UPDATE SULL’INFEZIONE DA

HIV:

QUALI NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE

Barbara Menzaghi

Incidenza di AIDS e morte per AIDS in

Europa:1994-2000

0

5

10

15

20

25

30

35

Incid

en

za (

per

100 P

YF

U)

0

20

40

60

80

100morte

AIDS

% HAART

Il paradigma della ARV

(1985 – 1998)

di AIDS si muore –

prolungare la

sopravvivenza!

mortalita’ elevata

alto livello di frustrazione nella lotta contro HIV

farmaci con una attivita’ antivirale deludente

basso livello di accettabilita’ della terapia da parte

dei pazienti e delle loro associazioni

Qualita’ della vita

Il paradigma della ARV

(1998 – oggi)

- una buona attivita’ antiretrovirale e’ la norma

- comodita’ di assunzione e bassa tossicita’

- emergono altre problematiche (interruzioni)

Obiettivi della terapia antiretrovirale

Prevenire la progressione di malattia

Migliorare l’immunodepressione

Controllare la replicazione virale

« Permettendo una buona qualità di vita e

minimizzando la tossicità »

Conta delle cellule CD4+ come

guida delle decisioni terapeutiche

Conta CD4 e %

Indicatore più importante della funzione immune

(nadir)

E’ il miglior fattore predittivo della progressione di

malattia

E’ abitualmente il fattore più decisivo per l’avvio

di ART

E’ il fattore più significativo per definire la

risposta immunologica alla ART

Uso della viremia HIV RNA come

guida delle decisioni terapeutiche

HIV RNA (viremia)

Meno importante della conta CD4 nel decidere

l’avvio di ART

Costituisce l’elemento discriminante per definire

la risposta alla ART

→ Obiettivo della ART: HIV RNA inferiore al limite

di rilevabilità (<40 , <20 copie/mL, dipende

dalla sensibilità del saggio)

Farmaci antiretrovirali

NRTI

• Abacavir (ABC)

• Didanosine (ddI)

• Emtricitabine (FTC)

• Lamivudine (3TC)

• Stavudine (d4T)

• Tenofovir (TDF)

• Zidovudine (AZT,

ZDV)

NNRTI

• Delavirdine (DLV)

• Efavirenz (EFV)

• Etravirine (ETR)

• Nevirapine (NVP)

• rilpivirina

PI

• Atazanavir (ATV)

• Darunavir (DRV)

• Fosamprenavir (FPV)

• Indinavir (IDV)

• Lopinavir (LPV)

• Nelfinavir (NFV)

• Ritonavir (RTV)

• Saquinavir (SQV)

• Tipranavir (TPV)

Fusion Inhibitor

• Enfuvirtide (ENF, T-20)

CCR5 Antagonist

• Maraviroc (MVC)

Integrase Inhibitor

• Raltegravir (RAL)

• dolutegravir

• elvitegravir

STR

• Atripla

• Stribild

• Eviplera

Dal 1987 al 1995 (9 anni), sono stati introdotti 4 farmaci

Dal 1995 ad oggi, sono stati introdotti 30 nuovi farmaci

NNRTI

’87 ’91 ’92 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ‘00’88 ’89 ’90

NRTI

Inib. entry

saquinavir

indinavirlopinavir

zalcitabine

stavudine

’01

emtricitabine/

tenofovir

enfuvirtide

‘02 ‘04’93

amprenavir

‘05 ‘06‘03

zidovudine

emtricitabine

abacavir/

lamivudine/

zidovudine

lamivudine/zidovudine

delavirdine

nevirapine

abacavir

efavirenz

tenofovir

ritonavir

saquinavir

atazanavir

fosamprenavir

nelfinavir darunavir

tipranavir

PI

didanosine

didanosine

lamivudine

2010 : raltegravir (inib. Integrasi) , maraviroc (inib. CCR5)

e etravirine (NNRTI)

Inib.integrasi

Inib. CCR5

Quando iniziare la terapia

antiretrovirale?

