GLI ERRORI NEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI - IL NESSO DI CAUSALITA’

Igiene, Epidemiologia e Sanità PubblicaIgiene, Epidemiologia e Sanità PubblicaDip. Medicina Sperimentale ed ApplicataDip. Medicina Sperimentale ed ApplicataUniversità degli Studi di BresciaUniversità degli Studi di Brescia

Anno accademico 2005-2006

GLI ERRORI NEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI E CLINICI

ERRORI CASUALI

• DIPENDONO DALLA VARIABILITA’ DEL

FENOMENO• DERIVANO DALLA

MANCANZA DI PRECISIONE

• SI RIMEDIA AUMENTANDO LA DIMENSIONE DEL

CAMPIONE

ERRORI SISTEMATICI (BIAS)

• DERIVANO DA UNA DISTORSIONE DEI DATI

RACCOLTI• DERIVANO DA

CONFONDIMENTO

• SI RIMEDIA CORREGGENDO LA DISTORSIONE E IL

CONFONDIMENTO

DISTORSIONI (BIAS) PIU’ COMUNI NEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI

SELEZIONE

INFORMAZIONE

CONFONDIMENTO

• Studi di coorte:Scelta di esposti e non esposti• Studi caso-controllo: Scelta dei casi e dei controlli

I soggetti della coorte in studio o i casi e i controlli sono scelti con criteri differenti.Tipi più comuni di bias di selezione:

1. ospedalizzazione2. individuazione da procedure diagnostiche

(detection o surveillance bias)3. partecipazione (response bias)4. casi prevalenti5. perdita al follow-up

BIAS DI SELEZIONE

• Studi di coorte: Valutazione dello stato di malattia

• Studi caso-controllo: Valutazione della esposizione pregressa

I soggetti della coorte rispetto alla popolazione di controllo, o i casi rispetto ai controlli, forniscono informazioni di qualità differente.

Principali tipi di bias di informazione:

1. recall bias (bias del ricordo)

2. interviewer bias (bias dell’intervistatore)

BIAS DI INFORMAZIONE

Esposizione in studio

Confondente

Malattia Determinante della malattia

Associato all’esposizione

DEFINIZIONE DI CONFONDIMENTO

DEFINIZIONE DI CONFONDIMENTO

• Un confondente è fattore di rischio anche in assenza di esposizione (altrimenti è modificatore di effetto)

• Un confondente è associato all’esposizione e quindi diversamente distribuito tra esposti e non esposti

• Un confondente non è una condizione intermedia tra l’esposizione in studio e la malattia

• Il confondimento comporta una distorsione dell’effetto dell’esposizione, che può risultare sia in una sovrastima sia in una sottostima dell’effetto puro.

CONFONDIMENTO: bere caffè, fumo di sigaretta e coronaropatia

ESPOSIZIONE(bere caffè)

MALATTIA(cardiopatia)

VARIABILE DICONFONDIMENTO(fumo di sigaretta)

FONTI COMUNI DI ERRORE NELLA REALIZZAZIONE DEGLI STUDI

• SCELTA DEL GRUPPO DI CONTROLLO• RECLUTAMENTO DEI SOGGETTI• RANDOMIZZAZIONE• MISURAZIONE DELLE VARIABILI IN STUDIO• ANALISI DEI DATI• INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI

TIPI DI BIAS PIU’ COMUNI NEGLI STUDI DI COORTE

• Inclusione nello studio

• Sorveglianza medica differenziata

• Diagnosi della malattia / rilevazione della variabile di outcome

• Variazione dell’esposizione nel tempo

• Perdita al follow-up

TIPI DI BIAS PIU’ COMUNI NEGLI STUDI CASO-CONTROLLO

NELLA SELEZIONE DEI CASI E DEI CONTROLLI:

• Rappresentatività della base dello studio• Confrontabilità tra casi e controlli

NELLA STIMA DELLA ESPOSIZIONE:• Ricordo della passata esposizione• Modalità di conduzione delle interviste

MISCLASSIFICAZIONE:

• Errori di misura

• Errori di attribuzione dell’esposizione o della malattia

(esposti/non esposti, malati/non malati)

PROBLEMI DI MISCLASSIFICAZIONE DELL’ESPOSIZIONE O DELLA MALATTIA IN STUDIO

Rischio senzamisclassificazione

Rischio conmisclassificazione

ESPOSTI NON ESPOSTI ESPOSTI NON ESPOSTI

RR=3 RR=1.3

In genere, ma non sempre, una misclassificazione casuale (es. errori di rilevazionedi una pregressa esposizione, come l’entità del consumo di alcol) causa una

riduzione dell’effetto che si misura.

Esempio di riduzione della stima del RR rispetto al valore reale in caso di errore nella stima dell’esposizione,

misurato mediante il coeff. correl. tra misura errata e corretta, da r=1 nessun errore, a r=0.1 errore del 90%.

CRITERI DI VALIDITA’ DI UNO STUDIO EPIDEMIOLOGICO

POPOLAZIONEBERSAGLIO

BASE DELLOSTUDIO

UNITA’OSSERVAZIONALI

INFERENZA STATISTICASULLA ASSOCIAZIONE

VALIDITA’ESTERNA

VALIDITA’INTERNA

CRITERI DI VALIDITA’ DI UNO STUDIO EPIDEMIOLOGICO

VALIDITA’INTERNA

ASSENZA DI DISTORSIONI (BIAS)

VALIDITA’ESTERNA

GENERALIZZABILITA’ DELLO STUDIO

N.B.: Gli errori casuali influenzano la precisione della stima, non la validità dello studio.

