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Cefalosporine

Le cefalosporine rappresentano il gruppo di farmaci più prescritto in

assoluto.Questa classe di antibiotici ha subito inoltre il più ampio sviluppo rispetto

a tutte le altre molecole. Attualmente sono disponibili in

terapia cinque classi, o generazioni di questi farmaci.


Cefalosporine

Nel 1945 G.Brotzu a Cagliari mentre indagava sulla autopurificazione dell’acqua di mare isolò un

fungo

Cephalosporium acremonium

che produceva una sostanza che aveva attività antibatterica in vitro. Gli studi non continuarono, e

il microorganismo fu inviato nel 1948 a E.P. Abraham dell’Università di Oxford che

successivamente isolò la cefalosporina C.


Cefalosporine

La cefalosporina C rappresenta la base delle cefalosporine con

struttura simile ai β-lattamici ma con un anello a 6 atomi.

Chimicamente con trattamento acido si ottiene l’acido 7-

aminocefalosporanico che può essere facilmente modificato


Cefalosporine

In posizione 7 si alterano le proprietà antibatteriche, la sostituzione di H+ con

l’aggiunta di un gruppo metoxy, dà luogo alle cefamicine (cefotetan, cefoxitin), stabilità alle

β-lattamasi e determina lo spettro; in posizione 3 si hanno modifiche alla

farmacocinetica si può esterificare il gruppo carbossilico per dare origine ai profarmaci (molecole che liberano il principio attivo in vivo, molto frequente per antibiotici ad uso

orale).

Cefamicine


Cefalosporineproprietà comuni

Le cefalosporine presentano un comune meccanismo d’azione

Come tutti i β-lattamici interferiscono con le PBP, in particolare hanno alta affinità per 1a, 1b, 2, e 3 che di fatto sono dette PBP essenziali, tra i vari composti esiste una variabilità nell’affinità e nella resistenza agli enzimi inattivanti (β-lattamasi o cefalosporinasi).


CefalosporineProprietà comuni

Al pari degli altri β-lattamici passano facilmente attraverso la parete nei gram-positivi. Per i gram-negativi che hanno la membrana esterna idrofobica ciò avviene con maggior difficoltà. Risultano battericidi poiché riescono ad attivare gli enzimi autolitici (amilasi e glucosaminidasi) che fanno lisare la cellula batterica con qualche eccezione (Enterococchi).Non entrano nelle cellule eucariotiche


CefalosporineProprietà comuni

Le cefalosporine rappresentano una grossa famiglia di antibiotici che può essere classificata:per struttura chimicaspettro antibattericoresistenza alle β-lattamasifarmacologia clinicaLo schema attuale che divide le cefalosporine in generazioni è arbitrario ma utile. E’ basato sia sullo spettro di attività antibatterica senza tener conto del tempo dell’introduzione del composto in terapia, sia sulla resistenza delle molecole alle varie β-lattamasi.


CEFALOSPORINE DELLA PRIMA GENERAZIONE

cefapirina, cefadroxil, cefalotina, cefazolina, cefradina, cefalexina, cefaloridina, ecc.

Sono le cefalosporine più attive nei confronti dei cocchi gram-positivi con l’esclusione

degli S.pneumoniae resistenti alla penicillina e gli Stafilococchi resistenti alla

meticillina (sui quali nessun β-lattamico attualmente in uso è attivo anche se i test in vitro in alcuni casi

mostrano il contrario)



Presentano una limitata potenza (dovuta alla sensibilità alle β-lattamasi) prodotte dai gram-

negativi: Escherichia coli, Proteus mirabilis, KES (Klebsiella- Enterobacter-Serratia), Haemophilus,

Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter e anaerobi come il

Bacteroides fragilis.



