

R2

1 2

+-

C

R1

C

R2

1 2

-+

eterolitica

Stabilizzazione

di carica

D(1,2)

D(2,1)

C

R1

C

R2

1 2. .

omolitica

BDE

C

R1

(2)

.C

R1+

(2)

C

R1-

(2)

IP, Eox

AE, Ered

- e-

+ e-

Strategia di Sintesi - Indicatori di Legame.

Attilio Citterio

Economia Atomica – Soluzioni.

Aspetti Positivi :

• Se possibile prendere in considerazione l’uso di reazioni ad alta

economia atomica (progettazione della via sintetica).

• Considerare anche altri normali parametri di reazione, quali resa,

condizioni di reazione, numero di stadi, facilità di separazione, natura

dei coprodotti e sottoprodotti, ecc. (molto importante è (resa AE):

100 35 <<< 90 85)

• Valutare la possibilità di effettuare più stadi di reazione in una fase.

• Intensificare tutti i processi dopo aver sviluppato altre misure

• Se si devono usare reazioni a bassa EA, si deve tentare di

minimizzarne gli effetti, per es. attenta scelta del catalizzatore, riuso

nel processo o riciclo, assicurare che tutti i sottoprodotti siano benigni.

Aspetti Negativi ………

Confronto tra Reazioni Note.

Attilio Citterio

Sintesi della Chinina.

J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 860

J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239

Due vie alternative sviluppate a 55 anni di distanza da eminenti scienziati.

Attilio Citterio

Confronto tra le Due Sintesi.

Criterio Sintesi Woodward- Rabe (1945)

Sintesi di Stork (2001)

Metrica della Sequenza

Numero di stadi 24 17

Resa complessiva 0.029% 71%

% reazioni con “buona” resa ( ≥ 75%) 21.1% 81.3%

Resa media per stadio 65% 86%

% reazioni con AE “d’oro” 75% 81.3%

AE complessiva 8.0% 8.6%

RME complessiva 0.0039% 0.16%

Scarti generati /g chinina, Em 25.6 kg/g 0.61 kg/g

Condizioni di Reazione

% reazioni condotte a SF 1 56.2% 62.5%

% reazioni condotte a temperatura ambiente

29.2% 58.8%

% reazioni catalitiche 37.5% 23.5%

Attilio Citterio

Profilo di Economia Atomica

delle Due Sintesi della Chinina.

PROFILO DELL’ECONOMIA ATOMICA PER LA SINTESI

DELLA CHININA DI WOODWARD-RABE

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

1 3 5 7 9

11

13

15

17

19

REAZIONE

EC

ON

OM

IA A

TO

MIC

A

PROFILO DELL’ECONOMIA ATOMICA PER

LA SINTESI DELLA CHININA DI STORK

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

1 2 3 4 5 6 7 8 9

10

11

12

13

14

15

16

17

REAZIONE

EC

ON

OM

IA A

TO

MIC

A

Attilio Citterio

Profilo delle Rese nella Sintesi della Chinina.

PROFILO DELLE RESE PER LA SINTESI

DELLA CHININA SECONDO WOODWARD-RABE

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

1 3 5 7 9

11

13

15

17

19

REAZIONE

RE

SA

PROFILO DELLE RESE PER LA SINTESI

DELLA CHININA SECONDO STORK

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

1 2 3 4 5 6 7 8 9

10

11

12

13

14

15

16

17

REAZIONE

RE

SA

Attilio Citterio

Profilo dei Fattori Stechiometrici

nella Sintesi della Chinina.

PROFILO DEL FATTORE STECHIOMETRICO PER

LA SINTESI WOODWARD-RABE

0

5

10

15

20

25

30

1 3 5 7 9

11

13

15

17

19

REAZIONE

FA

TT

OR

E S

TE

CH

IOM

ET

RIC

O

PROFILO DEL FATTORE STECHIOMETRICO PER

LA SINTESI DI STORK DELLA CHININA

0

2

4

6

8

10

12

14

1 2 3 4 5 6 7 8 9

10

11

12

13

14

15

16

17

REAZIONE

FA

TT

OR

E S

TE

CH

IOM

ET

RIC

O

Attilio Citterio

Profili RME nella Sintesi della Chinina.

PROFILO RME PER LA SINTESI DELLA CHININA

SECONDO WOODWARD-RABE

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

1 3 5 7 9

11

13

15

17

19

REAZIONE

MA

SS

IVA

DI R

EA

ZIO

NE

EF

FIC

IEN

ZA

PROFILE RME PER LA SINTESI DELLA CHININA

SECONDO STORK

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

1 2 3 4 5 6 7 8 9

10

11

12

13

14

15

16

17

REAZIONE

MA

SS

IVA

DI R

EA

ZIO

NE

EF

FIC

IEN

ZA

Attilio Citterio

Profili delle Rese e dell’Em Totale nella

Sintesi della Chinina.

PROFILO DELLE RESE CUMULATIVE

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

1 3 5 7 9

11

13

15

17

19

REAZIONE

RE

SA

CU

MU

LA

TIV

A

WOODWARD-RABE

STORK

PROFILI E(m) TOTALI

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

1 3 5 7 9

11

13

15

17

19

REAZIONE

MA

SS

A T

OT

AL

E D

EI R

IFIU

TI

PR

OD

OT

TI

WOODWARD-RABE

STORK

Attilio Citterio

Distribuzione degli Scarti Prodotti Nella Sintesi di

Woodward-Rabe Della Chinina.

