Gli integratori Gli integratori alimentari come alimentari come

supporto alla terapia supporto alla terapia del Doloredel Dolore

Gli integratori Gli integratori alimentari come alimentari come

supporto alla terapia supporto alla terapia del Doloredel Dolore

                         

Lorenzo Agostini, MD

Lorenzo Agostini, MD

Rome Rehabilitation 2011SICD XX Congresso NazionaleRoma, 10-12 ottobre 2011

Rome Rehabilitation 2011SICD XX Congresso NazionaleRoma, 10-12 ottobre 2011

Alla luce delle attuali Alla luce delle attuali conoscenze si deve conoscenze si deve oggi considerare il oggi considerare il

dolore unadolore unaentità sindromicaentità sindromica

Alla luce delle attuali Alla luce delle attuali conoscenze si deve conoscenze si deve oggi considerare il oggi considerare il

dolore unadolore unaentità sindromicaentità sindromica

MultisistemicaMultisistemica MultifattorialeMultifattoriale

Il Dolore NeuropaticoIl Dolore NeuropaticoVera e propria sindromeVera e propria sindromeIl Dolore NeuropaticoIl Dolore NeuropaticoVera e propria sindromeVera e propria sindrome

“It is clear that NP is not a single disease but represents a syndrome

(a constellation of specific specific symptoms and signs symptoms and signs with multiple

potential underlying aethiologiesunderlying aethiologies)”

Cruccu G et al_EFNS guidelines on neuropathic pain assessment: revised 2009. European Journal of Neurology 2010

NP

Il Dolore NocicettivoIl Dolore NocicettivoIl Dolore NocicettivoIl Dolore NocicettivoSegnale di allarme per noxae che

devono esssere evitate e rappresenta la risposta fisiologica dell'organismo ad

uno stimolo nocivo

Costigan et al., Neuropatic Pain: a maladaptive response of the nervous system to damage. - Ann. Rev. Neurosci., 2009

NP Il Dolore NeuropaticoIl Dolore NeuropaticoIl Dolore NeuropaticoIl Dolore NeuropaticoRappresenta una risposta

maladattativa - non fisiologica - ad una lesione o ad una disfunzione che

direttamente coinvolgano il sistema somato-sensoriale

Dolore: entità sindromica multisistemicaDolore: entità sindromica multisistemica

Nei meccanismi di Insorgenza

RegolazioneMantenimentoCronicizzazione

del dolore di qualsiasi natura (nocicettivo, infiammatorio, neuropatico)

viene messo a fuoco sempre più nitidamente il ruolo di differenti sistemi dell’organismo

Nei meccanismi di Insorgenza

RegolazioneMantenimentoCronicizzazione

del dolore di qualsiasi natura (nocicettivo, infiammatorio, neuropatico)

viene messo a fuoco sempre più nitidamente il ruolo di differenti sistemi dell’organismo

Dolore: entità sindromica multisistemicaDolore: entità sindromica multisistemica

Il Sistema Nervoso, periferico e centrale, non è da considerare, da tempo, l’unico attore nella filiera del dolore

Il Sistema Nervoso, periferico e centrale, non è da considerare, da tempo, l’unico attore nella filiera del dolore

Il Sistema Immune, il Vascolare e

l’Endocrino appaiono sempre più importanti e spesso condizionanti

Il Sistema Immune, il Vascolare e

l’Endocrino appaiono sempre più importanti e spesso condizionanti

Dolore: entità sindromica multisistemicaDolore: entità sindromica multisistemica

Ren K and Dubner R_Interactions between the immune and nervous system in pain. Nature Medicine 2010

Dolore: entità sindromica multifattorialeDolore: entità sindromica multifattoriale

Numerosi fattori-sia cellulari che molecolari -

concorrono a determinare effetti multipli sui meccanismi

del Dolore

Numerosi fattori-sia cellulari che molecolari -

concorrono a determinare effetti multipli sui meccanismi

del Dolore

Marchand F et al_Role of the immune system in chronic pain. Nature Reviews Neurosci 2005