Come conseguenza di tale spettro di attività le cefalosporine della prima generazione sono considerate:

- alternative alle penicilline nelle infezioni sostenute dai gram-positivi

- in profilassi pre-operatoria se si esclude la presenza di anaerobi

in infezioni sostenute da gram-negativi se vi è referto di laboratorio e non per la terapia empirica (senza il sostegno di una diagnosi di laboratorio)


CEFALOSPORINE DELLA SECONDA GENERAZIONE (broad-spectrum)

cefamandolo, cefoxitina, cefuroxime e cefuroxime axetil, cefaclor, cefotetan, cefonicid, ceforamide, cefmetazole,

cefprozil, loracarbef, ecc.

Sono attive nei confronti dei cocchi gram-positivi con l’esclusione degli

S.pneumoniae resistenti alla penicillina e gli Stafilococchi resistenti alla meticillina

(nessun β-lattamico in uso)


CEFALOSPORINE DELLA SECONDA GENERAZIONE

Come gruppo sono più potenti contro gli Enterobatteri, Neisserie, e Haemophilus, possono risultare sensibili a certe β-lattamasi, specie se vi

è un numero elevato di microorganismi.

Alcuni agenti (cefotetan, cefoxitina) dimostrano una eccellente attività nei confronti degli anaerobi ed in generale sono più resistenti alle β-lattamasi.

Non includono nel loro spettro P.aeruginosa.



Sulla base di tale spettro di attività le cefalosporine della seconda generazione

sono considerate: -utili nel trattamento di moderate infezioni

alle vie respiratorie, ai tessuti morbidi, vie urinarie e gonococciche

-utili in associazione con aminoglicosidi -utili nella profilassi pre-operatoria -nelle infezioni oro-faciali, cefoxitin e

cefotetan sono raccomandate quando gli anaerobi sono i patogeni responsabili e l’uso di antibiotici a somministrazione orale è impossibile.



Le cefamicine, incluse in questo gruppo in realtà non sono considerate vere cefalosporine.

La cefoxitina è stata la prima di questo gruppo, isolata da colture di Streptomyces lactamdurans.

Esse presentano attività anti anaerobi, verso alcuni gram-negativi ma ridotta potenza sui gram-positivi.


CEFALOSPORINE DELLA TERZA GENERAZIONE (extended-spectrum)

cefotaxime, ceftizoxima, ceftriaxone, cefoperazone, ceftazidime ecc.

orali (cefixime, cefetamet, cefdinir)Possiedono il più ampio e potente spettro d’attività

nei confronti dei patogeni gram-negativi a causa della:

-stabilità alle più diffuse β-lattamasi-attività sui ceppi resistenti alle cefalosporine di 1°

e 2° generazione-attività sui ceppi resistenti ai chinoloni,

aminoglicosidi e penicilline a spettro esteso (aminopenicilline, carbenicilline e ureidopenicilline)


CEFALOSPORINE DELLA TERZA GENERAZIONE

Sulla base di tale spettro di attività le cefalosporine della terza generazione sono considerate:

attive sui cocchi gram-positivi come le cefalosporine di 1° e 2° generazione

attive sugli anaerobi (varia con la molecola) ma come il cefoxitin

attive sul 90-100% degli Enterobatteri, Neisseria, Moraxella e Haemophilus

ceftazidime è il composto più attivo su P.aeruginosa



Come atteso molte molecole non inibiscono gli Stafilococchi resistenti alla meticillina (nessun β-lattamico),

enterococchi, Listeria monocytogenes, Clostridium difficile,

Stenotrophomonas maltophilia, Corynebacterium jejuni e i patogeni

intracellulari detti privilegiati (Mycoplasma, Chlamydia, Legionella)



utili per la terapia di:gravi infezioni di gram-negativi multiresistentimeningiti da Enterobatteri e P.aeruginosameningiti da H.influenzae, N.meningitidis e

S.pneumoniae PEN-S e PEN-R (cefotaxime e ceftriaxone)

varie infezioni da gonococcoinfezioni nosocomiali (respiratorie, urinarie,

setticemie, tessuti morbidi), da soli o in combinazione con aminoglicosidi

infezioni nei neutropenici


LE CEFALOSPORINE DI 4° GENERAZIONE

cefodizime: potenza pari al cefotaxime cefpirome, cefepime: più resistenti alle

cefalosporinasi e attivi su P.aeruginosa, anche se ceftazidime sembra ancora il più attivo

cefepime, ottima attività sugli pneumococchi PEN-S e PEN-R (Terapia empirica delle polmoniti e meningiti)