SINTESI DI WOODWARD-RABE DELLA CHININA

TIPO DI REAZIONE

1 riduzione + diazotazione + sostituzione

2 condensazione

3 ciclizzazione + eliminazione di etanolo

4 3-CC MCR (HCHO + isochinolina + piperidina)

5 eliminazione della N-idrossipiperidina

6 riduzione dell’aromatico

7 N-aciazione

8 riduzione dell’aromatico

9 ossidazione dell’alcol

10 eliminazione di acqua + ossimazione + rottura anello

11 riduzione dell’ossima

12 metilazione dell’ammina

13 eliminazione di Hofmann + sostituzione del gruppo acile con il gruppo carbossammidico

14 sostituzione del gruppo amminocarbossilico con un gruppo benzoilico

15 condensazione

16 eliminazione di etanolo + CO2 + PhCOOH

17 N-bromurazione

18 ciclizzazione + debromurazione

19 riduzione del chetone

Il maggior contributo allo scarto è la bassa resa e la bassa economia atomica

per stadio.

DISTRIBUZIONE DEGLI SCARTI PRODOTTI NELLA

SINTESI DI WOODWARD-RABE DELLA CHININA

0

10

20

30

40

50

60

1 3 5 7 9

11

13

15

17

19

REAZIONE

% R

EF

LU

I P

RO

DU

OT

TI

Attilio Citterio

Distribuzione degli Scarti Prodotti nella

Sintesi di Stork della Chinina.

Il maggior contributo agli scarti sta nelle condizioni di reazione non-

stechiometriche.

SINTESI DI STORK DELLA CHININA

TIPO DI REAZIONE

1 apertura d’anello e ammidazione

2 protezione dell’alcol

3 C-alchilazione con gruppo protettore

4 eliminazione (deprotezione)

5 ciclizzazione + deamminazione/riduzione del lattone a lattolo

7 apertura d’anello + Wittig => etere vinilco

8 sostituzione del gruppo alcolico con quello azidico

9 idratazione del vinil etere

10 C-alchilazione

11 ossidazione di Swern dell’alcol a chetone

12 ciclizzazione + eliminazione

13 riduzione dell’immina

14 deprotezione

15 mesilazione

16 ciclizzazione + eliminazione di MsOH

17 ossidazione del metilene a chetone

DISTRIBUZIONE DEGLI SCARTI PRODOTTI NELLA

SINTESI DI STORK DELLA CHININA

0

5

10

15

20

25

30

35

1 2 3 4 5 6 7 8 9

10

11

12

13

14

15

16

17

REAZIONE

% R

IFIU

TI P

RO

DO

TT

I

Attilio Citterio

Riassunto del Confronto.

Criterio Sintesi di Woodward- Rabe (1945)

Sintesi di Stork (2001)

Metrica della Sequenza

% reazioni implicanti aggiunta e rimozione di gruppi protettivi

0% 23.5%

% reazioni redox 6/24= 25% 4/17=23.5%

% reazioni “di costruzione” (C-C intermolecolari, condensazioni non formanti legami C-C)

6/24= 25% 6/17=35.3%

% reazioni di sostituzione 4/24= 16.7% 1/17=5.9%

% MCRs 1/24=4.2% 0%

% riarrangiamenti 0% 0%

% eliminazioni 6/24=25% 6/17=35.3%

Potenziale di Riciclo

% reazioni in cui i co- ed i sotto-prodotti si possono riciclare ai reagenti

29.2% 82.4%

Attilio Citterio

Applicazione del Nested MCR

alla Sintesi Totale della Chinina.

Rxn E AE

1 1.290 0.437

2 0.572 0.636

3 0 1

Totale 1.515 0.398

Attilio Citterio

Sintesi del Sildenafil (Viagra®).

Sintesi Commerciale del sildenafil

Dale, D.J.; Dunn, P.J.; Golightly, C.; Hughes, M.L.; Levett, P.C.; Pearce, A.K.; Searle, P.M.;

Ward, G.; Wood, A.S. Org. Proc. Res. Develop. 2000, 4, 17. Dunn, P.J.; Galvin, S.;

Hettenbach, K. Green Chem. 2004, 6, 43.

Attilio Citterio

Metrica del Sildenafil.

Massa totale di scarti per l’intero processo = 19194.61 g

Massa totale di prodotto sildenafil raccolto = 3219.44 g

19194.615.96

3219.44

totale

mE

11 0.144totale totale

m

RMEE

AE complessiva = 0.52 (assumendo SF = 1 e = 1 per tutti gli stadi)

E complessivo = 0.91 (assumendo SF = 1 e = 1 per tutti gli stadi)

Resa complessiva, total

total = (resa complessiva per la via su grande scala)(resa degli stadi convergenti)(resa complessiva per

gli stadi lineari) = (0.886)(0.90)(0.902) = 0.72

Sequenza Massa scarti (g) Fattore di Impatto

Ambientale basato

sulla massa, Em

Efficienza

Massiva di

Reazione, RME

Via A 8740.46 5.74 0.15

Via B 6513.72 2.38 0.30

Stadi Convergenti 2431.22 0.66 0.60

Stadi Lineari 1509.21 0.47 0.68

j

j

w

Approcci a Nuove Vie Sintetiche.

Attilio Citterio

Sintesi della 10-Oxo-carbamazepina.

10-Oxo-5-carbamoyl–5H-dibenzo[b,f]azepine

Farchemia, Eur. Pat. Appl. EP 1127877 A2 (29 Aug 2001)

Attilio Citterio

Approccio alla Sintesi della 5-Carbamoil–5H-

dibenzo[b,f]azepina.

carbamazepina 9-oxocarbamazepina

R = H; BDE = 81

R = OH: BDE = 76

CONH2

piano di simmetria

Eleg = 79 kcal/mol

?

Attilio Citterio

DE Pat.DE-Os 2.011.087; Be Pat.N.597.793; Jp Pat – N. 73.066; Eur.pat.EP 0.028.028

carbamazepina6-oxocarbamazepina

4 passaggiE = 0.06

Scarti = 17.3

Sintesi di Derivati della 5H-

dibenzo[b,f]azepina.