La HAART nei pazienti naive

Goal della HAART:

1)Diminuire la morbidità e la mortalità HIV

associata

2)Ridurre l’infiammazione HIV associata

ridurre le complicanze di HIV

3)Ridurre la trasmissione di HIV

Disfunzione immune, infiammazione

ed accelerato invecchiamento

Il quadro emergente dei pazienti in ART efficace è

caratterizzato da :

→ Aspettativa di vita è non normalizzata rispetto

ai controlli non HIV

→ Aumentato rischio di patologie non AIDS

correlate ma verosimilmente legate ad un più

precoce d’invecchiamento

Sono da considerarsi soggetti più fragili che

invecchiano prima

Elite Controllers and Atherosclerosis

Disfunzione immune, infiammazione

ed accelerato invecchiamento

ANCHE nei pazienti con HAART efficace osserviamo comunque che:

→ I parametri indicativi di infiammazione non si normalizzano ,

fattore predittivo del rischio di eventi non AIDS correlati

→Incostante recupero in termini di CD4+

fattore predittivo del rischio di eventi AIDS correlati

? quindi ci si chiede il ruolo di HIV nel causare questo “accelerato invecchiamento” ?

Incremento di “vascular age” è stata

riscontrata in 162 pz (40.5%) con un

aumento medio di 15 anni (range 1-43)

rispetto all’età reale.

Guaraldi et al : CID 2009:49; 1756-61

Il problema dell’invecchiamento precoce

When to start ART? 2012-2013 Guidelines Update

Clinical

category

CD4

cells/mm3 WHO 131 DHHS 132 IAS-USA 123 EACS 134 CNA-SIMIT

135 BHIVA 126 GESIDA 137 CNS-ANRS

138

AIDS-

defining or

symptoms

Any value Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI)

Pregnancy Any value Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI)

HBV, HCV Any valueTreat HBV

(AIII)Treat (AI-II)

Treat

(AII/CIII)

Treat or

consider only

if CD4

<500/mm3

Treat (AI-II)

Treat or

consider only

if CD4

<500/mm3

Treat (AII) Treat (AIII)

Other

clinical

conditions

Any value TB HIVAN HIVAN

HIVAN,

Malignancies,

HAND

HIVAN,

Malignancies,

HAND, CVD

HIVAN,

Malignancies,

HAND

HIVAN,

Malignancies,

HAND, CVD

Malignancies

Asymptomat

ic<350 Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI)

Asymptomat

ic350–500 Treat (AII) Treat (AII) Treat (AI)

Consider

treatmentTreat (AII)

Generally

deferTreat (BI) Treat (AII)

Asymptomat

ic>500 Defer

Treat as

moderate

(BIII)

Treat as

moderate

(BIII)

Consider

treatment

Treat only on

individual

basis

(AII/BII/BIII)

Generally

defer

Treat as

moderate

(BIII)

Treat as

moderate

(BIII)

Prevent

sexual

transmissio

n

Any value Treat (AI) Treat (AI-II)

Consider

treatment

Treat PHI

(BIII)

Consider

treatmentTreat (AI-II)

Consider

(GPP)Treat (AI-II) Treat (AI/BIII)

Linee guida italiane dicembre 2014

Potenziali benefici della terapia

precoce (CD4 count >500 cells/µL)

Riduzione del rischio di comparsa di alcune

patologie:

– Nefropatia HIV-correlata

– Progressione di epatopatia cronica HCV-HBV correlata

– Malattie cardiovascolari

– Tumori HIV e non-HIV correlati

– Patologie neurocognitive

– Persistente attivazione dei linfociti T

Asymptomatic

Neuropsychological

Impairment

abnormality in TWO

OR MORE

COGNITIVE

abilities

Mild

Neurocognitive

Disorder

cognitive

impairment with

MILD

FUNCTIONAL

impairment

HIV-

Associated

Dementia

marked cognitive

impairment with

MARKED

FUNCTIONAL

impairment

Neuropsychological

Deficit

abnormality in

ONE COGNITIVE

ability

Range of HIV Neurocognitive

Disorders

Pro

po

rtio

n w

ith

Dis

ord

er

Prevalence of Disorders by

Disease Stage

15.1%

25.4%

17.7%

4.8%

18.3%28.3%

26.5%

0.5%

1.9%1.8%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

HIV- CDC A CDC B CDC C

ANI MND HAD

(n=212) (n=437) (n=213) (n=113)