Fourth-generation cephalosporins

Have an extended spectrum of activity compared to the third-generation and have increased stability from hydrolysis by plasmid and chromosomally mediated -

lactamases. It must be noted that none of the cephalosporins on the market (1°-3° generat.) has

reliable activity against penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae, MRSA, methicillin-

resistant S. epidermidis (MRSE) and other coagulase-negative staphylococci, enterococci, Listeria

monocytogenes, Legionella pneumophila, Legionella micdadei, Clostridium difficile,

Stenotrophomonas maltophilia, Campylobacter jejuni,and Acinetobacter species.


LE NUOVE CEFALOSPORINE

Sono state sviluppate cefalosporine attive sulla PBP 2A di stafilococco in grado cioè di superare la

resistenza alla meticillina.


Cefalosporine di 5° generazione

Ceftobiprole (ancora in studio)

Attività su MRSA ma non su P.aeruginosa (in uso in USA), per l’Europa sono state richieste ulteriori prove cliniche


Ceftobiprole

MRSA, E. faecalis, pen-r pneumococchi, e Gram-negativi, non P.aeruginosa


Ceftaroline

MRSA, e altri Gram-positivi e Gram-negativiNon P.aeruginosa


Ceftolozame

CXA-101 (ceftolozame) è una cefalosporina dotata di notevole attività nei confronti di Enterobacteriaceae e P. aeruginosa anche resistenti ai carbapenemici e alle cefalosporine ampC (>>>Cefalosporine in uso) escluso ceppi MDR o ESBL produttori. Solo IVNon include MRSA


Ceftolozame

Gram-positives poor activity: MRSA, VRSA, MRSE, VRE ( E. faecalis, amp-sensitive), S. pneumoniae, S. pyogenes ••Gram-negatives: H. influenzae, M. catarrhalis, ESBL-producing Enterobacteriaceae, wild type Acinetobacter, KPC-producers ••Atypicals: No coverage ••Anaerobes: No, requires combination with metronidazole• Spectrum Gaps: Acinetobacter producing OXA β-lactamases , Enterobacteriaceae producing metallo-β-lactamases, P. aeruginosa producing AmpC or with reduced outer membrane permeability, amp-resistant E. faecalis

Riassunto delle caratteristiche principali delle cefalosporine

Prima generazione Seconda generazione(broad-spectrum)

Terza generazione(extended -spectrum)

Quarta generazione Quinta generazione

Attive essenzialmente sui cocchi gram+ escluso enterococchi, MRSA, pen-r pneumococchi

Oltre allo spettro della prima generazione, presentano attività su molti gram- specie i respiratori e le Enterobacteriaceae, si preferisce il responso dell’antibiogramma prima dell’uso Cefotetan e cefoxitin sono attive sugli anaerobi e resistenti a molte -lattamasi, non attive sui non fermentanti.

Oltre allo spettro della seconda generazione attività sui gram-negativi incluso Pseudomonas (ceftazidime)

Oltre allo spettro della terza generazione sono inclusi i pen-r pneumococchi Resistenza ad un’ampia gamma di enzimi inattivanti rispetto alla 3° generazioneCefodizime, cefepime,cefpirome

Oltre allo spettro della quarta generazioneattività su MRSACeftobiprole e ceftalorine non attive su Pseudomonas

I bastoncini gram- non fermentanti includono i ceppi come Pseudomonas, Stenotrophomonas, Burkholderia e Acinetobacter, che sono diversi dalle Enterobacteriaceae (E.coli, K.pneumoniae, Enterobacter, spp. ecc) che fermentano invece il glucosio.

Ceftolozame grande potenza sui gram- anche produttori di carbapenemasi ma non attivo su MRSA (non ancora classificato)Non entrano nelle cellule eucariotiche

Cefalosporine incluse nell’antibiogramma

(EUCAST)

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