Attilio Citterio

fattore "E"Energia (x 100Kcal)

Fase 1 7,26 6,60

Fase 2 0,92 1,38

Fase 3 7,48 16,96

Fase 4 1,70 2,37

Fase 5 5,49 15,30

Fase 6 1,25 1,50

Fase 7 3,08 0,66

Fase 8 4,31 1,57

Fase 9 1,65 1,10

Fase 10 0,22 0,55

Fase 11 0,10 0,40

Totale 33,46 48,39

0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00

Fase 1

Fase 4

Fase 7

Fase 10

fattore "E" Energia (x 100Kcal)

Fattore “E” ed Energia nella Produzione della

10-Oxo-5-Carbamoil–5H-dibenzo[b,f]azepina.

Attilio Citterio

Approcci alternativi AE % = (MWprod/ MWreag)x100

a) 100%, a)

AE a Partire da un Composto Strategico 5-Ciano-10,11-diidro-5H-dibenzo[b,f]azepina.

b) 87.5%b)

1

c) 100%c)

Attilio Citterio

S1 = CH2Cl2

S2 = PEG 35,000

HBr,H2O/NHA//S2 -

Separazione a Membrana

Agente Bromurante

Idrolisi PEG Assistita e Recupero della NBA.

Attilio Citterio

Legenda: P1- feed pump, P2- retentate cycling pump, P3-cp. permeate, PI-pressure ind., PT- input

retentate pressure sensor, PT2- retentate output, PT3- input permeate, PT4-output permeate, FI 1-

retentate flowmeter, FI 2- permeate flowmeter, FI 3- Output retentate flowmeter, TT1-Pt 100

Temp. sensor, RV1e RV2- pressure control valve, TT2- Temp. sensor, TC- Temp. control, RV3-

water cooling valve, pHT-pH meter, HEx-heat exchanger, MM- membrane module.

Schema a flusso dell’unità pilota di utrafiltrazione

nel processo di recupero di HBr/NHA/PEG.

Attilio Citterio

Nuove Vie Sintetiche per Produrre Prodotti

più Economici.

Richiedono:

Analisi retrosintetica sia manualmente che usando tecniche

computerizzate.

Conoscenza delle materie prime di base (Prezzo e disponibilità in

bulk)

Conoscenza della letteratura, ricercando composti simili,

sottostrutture e tecnologie.

Conoscenza dell’impianto/produzione

Predisposizione a speculare

Predisposizione ad LAVORARE sulle reazioni

Attilio Citterio

La Via più Breve è la Migliore?

• Si minimizza l’occupazione dell’impianto con minori costi di

investimento

• Tempo di consegna più breve - risposta agli ordini più veloce

• minor numero di intermedi - risparmi su pulizie, magazzini,

movimentazione di prodotti

• minori reflui - minor numero di correnti di processo

• minori lavorazioni batch o riunione di più batches

• E’ più probabile ottenere prodotti economici

NB: Gli stadi vanno contati a partire dalle materie

prime RAPIDAMENTE disponibili (in bulk!).

Attilio Citterio

Rese Complessive per una Via Sintetica in

10-Stadi.

Stadio 60% 70% 80% 85% 90% 95% 97%

1 60 70 80 85 90 95 97 2 36 49 64 78 81 90 94 3 22 34 51 66 73 86 91 4 13 24 41 56 66 81 88 5 8 17 33 48 59 77 86 6 5 12 25 41 53 73 83 7 3 8 21 35 48 70 81 8 2 6 17 30 43 66 78 9 1 4 13 25 39 63 76 10 0,6 2,8 11 21 35 60 74

Materie prime per 10 kg di prodotto

1666 357 93 47 28 16 14

Attilio Citterio

Fattori che Possono Influenzare la Scelta

della Via Sintetica.

• Materie Prime

Sono rapidamente disponibili?

Sono disponibili in quantità (kg, tonnellate)?

Sono economici

Esiste più di una fonte?

• Probabilità di successo

Le reazioni sono ben-note consolidate?

Esistono tanti precedenti di letteratura?

Le reazioni sono “Robuste” o la chimica è speculativa?

Attilio Citterio

Fattori che Possono Influenzare la Scelta

della Via Sintetica (2).

• Numero degli stadi

Una sintesi breve ha molti vantaggi

Una sintesi convergente è più economica di una sintesi divergente con lo stesso numero di stadi

(J.B. Hendrickson, Pure App. Chem., 1988, 60(11), 1563)

• Facilità di ampliamento di scala

Giudizio soggettivo negli stadi iniziali

Non si devono avere pregiudizi su procedure apparentemente

difficili

Le soluzioni ingegneristiche possono superare problemi di

lavorazioni per strade attraenti

Però IL PIU’ SEMPLICE E’ MEGLIO !

Attilio Citterio

Fattori che Influenzano la Scelta della Via

Sintetica (3).

Selettività

I processi selettivi sono da preferire

La selettività di una reazione si può spesso migliorare in fase di sviluppo

con un’attenta scelta dei parametri di reazione

Le separazioni, in particole quelle cromatografiche sono temporalmente

dispendiose e costose

Sicurezza

Materie prime o reagenti molto tossici possono rendere una via poco

attraente

La possibilità di pericolo di esplosione in fase di ampliamento di scala è

sconsigliabile (Test di verifica di possibili reazioni fuggitive devono

sempre essere effettuate in fase di sviluppo!)

Attilio Citterio

Fattori che Influenzano la Scelta della Via

Sintetica (4).

Ambiente

Sempre più spesso si richiede di discutere effluenti e sottoprodotti

già dai primi stadi perché possono influenzare la scelta della via

Una politica dei reflui ben gestita che prevede la distruzione

chimica di sottoprodotti tossici e ricicli può far sì che altri fattori

superino in rilevanza le richieste ambientali

I costi ambientali e le crescenti normative impongono verifiche

attente per ridurre al minimo gli scarti e prevenire al massimo i

rischi associati ai processi finali.

Benché questi fattori si devono prendere sempre in esame in uno

studio di ricerca, è difficile quantificarne l’importanza relativa su scala

industriale. Le decisioni sono spesso basate sull’esperienza.