DOLORE E SISTEMA IMMUNITARIO

E’ stato studiato il ruolo del mastocitamastocita nei meccanismi di sensitizzazione periferica connessi con l’Infiammazione neurogenica e con il Dolore neurogenico e della microgliamicroglia nei meccanismi di sensitizzazione centrale, pesantemente coinvolti nella Neuroinfiammazione e nel Dolore Neuropatico

Ren K & Dubner R_Nature Medicine 2010

- Neuromodulatori: endorfine, encefaline - Sono presenti nell’ipofisi, in varie aree cerebrali e nelle cellule del sistema immunitario - I bersagli degli oppioidi sono il SNC e il tubo digerente - Effetto analgesico: Inibizione della trasmissione della sensazione dolorosa, contrastando l’azione svolta dal glutammato e dalla sostanza P - La -endorfina e le altre sostanze ad azione antidolorifica, come la serotonina, permettono di alzare la soglia del dolore e quindi di avvertirlo meno intensamente.

GLI ORMONI DEL DOLORE: PEPTIDI OPPIOIDI

A bersagli terapeutici multipli A bersagli terapeutici multipli devono necessariamente devono necessariamente corrispondere corrispondere approcci terapeutici approcci terapeutici multiplimultipli in grado di intervenire in grado di intervenire sulla reattività di stipiti cellulari sulla reattività di stipiti cellulari sia neuronali sia neuronali cheche non-neuronalinon-neuronali

A bersagli terapeutici multipli A bersagli terapeutici multipli devono necessariamente devono necessariamente corrispondere corrispondere approcci terapeutici approcci terapeutici multiplimultipli in grado di intervenire in grado di intervenire sulla reattività di stipiti cellulari sulla reattività di stipiti cellulari sia neuronali sia neuronali cheche non-neuronalinon-neuronali

La letteratura più recente dimostraLa letteratura più recente dimostrache ciò è possibile che ciò è possibile impiegando, impiegando, oltre ai farmaci, oltre ai farmaci, principi attivi normalmente presenti in alimentiprincipi attivi normalmente presenti in alimentipurchè dotati di preciso meccanismo dpurchè dotati di preciso meccanismo d’’azioneazione

La letteratura più recente dimostraLa letteratura più recente dimostrache ciò è possibile che ciò è possibile impiegando, impiegando, oltre ai farmaci, oltre ai farmaci, principi attivi normalmente presenti in alimentiprincipi attivi normalmente presenti in alimentipurchè dotati di preciso meccanismo dpurchè dotati di preciso meccanismo d’’azioneazione

Antidepressivi Antidepressivi Amitriptilinatriciclici Duloxetina

Venlafaxina

Anticonvulsivanti Anticonvulsivanti Carbamazepina(canale del sodio) Oxcarbazepina

Lamotrigina

Anticonvulsivanti Anticonvulsivanti Gabapentina(canale del calcio) Pregabalina

Oppiodi Oppiodi TramadoloMorfinaOssicodone

Cannabinoidi Cannabinoidi Molecole attive sul CB1

Terapia topica Terapia topica LidocainaCapsaicina

Baron R_In Science of Pain ELSEVIER 2009

I farmaci oggi in uso per il controllo del Dolore hanno I farmaci oggi in uso per il controllo del Dolore hanno come bersaglio terapeutico il neurone e la sinapsicome bersaglio terapeutico il neurone e la sinapsi

FANSFANS Diclofenc Piroxicam Chetoprofene Ibuprofene

Paracetamolo Paracetamolo

CoxibCoxib Etoricoxib Celecoxib

SteroidiSteroidi Prednisone M-Prednisolone Prednisolone

Alimenti Dietetici Alimenti Dietetici destinati a Fini Medici destinati a Fini Medici Speciali Speciali (in USA: Medical Foods)