ANI=Asymptomatic Neuropsychological Impairment MND= mild neurocognitive disorder

HAD= HIV associated dementia

Potenziali benefici della terapia

precoce (CD4 count >500 cells/µL)

• Prevenzione della trasmissione

sessuale di HIV

• Prevenzione della tramissione

materno-fetale di HIV

Partner notification

• 205/443 pts. (46.3%) had not yet informed the partners(29 reported no present/previous partnerships)

Related variables (multivariate analysis)

OR (CI95%) P

Transmission route:

• Heterosexual

• Homosex./Bisexual

1

0.44 (0.26-0.76)

-

0.003

Gender:

• Male

• Female

1

2.10 (1.11-3.97)

-

0.023

Education:

• Primary/sec. 10-13 yrs.

• Secondary 14-18 yrs.

• Degree

1

1.28 (0.78-2.10)

1.92 (1.01-3.63)

-

0.324

0.046

No statistically significant results for: Nationality, Age and Previous

negative test

Trattamento delle donne in

gravidanza

Per ridurre il rischio di trasmissione

perinatale:

La terapia antiretrovirale è raccomandata per tutte le donne in gravidanza

Idealmente la carica virale deve essere <50 copie/mL, e almeno <1,000 copie/mL

Per le donne non in terapia, attendere l’avvio del trattamento dopo la 12° settimana di gravidanza

Nelle donne già in trattamento, proseguire la terapia in corso, sostituendo i farmaci potenzialmente teratogeni

Interazioni farmacologiche:

terapia antiretrovirale e altri

trattamenti

Interazione fra farmaci

Si verifica quando gli effetti di un

farmaco vengono modificati dalla

presenza di un altro farmaco

Effetti delle interazioni fra farmaci

riduzione di efficacia

incremento della tossicità

- Abbastanza elevata da garantire la massima efficacia

- Abbastanza bassa da evitare eventuale tossicità

Concentrazione ottimale del farmaco

Finestra terapeutica

Tossicità

Insuccesso

terapeutico

Il problema

• Linee guida raccomandano l'uso di almeno tre farmaciantiretrovirali, ciascuno dei quali è associato adinterazioni farmacologiche significative.

• Ad aumentare il rischio di interazioni farmacologiche è iltrattamento concomitante di:

– Co-morbidità (HCV, dismetabolismi, pat cardiovascolari,psichiatriche)

– prevenzione e/o trattamento delle infezioni opportunistiche(OIS),

– Uso “sostanze ricreative” e prodotti della medicinaalternativa.

Ottimizzazione

della HAART

Interazione

farmaco-farmaco, Valutazione

Resistenze

Compliance

Aderenza

TDM (monitoraggio

farmacologico)Popolazioni speciali

Gravidanza/SessoFarmacogeneticaPediatriciNefro/ Epatopatici

PK esposizione

Plasmatica

Intracellulare

Tissutale

Counselling specifico

per epidemiologia

“ALTRO”

Interazioni descritte non solo tra i

farmaci di prescrizione, ma anche con :

prodotti da banco

prodotti di erboristeria

alimenti

sostanze di abuso

Cosa può succedere

nelle interazioni HAART

Gli effetti di interazione più frequentemente osservati :

perdita di efficacia antivirale/resistenze

(generalmente legata a concentrazioni subterapeutiche di componenti HAART)

incremento tossicità (epatica, renale, ossea, midollare, metabolica tossicità SNC e modificazioni dei fattori di coagulazione)

inappropriata stimolazione o depressione della immunità

Principali gruppi di farmaci interessati nella

interazione con HAART • Analgesici/anestetici di

uso generale

• Antiaritmici

• Antibatterici (macrolidi, chinolonici, anti tubercolari)

• Anticonvulsivanti

• Antidepressivi

• Antimicotici (azolici)

• Antistaminici

• Antiemicranici (ergotamine)

• Antineoplastici

• Anticoagulanti

• Antiprotozoari

• Antipsicotici /neurolettici

• Antivirali (soprattutto anti HCV)