Attilio Citterio

Letteratura.

La letteratura con potenzialità applicative su grande scala deve

essere sistematicamente setacciata

Reagenti chiave economici, specialmente quando ampiamente

disponibili (per es. ossigeno e acqua ossigenata nelle reazioni di

ossidazione).

Catalizzatori utili.

Reazioni che si possono effettuare in acqua o in condizioni di

trasferimento di fase. In ogni caso i solventi devono essere scelti

accuratamente

Reazioni che usano basi comuni, quali carbonato di o bicarbonato

sodio, NaOH, trietilammina, per effettuare reazioni normalmente

riservate a reagenti organo-litio

Nuove tecnologie (quali i microreattori, i reattori a membrana,

ecc.)

Attilio Citterio

Individuazione di Nuove Reazioni.

• Talvolta sarebbe auspicabile realizzare una trasformazione con

requisiti interessanti ma non si conosce un modo per realizzare tale

modifica chimica.

• Si impostano nuove strategie di approccio al problema ricorrendo al

supporto della ricerca fondamentale

• Si cerca di individuare possibili logiche di accesso alla trasformazione

(ricerca di nuove reazioni)

• Le strade nuove sono brevettabili e possono ampliare il tempo di

vita del prodotto dei principi attivi o delle specialità da immettere

sul mercato e quindi rendere più competitiva l’industria.

Attilio Citterio

Vie Alternative all’Anilina (1).

Attilio Citterio

Vie Alternative all’Anilina (2).

Du Pont process.

Hydrogen generated reduces catalyst, so

catalyst regeneration is required

Kanto process.

(also previously operated by Dow, but closed in 1966)

Attilio Citterio

Sostituzioni Aromatiche.

Nucleofile

(SNAr)

Elettrofile(SEAr)

Radicaliche

(SRAr)

Attilio Citterio

CF3, CN, CHO, COR, COOH, Br, Cl, I

Comuni Gruppi Attivanti per NAS

Stabilizzazione per Risonanza dell’Anione Intermedio

[il Complesso Meisenheimer]

Complesso di Meisenheimer

Stabilizzato per Risonanza

ADDIZIONE ELIMINAZIONE

Meccanismo SNAr - Addizione/Eliminazione.

LG

Nu

LG

Nu Nu

LG

LG

Nu

LG

Nu

Nu

LGslow fast

RDS+

Attilio Citterio

ELIMINAZIONE ADDIZIONE

BENZINO

[Arino]

Mecc. a Benzino - Eliminazione/Addizione.

Formazione a stadi del Benzino

LG

HB/Nu

LGk1 k2

BENZYNE

LG

H B/Nu

H B/Nu H

Nu

LG+

Attilio Citterio

Intrappolamento in Reazione di Diels/Alder

Modifica del Substrato – assenza di idrogeni in a

Marcatura Isotopica

Evidenze del Meccanismo a Benzino.

Attilio Citterio

Meccanismo SN1 in Sali di Diazonio.

Attilio Citterio

Iniziazione

1

2

3

Fasi di

propagazione

della catena

Meccanismo SNR1.

NH2 I NH2 I

+ +

NH2-

NH2

I-

I

Datore di elettroni

I I

Attilio Citterio

Sostituzione Nucleofila Aromatica di

Idrogeno (VNC).

Meccanismo Generale

ox

Disprop.

Attilio Citterio

Reazione di Amminazione VNC Promossa

da Basi.

Reazione di accoppiamento promossa da basi

NO2

H NH2

BaseN

H

N

O

OH

+

Attilio Citterio

Flexsys - Ossidazione Anaerobica al 4-

NDPA (antidegradante di gomme 130,000 ton/anno).

Reazioni simultanee

e-

intramolecolare intermolecolare

H2

Catalizzatore

4-ADPA

4-NODPA 4-NDPA

N

H

N

O

OH

N

H

NO N

H

NO2

N

H

NH2

Attilio Citterio

Flexsys - Ossidazione Anaerobica al 4-NDPA.

- H2O

Attilio Citterio

Efficienza Atomica della VNC.

Formula Reagente PM Reagente Atomi Usati Peso Atomi non usati peso

1 C6H6 78 6 C, 4 H 76 2 H 2

2 HNO3 63 1 N 14 1 H, 3 O 49

3 C6H7N 93 6 C, 6 H, N 92 1 H 1

4 H2 2 2 H 2 ----------- 0

TOTALE 236 12C, 12 h, 2 n 184 4H, 3O 52

HNO3

NO2 NH2

N NO2

H

H2

N NH2

H

1

2

3

4

Attilio Citterio

Vantaggi della VNS Flexys.

Riduzione nella generazione di reflui

eliminazione del

74% dei rifiuti organici

99% dei rifiuti inorganici

Eliminazione dell’uso del cloro

Riduzione dell’acqua nei reflui

risparmi più del 97%

Eliminazione dell’uso di xilene un composto chimico SARA

Miglioramento della sicurezza del processo

Temperature di reazione inferiori

Costi ridotti

Attilio Citterio

Sviluppo e Ampliamento di Scala di una

Sintesi.

RICERCA DI PROCESSO

Nuove Vie Sintetiche

Una Certa Ottimizzazione Iniziale

Aumenti di Rese

Possibilmente sviluppo di scala in grosse apparecchiature di

laboratorio (fino a 20L) quindi impianti pilota

Ottimizzazione

Minori variazioni di via/intermedi

Reagenti più economici

Reagenti più eco-compatibili

Aumenti di rese/concentrazione

Metodi Statistici FED/Simplex

Tecnologie Analitiche di Processo

Attilio Citterio

Vie Alternative all’Indaco.