Destinati a rispondere a particolari esigenze nutrizionali di persone persone affette da una malattiaaffette da una malattia, un disturbo o uno stato patologico specifico

Prodotti da utilizzare sotto sotto controllo controllo medicomedico

PRINCIPI ATTIVI PRESENTI NEGLI ALIMENTIPRINCIPI ATTIVI PRESENTI NEGLI ALIMENTIPiano normativo in Italia e in molti altri PaesiPiano normativo in Italia e in molti altri Paesi

DUE CATEGORIE DI PRODOTTIDUE CATEGORIE DI PRODOTTItra loro nettamente differentitra loro nettamente differenti

Integratori alimentari Integratori alimentari (in USA: Nutraceuticals)

Destinati a ridurre il rischio ridurre il rischio di contrarre una malattia

Prodotti da utilizzare liberamente senza controllo senza controllo medicomedico

INTEGRATORIINTEGRATORI

Integratori alimentari Integratori alimentari (in USA Nutraceuticals)

maggiormente utilizzati

Destinati a ridurre il rischio ridurre il rischio di contrarre una malattia

Prodotti da utilizzare liberamente senza controllo senza controllo medicomedico

Nel Dolore Nel Dolore Nel Dolore Nel Dolore

L-carnitina e Acetil-L-carnitinaL-carnitina e Acetil-L-carnitinaE’ principalmente indicata negli stati di carenza primaria e secondaria di L-carnitina endogena. Può svolgere una funzione neuroprotettiva utile nel trattamento di deficit del sistema nervoso collegati con l’età.In studi preliminari la Acetil-L-carnitina ha dimostrato efficacia in varie neuropatie periferiche.

Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR – Integratori Nutrizionali. CEC Edit. 2010

Integratori alimentari Integratori alimentari (in USA Nutraceuticals)

maggiormente utilizzati

Destinati a ridurre il rischio ridurre il rischio di contrarre una malattia

Prodotti da utilizzare liberamente senza controllo senza controllo medicomedico

Acido alfa-Lipoico (Acido tioctico)Acido alfa-Lipoico (Acido tioctico)Mostra attività biologiche antiossidanti, è coinvolto nel trasporto e nella trasformazione del glucosio in energia.Su questa base si dimostra efficace nel trattamento della neuropatia diabetica. Viene anche utilizzato in associazione con la Acetil-L-carnitina.

Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR – Integratori Nutrizionali. CEC Edit. 2010

Nel Dolore Nel Dolore Nel Dolore Nel Dolore

Integratori alimentari Integratori alimentari (in USA Nutraceuticals)

maggiormente utilizzati

Destinati a ridurre il rischio ridurre il rischio di contrarre una malattia

Prodotti da utilizzare liberamente senza controllo senza controllo medicomedico

ArnicaArnicaPossiede attività analgesiche ed antinfiammatorie, in quanto è stato dimostrato che le strutture di natura terpenica in essa contenute sono in grado di inibire l’attivazione del fattore di trascrizione Nf-kappa B tramite una sua modificazione diretta. L’attivazione di tale fattore è una delle tappe del processo di flogosi, e quindi potrebbe giustificare le attività antinfiammatorie ed analgesiche dell’Arnica.E’ velenosa, se ingerita.

Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR – Integratori Nutrizionali.

CEC Edit. 2010

Nel Dolore Nel Dolore Nel Dolore Nel Dolore

Integratori alimentari Integratori alimentari (in USA Nutraceuticals)

maggiormente utilizzati

Destinati a ridurre il rischio ridurre il rischio di contrarre una malattia

Prodotti da utilizzare liberamente senza controllo senza controllo medicomedico

BromelainaBromelainaE’ un insieme di enzimi a prevalente attività proteolitica, estratti da foglie e fusto dell’ananas.Il meccanismo della supposta azione antinfiammatoria e fibrinolitica (prevalentemente nei tessuti molli) non è stato ancora chiarito; in parte può derivare dall’attivazione della produzione di plasmina dal plasminogeno e dalla riduzione della chinina attraverso l’inibizione della conversione del chininogeno in chinina. Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR

– Integratori Nutrizionali. CEC Edit. 2010

Nel Dolore Nel Dolore Nel Dolore Nel Dolore

Integratori alimentari Integratori alimentari (in USA Nutraceuticals)

maggiormente utilizzati

Destinati a ridurre il rischio ridurre il rischio di contrarre una malattia

Prodotti da utilizzare liberamente senza controllo senza controllo medicomedico

Piridossina (vit. B6)Piridossina (vit. B6)Possiede un’attività antineuronotossica e può essere utile nelle neuropatie tossiche periferiche, nelle neuropatie da isoniazide e come antiemetico in corso di chemioterapia.

Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR – Integratori Nutrizionali. CEC Edit. 2010

Nel Dolore Nel Dolore Nel Dolore Nel Dolore

Integratori alimentari Integratori alimentari (in USA Nutraceuticals)

maggiormente utilizzati

Destinati a ridurre il rischio ridurre il rischio di contrarre una malattia

Prodotti da utilizzare liberamente senza controllo senza controllo medicomedico

Benfotiamina Benfotiamina

Prodotto di sintesi derivato della Tiamina (vit. B1).Svolge attività antiossidante e neuroprotettiva nei confronti della tossicità da glucosio (specie sul sistema vascolare) con possibili effetti protettivi sul sistema nervoso, anche periferico.Viene quindi utilizzata nel dolore neuropatico connesso con la neuropatia diabetica.

Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR – Integratori Nutrizionali. CEC Edit. 2010

Nel Dolore Nel Dolore Nel Dolore Nel Dolore

Nelle mani del Medico espertoNelle mani del Medico esperto, , tali prodotti si stanno dimostrando realmente in tali prodotti si stanno dimostrando realmente in

grado di determinare effetti clinici complementari grado di determinare effetti clinici complementari e sinergici con i farmaci utilizzati nel controllo del e sinergici con i farmaci utilizzati nel controllo del

dolore.dolore.

La nascita della nuova categoria degli La nascita della nuova categoria degli Alimenti Dietetici Destinati a Fini Medici Speciali Alimenti Dietetici Destinati a Fini Medici Speciali

(Direttiva Comunitaria 1999/21/CE e succ.) (Direttiva Comunitaria 1999/21/CE e succ.) ha consentito la messa a punto di prodotti ha consentito la messa a punto di prodotti

dotati di meccanismi d’azione molto precisi, dotati di meccanismi d’azione molto precisi, generalmente orientati a modulare la sensibilità generalmente orientati a modulare la sensibilità

dell’asse neuronale.dell’asse neuronale.

Valutato il ruolo del mastocitamastocita nei meccanismi di sensitizzazione periferica connessi con l’Infiammazione neurogenica e con il Dolore neurogenico e della microgliamicroglia nei meccanismi di sensitizzazione centrale, pesantemente coinvolti nella Neuroinfiammazione e nel Dolore Neuropatico

Negli ultimi anni è emerso con crescente evidenza il significato

funzionale delle interazioni tra sistema immuneimmune e sistema nervosonervoso nei

meccanismi del DoloreMarchand R et al_Nature Rev Neuroscience 2005

Ren K & Dubner R_Nature Medicine 2010

MASTOCITAMASTOCITA

Se stimolato degranula Se stimolato degranula con velocità fulminea con velocità fulminea influenzandoinfluenzandoil microambiente il microambiente circostantecircostante

EE ’’ dimostrato che il Mastocita gioca dimostrato che il Mastocita gioca un ruolo determinante nel processo un ruolo determinante nel processo di di ““sensitizzazione perifericasensitizzazione periferica”” che che stabilisce la stabilisce la SOGLIA DEL DOLORESOGLIA DEL DOLORE