• Ansiolitici-ipnotici-sedativi

• Betabloccanti

• Broncodilatatori

• Calcio antagonisti

• Disfunzione erettile

• Agenti gastrointestinali (soprattutto inibitori della pompa protonica)

• Erboristici

• Cardiovascolari (diuretici, ACE inibitori, sartanici)

• Immunomodulanti

• Sostanze di abuso (alcol, gaba-OH-butirrato, marjuana, MDMA, ectasy, amfetamine)

• Immunomodulanti

• Immunosoppressivi (antirigetto)

• Ipolipemizzanti

• Antidiabetici orali

• Steroidi

Inibitori proteasi: farmaci per cui è

CONTROINDICATA la CO-SOMMINISTRAZIONE

Rifampicina

e anti TB

Antifungini: azolici

Anticonvulsanti,

Neurolettici,

Fenobarbital,

fenitoina

Rifabutina

Contraccettivi:EP

orali

Ipolipemizzanti:

Statine

Cardiologici

Antimalarici:

Alofantrina,

lumefantrina

Agenti anti

diabetici

Teofillina

Metadone

INIBITORI PROTEASI

PIs/r)

Gastrointestinali

Omeprazolo e simili

Cisapride

Neurolettici: pimozide

NNRTI: farmaci per cui è

CONTROINDICATA la CO-

SOMMINISTRAZIONE

NNRTI

BZD:Alprazolam,

Midazolam, triazolamAntipsicotici

Antimicotici:

ketoconazolo

Antiemicranici:

ergotamina

Gastrointestinali:

cisapride

Erboristici:

Erba di S Giovanni

Anticonvulsivanti:

carbamazepina,

fenobarbital

Antimalarici:Alofantri

n, lumefantrina /DLV;

Amodiachina/EFVAntistaminici:

Astemizolo,

terfenadina

Esempi di interazioni farmacologiche

Associazione Effetto

– rPIs, NNRTI/Rifampicina Epatotossicità

– PIs e gastroprotettori riduzione [ ]PI

– PIs/NNRTI e statine rabdomiolisi

– PIs psicotropi Tox SNC

– PIs NNRTI e TAO ><TAO

– ribavirina/d4T/AZT inibizione fosf.

– Claritromicina /ATV >QT cardiotoss

– Disfunz. eret/ PI aumento tox

Interazioni: non è solo un problema

farmacocinetico...

Studi Risultati

Ipolipemizzanti

orali (statine)/PIs

simvastatina, atorvastatina:

rabdomiolisi

pravastatina : inefficacia??

rosuvastatina ???

Etanolo + PIs Etanolo: NFV

Contracettivi Orali

+ PIs/NNRTIs

Numerose interazioni e possibile

perdita efficacia con NNRTI e PIs

Ribavirina + AZT Anemizzazione

HAART e Principi

erboristici/CAM

• Erboristeria , è erroneamente considerata

come “innocua” perchè “naturale”.

• Uso di medicina complementare alternativa

(CAM): dati ancora scarsi.

HAART e Principi

erboristici/CAM

• Non sono prive di rischi nei pazienti in HAART e/o in trattamento farmacologico sistemico:Echinacea, aglio, erba di s Giovanni (<PIs), frutto di pompelmo (DDI), quercetina, valeriana, vitamina E

• Poiché nelle CAM quantità e qualità non sono regolamentati da FDA, possono contenere ingredienti che non sono indicati

HAART e Principi

erboristici/CAM

• Due esempi:

• Echinacea, (immunostimolante), può aumentare il numero dei linfociti infetti.

• Preparati a base di aglio e di iperico, in grado di aumentare la funzionalità del citocromo CYP3A4

Potential health risks of complementary alternative medicines in HIV patients.

HIV Medicine 2008; 9: 653-59.

Conclusioni

E’ di estrema importanza effettuare ad

ogni visita una accurata storia

farmacologica che comprende i farmaci di

prescrizione, compresi quelli previsti da

altri specialisti, prodotti da banco,

preparati erboristici o terapie alternative

….. ma anche quale

associazione di farmaci

si somministra!

Tutto è veleno,

niente è veleno.

Cio’ che importa è la

dose somministrata

Paracelso