+ ……

Attilio Citterio

Nitrossido E1/2 E1/2 (V) (H2O)

Di t-Bu 0.187 0.657

TEMPO 0.203 0.728

4-OH-TEMPO 0.224 0.813

Nitrossido E1/2 (V)

4-O-TEMPO 0.301

Sale di Fremy 0.901

Succinimide-N-ossil 1.112

N

O -

.+N

O.

..

+ R+

N

O

+- e

Ox.

N

O -

..+ e

Red.

+ R -

pKa = - 5.5

N

O

..

R

+ R (k = 109 M-1s-1).

BDE = 68-77

kcal/mol (R = H)

Strappo di H

Ossidazione Via Radicali Nitrossidi:

Chimica di R2NO• .

Attilio Citterio

Catalisi da parte di Radicali Nitrossidi

nell’Ossidazione con O2 di Alcoli.

Montanari

ET

N

O.

TEMPO Ishi

Minisci

Strappo H

N

O

O

O

PINO

Attilio Citterio

Sistema Catalitico T (°C) Ossidante Solvente Resa(%)

Tempo (2%) 0-30 NaClO (1.1) pH 8.2

H2O/AcOEt 85-93

Tempo (2%) 0-70 O2 " 12-25

PINO (5%) /Co(0.5%) 70 O2 AN 36

PINO (5%) /Keggin-V(2%)

70 O2 AN 29

PINO (5%) /Keggin Cu2+(2%)

70 O2 H2O/CF3C6H5 64

Ossidazione del Derivato 10-Idrossi.

Attilio Citterio

X = OH, O, …

R = CN

Sistema Catalitico T (°C) Ossidante Solvente Resa (%)

Tempo (2%) 0-70 NaClO H2O/AcOEt 0

Tempo (2%) 0-70 O2 " 3-5

PINO (5%) /Co(0.5%)

70 O2 AN 11 (O)

PINO (5%) /Keggin(2%)

70 O2 AN 16 (OH) 12(O)

PINO (5%) /Keggin Cu

2+(2%)

70 O2 H2O/CF3C6H5 10 (OH) 31(O)

Ishi

Minisci*

*Minisci, F. et al., Eur. Pat. 12658 (1999)

Ossidazione del 10,11-Diidro Derivato.

Attilio Citterio

Keggin

H4PVMo11O40

Peculiarità:- Eterogeneo

- Opera per trasferimento di

Elettrone e di legante

- Meccanismo diretto ed indiretto

Keggin Difettivo

(drogabile con

cationi metallici)

M

Sistemi a base Keggin per Ossidazioni con

O2 di Alchilaromatici.

Attilio Citterio

Reattore d’acciaio

a 8x12 vials da 1ml

Pmax = 20 bar

0.5

CuII1.0

CuII0.5

FeII1.0

FeII0.5

FeIII0.5

MnII1.0

MnII0.5

CoII1.0

CoII0.5/0.5

CuII/FeII0,5/0,5

CoII/FeII

V1 V1/CuII V1/CuII V1/FeII V1/FeII V1/FeIII V1/MnII V1/MnII V1/CoII V1/CoII V1/CuII/

FeIIV1/CoII/

FeII

V2 V2/CuII V2/CuII V2/FeII V2/FeII V2/FeIII V2/MnII V2/MnII V2/CoII V2/CoII V2/CuII/

FeIIV2/CoII/

FeII

V3 V3/CuII V3/CuII V3/FeII V3/FeII V3/FeIII V3/MnII V3/MnII V3/CoII V3/CoII V3/CuII/

FeIIV3/CoII/

FeII

V1/NV1/N/

CuIIV1/N/C

uIIV1/N/

FeIIV1/N/

FeIIV1/N/

FeIIIV1/N/

MnIIV1/N/

MnIIV1/N/

CoIIV1/N/

CoIIV1/N/

CuII/FeIIV1/N/

CoII/FeII

V2/NV2/N/

CuIIV2/N/

CuIIV2/N/

FeIIV2/N/

FeIIV2/N/

FeIIIV2/N/

MnIIV2/N/

MnIIV2/N/

CoIIV2/N/

CoIIV2/N/

CuII/FeIIV2/N/

CoII/FeII

V3/NV3/N/

CuIIV3/N/

CuIIV3/N/

FeIIV3/N/

FeIIV3/N/

FeIIIV3/N/

MnIIV3/N/

MnIIV3/N/

CoIIV3/N/

CoIIV3/N/

CuII/FeIIV3/N/

CoII/FeII

VD1VD1/

CuIIVD1/

CuIIVD1/

FeIIVD1/

FeIIVD1//

FeIIIVD1/

MnIIVD1/

MnIIVD1/

CoIIVD1/

CoIIVD1/CuII/

FeIIVD1/

CoII/FeII

VD1/NVD1/N/

CuIIVD1/N/

CuIIVD1/N/

FeIIVD1/N/

FeIIVD1/N/

FeIIIVD1/N/

MnIIVD1/N/

MnIIVD1/N/

CoIIVD1/N/

CoIIVD1/N/

CuII/FeIIVD1/N/

CoII/FeII

Scelta del sistema catalitico: Analisi

Combinatoriale.

Attilio Citterio

P= 1 bar

Resa < 20%

20% < Resa < 40%

40% < Resa < 60%

60% < Resa < 80%Resa > 80%

0,5

CuII

1,0

CuII

0,5

FeII

1,0

FeII

0,5

FeIII

0,5

MnII

1,0

MnII

0,5

CoII

1,0

CoII

0,5/0,5

CuII/Fe

II

0,5/0,5

CoII/Fe

II

V1

V2

V3

V1/N

V2/N

V3/N

VD1

VD1/N

P= 3 bar

0,5

CuII

1,0

CuII

0,5

FeII

1,0

FeII

0,5

FeIII

0,5

MnII

1,0

MnII

0,5

CoII

1,0

CoII

0,5/0,5

CuII/Fe

II0,5/0,5

CoII/Fe

II

V1

V2

V3

V1/N

V2/N

V3/N

VD1

VD1/N

• I Keggin Difettivi sono più attivi di quelli

intatti in presenza di metalli di transizione

Co-catalizzatori Fe/Cu,Co

• I sistemi bimetallici Cu(II)/Fe(II) e

Co(II)/Fe(II) danno le migliori rese(> 80%)

Ottimizzazione del Sistema Catalitico.