Patapoutian A et al. Transiert receptor potential channels: Patapoutian A et al. Transiert receptor potential channels: targeting pain at the source. Nat Rev Drug Discov.(2009) targeting pain at the source. Nat Rev Drug Discov.(2009) Jan;8(1):55-68Jan;8(1):55-68

Nel SNC, specie a Nel SNC, specie a livello spinale, è livello spinale, è la la MICROGLIAMICROGLIA il il principale attore. principale attore. Sotto Sotto stimolazione stimolazione aumenta di aumenta di numero e numero e modifica la modifica la propria propria morfologiamorfologia

In presenza di dolore, la sua In presenza di dolore, la sua attivazione determina attivazione determina ll ’’incremento dei meccanismi incremento dei meccanismi responsabili della percezione responsabili della percezione del doloredel dolore

Nella Terapia del DoloreNella Terapia del DoloreNella Terapia del DoloreNella Terapia del Dolore

Palmitoiletanolamide (PEA)Palmitoiletanolamide (PEA)E’ una molecola lipidica fisiologica, di natura N-acil-amidica, capostipite della famiglia della Aliamidi.E’ stato dimostrato che la PEA è in grado di determinare regolazione inibitoria di cellule non neuronali coinvolte nei processi di sensitizzazione periferica e centrale dell’asse neuronale coinvolto nel dolore (mastociti in periferia, microglia a livello spinale).

Alimenti Dietetici Alimenti Dietetici destinati a Fini Medici destinati a Fini Medici Speciali Speciali (in USA Medical Foods)

Destinati a rispondere a particolari esigenze nutrizionali di persone persone affette da una malattiaaffette da una malattia, un disturbo o uno stato patologico specifico

Prodotti da utilizzare sotto sotto controllo controllo medicomedico

Costa B et al_Pain 2008Genovese T et al_JPET 2008

Levi Montalini R et al_TINS 1996

Palmitoiletanolamide (PEA)Palmitoiletanolamide (PEA)Elevate concentrazioni nel tuorlo d’uovo e olio di soia Elevate concentrazioni nel tuorlo d’uovo e olio di soia Somministrata per os, si è dimostrata attiva in Neuropatie periferiche dolorose di varia origine ad elevata componente di Dolore Neuropatico.Si è dimostrata inoltre attiva sul Tunnel carpale, sia in soggetti diabetici sia in soggetti che non presentavano altre neuropatie. Effetti rilevanti sono stati ottenuti in neuropatie, sensitive e motorie, da chemioterapici antitumorali.Sono state dimostrate sinergie importanti della PEA con bloccanti del canale del calcio, e con oppiodi.La sostanza si è dimostrata del tutto priva di effetti collaterali anche se utilizzata per periodi prolungati e/o in soggetti “fragili”.La PEA, associata a determinati polifenoli dotati di attività antiossidante, ha dimostrato effetto sul Dolore Pelvico Cronico.

Guida et al_Dolor 2010Cruccu G et al_Eur J Pain-Suppl 2010Assini A et al_EFNS-Ginevra 2010

Indraccolo U et al_Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010Cobellis L et al_Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011

ConclusioniConclusioniConclusioniConclusioni1. Gli straordinari avanzamenti

nelle conoscenze sui meccanismi del Dolore impongono oggi di considerare approcci terapeutici multipliapprocci terapeutici multipli.

2. In tale ottica appare scientificamente accettabile e per molti versi auspicabile, affiancare all’utilizzo di farmaci attivi sul neurone l’impiego di sostanze presenti in alimenti.sostanze presenti in alimenti.

3. Condizione irrinunciabile per l’utilizzo clinico di tali sostanze è che si tratti di molecole sicuremolecole sicure, dotate di meccanismo d’azione meccanismo d’azione dimostratodimostrato, attive su precisi bersagli cellulariattive su precisi bersagli cellulari, clinicamente clinicamente efficaci efficaci con criteri di “medicina dell’evidenza” e prive di effetti e prive di effetti collateralicollaterali

GRAZIEGRAZIEGRAZIEGRAZIE