STRATEGIE NEL DISEGNO DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI

AUMENTARE LA PRECISIONE DELLE STIME PER

RIDURRE L’ERRORE CASUALE:

• Aumentando la dimensione o la durata dello studio

• Aumentando l’efficienza (quantità di informazione per unità di osservazione)

STRATEGIE NEL DISEGNO DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI

AUMENTARE LA VALIDITA’ DELLO STUDIO PER RIDURRE L’ERRORE SISTEMATICO:

Validità interna, mediante: SELEZIONEINFORMAZIONECONFRONTO

Validità esterna

Controllo del confondimento: MISURAPREVENZIONECONTROLLO

VALUTARE LA RELAZIONE TRA UNA POSSIBILE CAUSA E UN RISULTATO

ASSOCIAZIONE OSSERVATA

Potrebbe essere dovuta a bias di selezione o di misura?

Potrebbe essere dovuta a confondimento?

Potrebbe essere il risultato di una casualità?

Potrebbe essere casuale?

Applica linee guidae formula un parere

NO

NO

Probabilmente no

LINEE GUIDA PER LA CAUSALITA’

• Relazione temporale La causa precede l’effetto? (essenziale)• Plausibilità L’associazione è coerente con altre

conoscenze? (Meccanismo d’azione; evidenza proveniente da animali da esperimento)

• Coerenza Simili risultati si sono visti in altri studi?• Forza Qual è la forza dell’associazione tra la

causa e l’effetto? (rischio relativo)• Relazione dose- L’aumento dell’esposizione alla

possibile risposta causa è associato all’aumento dell’effetto?

• Reversibilità Il rimuovere una possibile causa porta alla riduzione del rischio di malattia?

• Disegno dello studio L’evidenza si basa su un valido disegno?

• Giudicare l’evidenza Quante linee di evidenza portano alla conclusione?

SEQUENZA TEMPORALE = Il presunto fattore di rischio deve sempre precedere l’insorgenza della malattia

ASSOCIAZIONE CAUSALE

PLAUSIBILITA’ BIOLOGICA = Possibilità logica, secondo le evidenze scientifiche, che l’esposizione in studio possa causare la malattia

FORZA DELL’ASSOCIAZIONE = Maggior incidenza della malattia in studio nel gruppo dei soggetti esposti al fattore di rischio rispetto a quelli non espostiCOERENZA DELL’ASSOCIAZIONE = Presenza del supposto rapporto di associazione in diverse condizioni

RELAZIONE DOSE-RISPOSTA = Presenza di un aumento del rischio all’aumentare dell’esposizione

REVERSIBILITA’ =In seguito ad interventi di rimozione della causa si assiste, dopo un periodo di latenza, ad una riduzione dell’incidenza della malattia

FONTI COMUNI DI ERRORE NELLA REALIZZAZIONE DEGLI STUDI

• SCELTA DEL GRUPPO DI CONTROLLO• RECLUTAMENTO DEI SOGGETTI• RANDOMIZZAZIONE• MISURAZIONE DELLE VARIBILI IN STUDIO• ANALISI DEI DATI• INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI

CONFONDIMENTO: EFFETTI

E’ un fattore associato sia alla malattia che al fattore che viene studiato. L’età e il sesso sono spesso fattori di confondimento.

Il confondimento, se non controllato, può fare in modo che in uno studio si vedano associazioni spurie (confondimento positivo: RR=1 -> RR>1) o che non si vedano associazioni vere (confondimento negativo: RR>1 -> RR=1)

CONFONDIMENTO: ESEMPIO

Si consideri uno studio di coorte su lavoratori di una fabbrica per esposti a possibili cancerogeni respiratori. Per confronto, si considerano gli impiegati della medesima fabbrica, non esposti a cancerogeni nell’ambiente di lavoro. I due gruppi sono simili tra loro per età, sesso, razza e luogo di residenza.

Per valutare l’esposizione in studio, si calcolano i tassi di incidenza di tumore polmone nei due gruppi, grezzi e stratificati per abitudine respiratoria.

Malattia +

Malattia -

Operai 170 830 1000

Impiegati

80 920 1000

RR=170/1000

80/10002.1

RR=160/800

40/2001

RR=10/200

40/8001

Fumatori Malattia +

Malattia -

Operai 160 640 800

Impiegati

40 160 200

Non fumatori Malattia +

Malattia -

Operai 10 190 200

Impiegati 40 760 800

La prima ipotesi che sosteneva una associazione tra il lavoro nella fabbrica è infondata: il RR superiore a 2 trovato nei dati globali può semplicemente essere dovuto alla prevalenza dei fumatori che è maggiore tra gli operai (80%) che tra gli impiegati (20%)

ll fumo di sigaretta ha agito come fattore di confondimento

Il RR grezzo indica un’associazione tra l’occupazione e l’insorgenza di cancro polmonare, con un aumento del rischio di circa 2 volte. Tuttavia questo dato è assai diverso da quello risultante dall’analisi stratificata per abitudine fumatoria, il che suggerisce un confondimento da parte del fumo nello studio.

LE STRATEGIE PER IL CONTROLLO DEL CONFONDIMENTO

In fase di disegno dello studio:

• Restrizione

• Misurazione delle variabili di confondimento

In fase di analisi dei dati:

• Stratificazione

• Standardizzazione

• Analisi multivariata (regressione multipla)