Attilio Citterio

Sviluppo del Sistema Catalitico in Autoclave

via Piani Fattoriali.

Prova VD1 Cu(NO3)2 Fe(SO4)2 NHPI T(°C) [Ar] Resa(%)

1 - - - - - - 65

2 + - - - - - 66

3 - + - - - - 69

4 - - + - - - 60

5 - - - + - - 75

6 - - - - + - 71

7 + + - - - - 86

8 + - - + + - 91

9 + + + - - - 66

10 + + + + - - 81

11 + + + + + - 88

12 + + + + + + 73

Attilio Citterio

Ossidazioni di Alcoli Benzilici con O2

Catalizzate da NHPI/Keggin(V) difettivo.

a Condizioni di reazione : 30°C, 1 atm O2, Cat. [Fe/Cu (2:1)] 1 %, CH3CN. Le rese

sono sul materiale isolato di purezza >95%. b Rese per GC–MS

Prova Alcool Prodotto Resa (%) Tempo (h)

1 91 8

2 92 12

3 93 9

4 88 10

5 68 8

6 91 6

OH O

OH

OH

Cl

O

Cl

O

OH O

MeO

OHMeO

MeO

OMeO

Attilio Citterio

a condizioni di reazione: 50°C, 1 atm O2, Cat. [Fe/Cu (2:1)] 2 %, NHPI 2%, CH3CN. bLe rese sono per

GC-MS; per le prove 1 e 2 sono sul prodotto isolato a purezza >95%. C44% dell’acido corrispondente;

84% a 24 h.

Provaa Aromatico Prodotto Resa%b (X) Tempo (h)

1 15(OH) 60(O) 8

2 19(OH) 68(O) 12

3 11(OH) 82(O) 9

4 12(OH) 64(O) 8

5 16(OH) 12(O)c 8

6 3(OH) 38(O) 8

N

CNN

CN

X

ClX

Cl

X

X

X

MeO

MeO

MeO

MeOX

Ossidazioni di Metileni Benzilici con O2

Catalizzati da NHPI/ Keggin(V) Difettivo.

Attilio Citterio

Conversione CN CONH2.

Condizioni Resa % AE%

H2SO4 (sol. 30%) RT 95 20

Amberlist 15 (12 h) 91 88

A)

B)

Resa % AE%

96 55(75)

RT, 0.7 h, 3% K2CO3

Ridurre le Derivatizzazioni

Si devono ridurre o eliminare, se possibile, le derivatizzazioni non necessarie (uso di gruppi bloccanti, protezioni/deprotezioni, e modificazioni temporanee di processi fisico/chimici), in quanto ogni stadio impegna ulteriori reagenti e può accrescere gli scarti.

Attilio Citterio

KOH/MeOH

20°C/5 h

93 %

Resa complessiva = 41 %

Fattore E = 18

Uno stadio?

Riduzione Omolitica di 1,2-dioli ad Alcheni.

MeCN/4h

2,5

55 %

2

4

1

Zn/MeCN/AcOH

25°C/8 h80 %

3

b-frammentazione

Attilio Citterio

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0,5 1 1,2 1,5 2 2,5

2 (

Re

sa

%)

5 (

Re

sa

%)

RCOBr (mol/mol 1)

24h,30°C, 2.5mol

1h,10°C, 1.2mol4

Sintesi in un Unico Stadio:

Importanza dei Dati Cinetici.

Resa tot. 89%

Fattore E = 4.2

1

4

5

MeCN/H2O(5%)(0.7 h, 10°C)

Zn/TiCl3/AcOH (1.5 h, 10°C)

1,2

Attilio Citterio

Sintesi Compatte

(riduzione numero di stadi).

Si deve limitare il numero di stadi con una

progettazione molecolare più attenta e con l’ausilio

di tutte le conoscenza chimiche.

Attilio Citterio

(resa riportata: 3%

Sequenza a 12 stadi

- Brevetto JP 72132.01)

E = 62!

Camptotechina

4-Etil-6-idrossi

camptotechina

76%

H2O2/hn

H2SO4 23%

E = 6.1

Sintesi di Derivati della Camptotechina per

Sostituzione Omolitica Eteroaromatica.

EtCOCO2H

S2O82-/Ag+

H2SO4 23%,

C6H5CH3

86%

Attilio Citterio

Sostituzione Eteroaromatica

con Radicali Etile e Idrossi.

(addizione o,p)

Radicale

Nucleofilo

Condizioni: al sistema bifasico [soluzione in H2SO4 al 23%, contenente acido

2-chetobutirrico e AgNO3 (1 mol %), e toluene], agitata a 1600 rpm a 45°C, si

aggiunge una soluzione 0,8 M di K2S2O8 in 3 h.

Radicale

ElettrofiloH2O2

2 OHhn

Attilio Citterio

Ove possibile si devono progettare sintesi

intrinsecamente più sicure che usino o producano

composti meno tossici per l’uomo e per l’ambiente

Sostituzione di Reagenti (Tossici)

Sintesi più Sicure.

Attilio Citterio

Rimozione della Lignina dal Legno:

Metodo Tradizionale.

Polpa +

Lignina

Liquido

Bruno

Torre al

Diossido

di cloro

(D)

Comp. Chimici Usati: ClO2

NaOH

Perossido

O2

Effluente

Flusso 50 m3/ton

Composizione: AOX, Organici

Componenti Effluenti Solidi: 1,000's

Colore: Caffè/Tè

Trattamento: 1°, 2°, 3°

Rimozione

Lignina

78%

Stoccaggio

Polpa sbiancata

Serbatoio

di

Stoccaggio

della polpa

D

filtrato

Serbat.

di

stoccag.

polpa

bruna

E filtrato

Effluenti ad alto pH

con Lignina

Effluenti a basso pH

con Lignina

O2 e

perossidoTorre di

Estrazione

a

idrossido

di Sodio

(E)

Ri-immissione acqua

Attilio Citterio

Rimozione della Lignina dal Legno: Metodo

Alternativo “Verde”

Correnti in ingresso al Processo Energia Immessa

NaOH O2 H2SO4 CIO2 H2O2 POMElettricità

(kW-hr/MT)

Vapore

(kg/MT)

POM 137 0.27 277 2,858

DEop 24 5 5 18.3 6 281 1,693

1000 kg di Polpa sbiancata

Reattore

di ossidazione

a umido

POM

ossidato

Lignina

mineralizzata

(da organici a

inorganici)

Vapore

Polpa scura + Lignina

CO2

(lignina

convertita)

Ridotto POM con

Lignina ossidata

POM

Bleach

Tower

Comp. Chimici Usati: O2

POM

Effluenti

Flusso: 0.2 m3/ton

Composizione: condensato evaporazione,

soprattutto etanolo

Componenti Effluente Solidi: 0

Colore: chiaro

Trattamenti: nessuno

Trattamento

acque di scarico

Rimozione

Lignina

78%

Corrente di riciclo

delle acque

Stoccaggio

polpa sbiancata

Serbatoio

di

stoccaggio

della polpa

sbiancata

Serb.

Stoccag.

Polpa

Attilio Citterio

Sintesi dell’Acido Adipico

Via Tradizionale vs. Via Nuova.

Via Tradizionale – da miscela cicloesanolo/cicloesanone

Cu (.1-.5%)

C6H12O+ 2 HNO3 + 2 H2O C6H10O4 + (NO, NO2, N2O, N2)

V (.02-.1%)

Acido Adipico Resa del 92-96%

• Carbonio - 100%

• Ossigeno - 4/9 x 100 = 44.4%

• Idrogeno - 10/18 x 100 = 55.6%

• Azoto - 0%

Massa Prodotto = (6 C)(12) + (10 H)(1) + (4 O)(16) = 146 g

Massa Reagenti = (6 C)(12) + (18 H)(1) + (9 O)(16) + (2 N)(14) = 262 g

Efficienza di Massa = 146/262 x 100 = 55.7%

Gas a effetto serra

distruttore dell’ozono

pericolosa

Davis and Kemp, 1991, Adipic Acid, in Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, V. 1, 466 - 493

Attilio Citterio

Sintesi dell’Acido Adipico

Tradizionale vs. Nuova

Nuova via - dal cicloesene

C6H10 + 4 H2O2 C6H10O4 + 4 H2O

Acido Adipico Resa del 90%

• Carbonio - 100%

• Ossigeno - 4/8 x 100 = 50%

• Idrogeno - 10/18 x 100 = 55.6%

Massa Prodotto = (6 C)(12) + (10 H)(1) + (4 O)(16) = 146 g

Massa Reagente = (6 C)(12) + (18 H)(1) + (8 O)(16) = 218 g

Efficienza Massiva = 146/218 x 100 = 67%

Sato, et al. 1998, A “green” route to adipic acid:…, Science, V. 281, 11 Sept. 1646 - 1647

Na2WO4•2H2O (1%)

[CH3(n-C8H17) 3N]HSO4 (1%)

Attilio Citterio

ArNH2 ArN2+

“NO+”

Sostituzione di N aromatico con H

• H3PO2 (Kharasch 1950)

usato in eccesso (7-10)

• Solventi datori di H

(R-C(-H)Y- [Y = O, N,])

• RSH, R2PH

• Idrochinone, ecc.

Agenti Riducenti: Ar .H-P(OH)2

Ar -H(HO)2P.Ar -N2

+

(HO)2POH

BDE = 380 Kj/mol

BDE = 426 Kj/mol

Problemi:

1) alti fattori E o reagenti tossici

2) sicurezza, per l’iniziazione inefficiente

Xred-H

-N2 /-X+ox

Ar-H

Reazioni Radicaliche a Catena Redox:

Idrodediazonizzazione dei Sali di Arendiazonio.

Attilio Citterio

H2O2 come Riducente Omolitico di Sali di

Arendiazonio.

ArN2+X- + HOO-H Ar-H + N2 + HX + O2

ArN2+ ArN2

.

H2O2

HO2. + H+

ArN2. Ar

.

BDE Ar-N2.

= ~46 kJ/mol

Ar .H-O2H

Ar-HHO2.Ar-N2

+

H+ + O2

BDE = 372 Kj/molE° O2.-/O2

-0,36 V*

vs SCEE° ArN2+/ArN2

. = + 0,1-0.6 V

BDE = 426 Kj/mol

Condizioni: T = 30-50°C, H2O pH = 3-5, H2O2 15-60% (5-10 mol),

Sale di Arendiazonio aggiunto in 2-4 ore.

(Eventualmente: sistema bifasico con solvente idrocarburo)

Attilio Citterio

I metodi classici di preparazione dei sali di diazonio generano

elevate quantità di sottoprodotti come sali (fattore E = 4-7).

L’approccio Bayer può superare tale limitazione:

CO2 + H2O H2CO3 (pKa = 3.3 ~ pKa )H2CO3 HNO2

50-95 %

In combinazione con la idro-dediazonizzazione con H2O2 si può

sviluppare un processo più sostenibile (AE% = 70-80):

Idro-dediazonizzazione senza Sali.

Attilio Citterio

50-95 %

(1% H2O2 stazionaria)

H2O2 come Iniziatore della Decomposizione

di Sali di Diazonio.

Attilio Citterio

Alternative Più Salubri per Composti Chimici

Raggruppati per Classe di Uso Funzionale.

• I composti sono indicate con cerchi verdi, semicerchi verdi, triangoli

gialli, o quadrati grigio.*

• La lista include la maggior parte dei prodotti chimici valutati dal Safer

Choice Program. Non include composti confidenziali. Ci sono anche

altri composti chimici non inclusi in questa lista che sono pure sicuri.

• Attivi Antimicrobici

• Agenti Chelanti

• Coloranti

• Antischiuma

• Enzimi e Stabilizzanti di Enzimi

• Fragranze

• Ossidanti e Stabilizzanti

• Polimeri

• Conservanti e Antiossidanti

• Ausiliari e Additivi di Processo

• Solventi

• Chimic Industriali di specialità

• Tensioattivi

• Non classificati

Attilio Citterio

Attivi Antimicrobici.

Composti valutati che sono accettabili per l’uso in prodotti pilota DfE/OPP

Nome comune CAS Registry Number

Acido citrico, anidro (C6H8O7) 77-92-9

Etanolo (C2H5OH) 64-17-5

Acqua ossigenata (H2O2) 7722-84-1

Iso-propanolo ((CH3)2CHOH) 67-63-0

Acido L-Lattico (CH3CH(OH)COOH) 79-33-4

Acido Peracetico (CH3COOOH) 79-21-0

Acido citrico Acido peraceticoAcido lattico

Attilio Citterio

Agenti Chelanti.

Composti valutati che soddisfano i Criteri per Agenti Chelanti e Sequestanti

Nome Comune CAS Registry Number

Acido 2-Butendioico (2Z)-, sale d’ammonio (1:2), omopolimero,

idrolizzato, sali di sodio

181828-06-8

Alanina, N,N-bis(carbossimetil)-, sale di sodio (1:3) 164462-16-2

Acido Aspartico, N-(1,2-dicarbossietil)-, sale di tetrasodio 144538-83-0

Acido citrico, anidro 77-92-9

Acido D-Gluconico 526-95-4

Acido D-glicero-D-gulo-eptonico, sale di calcio (2:1) 17140-60-2

Acido D-glicero-D-gulo-eptonico, sale monosodico 13007-85-7

Idrogeno citrato di dipotassio 3609-96-9

Acido L-Lattico 79-33-4

Monosodio D-glucoeptonato 31138-65-5

Acido N,N'-Etilenediammino disuccinico 20846-91-7

Potassio citrato, anidro 866-84-2

Potassio citrato, monoidrato 6100-05-6

Sodio citrato, anidro 68-04-2

Sodio citrato, diidrato 6132-04-3

Sodio etilendiammino disuccinato 178949-82-1

Sodio gluconato 527-07-1

Tetrasodio N,N-bis(carbossilatometil)-L-glutammato 51981-21-6

Attilio Citterio

Composti Chimici Industriali di Specialità.

Questi composti sono solo selezionabili per l’uso in prodotti industriali di

specialità e sono qualificati in base a Safer Choice Criteria for Specialized

Industrial Products (vedere ache Sez. 4.6 degli Safer Choice Standard)

Nome Comune CAS Registry

Number

1H-Imidazo-1-etanolo, 2-(eptadecenil)-4,5-diidro- 27136-73-8

Tensioattivo fluorurato anfotero 34455-29-3

(T-4)-, 452080-64-7

(T4)-etere 452080-67-0

Etanolammina 141-43-5

Acidi grassi, C16-18 e C18-insat., esteri metilici 67762-38-3

Acidi grassi di soia, esteri metilici 68919-53-9

Acidi alifatici alogenati 27619-97-2

Olio di semi di soia, esteri metilici 67784-80-9

Tri-2-Butossietil fosfato 78-51-3

Trietanolammina 102-71-6

Attilio Citterio

Enzimi e Stabilizzanti di Enzimi.

Composti valutati che soddisfano il Safer Choice Criteria for Enzymes and Stabilizers

Nome Comune CAS Registry Number

1,2-Propanediolo 57-55-6

Alfa-amilasi 9000-90-2

Amilasi 9000-92-4

Amilasi batterica 9000-85-5

Borace (*permesso solo come stabilizzante proteasi) 1303-96-4

Borato sodico (*solo come stabilizzante proteasi) 1330-43-4

Cloruro di calcio, anidro 10043-52-4

Cloruro di calcio, diidrato 10035-04-8

Formiato di calcio 544-17-2

Cellulasi 9012-54-8

DL-Metionina 59-51-8

Idratasi, fosfoenolpiruvato 9014-08-8

Mannasi, endo-1,4-beta- 37288-54-3

Acido ortoborico (*solo come stabilizzante proteasi.) 10043-35-3

Poligalatturonasi 9032-75-1

Proteinasi 9001-92-7

Rizolipasi 9001-62-1

Formiato di sodio 141-53-7

Subtilisine 9014-01-1

Attilio Citterio

Composti Polibromurati.

Molti composti polibromurati a struttura difenil etere (PBDE) sono

pericolosi perché persistenti, bioaccumulabili e tossici sia per l’uomo che

per l’ambiente. Questi timori si estendono ai decaBDE, che si

frammentano in altri congeneri PBDE. Vari PBDE sono stati studiati per

l’eco-tossicità in mammiferi, uccelli, pesci, e invertebrati. In alcuni casi,

gli attuali livelli di esposizione ai PBDE per organismi sono (o sono vicini)

ai livelli di effetti dannosi. L’esposizione umana ai decaBDE può

verificarsi nella produzione di ritardanti di fiamma o di prodotti che li

contengono, come pure in operazioni di riciclo. L’esposizione dei

consumatori ai decaBDE è possibile perché sono rilasciati dai prodotti

usati in casa e diventano componenti delle polveri domestiche.

Nel Dicembre 2009, i maggiori produttori commerciali e fornitori di

decaBDE negli Stati Uniti hanno accettato di interrompere l’uso di questi

composti nel 2013 e la decisione è stata rispettata.

Si sta cercando attivamente di individuare sostituzioni più compatibili.