Giuliana Guazzaloca U.O.Angiologia e Malattie della Coagulazione

S.Orsola Malpighi Bologna

Definiamo come trombofilia la predisposizione allo sviluppo di trombosi per anomalie congenite o acquisite della coagulazione Definiamo screening trombofilia l’insieme di esami che servono per valutare questa predisposizione Definimo utile un esame quando il risultato può modificare la nostra condotta clinica

Esami di primo livello Antitrombina Proteina C Proteina S Resistenza alla PC attivata (FVL) Mut. G20210A (Protrombina) Omocisteinemia Lupus Anticoagulant (LAC) ricerca anticorpi antifosfolipidi, anticardiolipina, anti-beta2 glicoproteinaI

Rischio relativo e prevalenza dei difetti trombofilici

Difetti trombofilici RR Prevalenza(%)

Fattore V Leiden eterozigote

3-5 4

Fattore V Leiden omozigote 10 0.05

Mutazione gene protrombina eterozigote 2-4 1.5

Mutazione fattore V + fattore II 5 0.05

Deficit di Antitrombina (tipo 1) 10-20 0.02

Deficit di Proteina C 5-15 0.3

Deficit di Proteina S incerta 0.1

Prevalenza

Difetto AT 1%

Difetto Proteina C 3%

Difetto Proteina S 1-2%

Mut. R506Q (FV Leiden) 15-20% Mut. G20210A (Protrombina) 6%

Iperomocisteinemia 10%

Aumento FVIII 25%

LAC 5%

Prevalenza delle alterazioni trombofiliche in pazienti con trombosi venosa (1)

Eterozigosi per il FVL presente nel 18% OR 4,4 Eterozigosi per PT20210A presente nel 7% OR 2,8 Omozigosi per il FVL OR 11.4 Omozigosi per la PT20210A OR 6.7 Doppia etrozigosi OR 3,4 (B. Simone Eur J Epidemiol. 2013)

Una spiegazione all’evento trombotico del singolo individuo Una spiegazione per la presenza di più eventi nei consaguinei La presenza di fattori di rischio individuali che potrebbero consentirci di gestire al meglio i portatori in presenza di fattori di rischio ambientali Lo facciamo perché crediamo che la combinazione di dati clinici e di laboratorio possa migliorare la gestione del rischio

Soggetti sintomatici per patologia trombotica: - Con uno o più eventi di tromboembolia venosa idiopatica - Comparsa dell’evento in età giovanile (< 50 anni) - Con trombosi venose superficiali recidivanti su vena sana - Trombosi in sedi non usuali Soggetti asintomatici con familiarità positiva per eventi tromboembolici ricorrenti Familiari di I°di soggetti portatori di trombofilia eredo-familiare Necrosi cutanea indotta da anticoagulanti orali Porpora fulminante neonatale Donne con pregressa patologia della gravidanza -aborti ricorrenti -morte endouterina fetale - ritardo di crescita fetale -preclampsia, HELLP syndrome, abruptio placentae,

Fase iniziale: terapia anticoagulante per almeno 3 mesi La presenza di trombofilia non modifica il trattamento Fase secondaria: prevenzione delle recidive La terapia anticoagulante riduce del 90% il rischio di recidiva, ma comprta un rischio di emorragia maggiore del 1-2% anno Occorre pertanto discriminare i pazienti che potrebbero sospendere Valutazione del rischio di ricorrenza individuale (stratificazione di paz. a basso/alto rischio)

Fattori da valutare Tipo di evento idiopatico vs provocato Sede della trombosi prossimale vs distale

TEV PROVOCATO VS. NON PROVOCATO: RISCHIO DI RECIDIVA

Prandoni Haematologica 2007; 92:199-205

Non provocato: 1 anno : 10% 5 anni : 30% Provocato : < 2-3% per anno

Provocato: Basso rischio di recidiva Breve periodo di TAO

SEDE DELLA TVP: RISCHIO DI RECIDIVA

TVP Distali : Basso rischio incidenza per anno: 2% (DOTAVK) durata breve del trattamento

Eichinger S J Thromb Haemost 2009; 7 (Suppl. 1): 291.

Sappiamo che la valutazione del residuo trombotico e del D-Dimero dopo un mese di sospensione dell’anticoagulante possono aiutarci a screenare il pz Se TEV non provocato, in presenza di residuo trombotico e con DD positivo è lecito proseguire l’anticoagulazione a tempo non definito con rivalutazione annuale del paziente Nei pazienti in cui potremmo sospendere l’anticoagulazione la presenza di un’alterazione trombofilica può aumentere il rischio di recidiva ? E quindi modificare la nostra gestione?

Thrombophilia is not associated with Risk of VTE Recurrence

N = 474 HR = 1.3 (95% CI, 0.8 – 2.0)

Christiansen et al. JAMA 2005;293(19):2353-61

Thrombophilic Defects Are Not Associated with a Higher Risk of

Recurrent VTE

Kearon C et al. Blood 2008;112:4432-6

Trombofilia e rischio di recidiva

Trombofilia e rischio di recidiva

S. Middeldorp Hematology Am Soc Hematol 2011

Prevalence of thrombophilia and relative risk estimates for various clinical manifestations

Rischio di recidiva in difetti combinati o in omozigoti

Rischio > 4 volte in omozigoti di F. V Leiden

(Lindmarker T&H 1999) RR 2,65 (Segal JAMA 2009)

Segnalate più frequenti recidive in casi con difetti

combinati FVL + FII RR 2.6 (De Stefano NEJM 1999)

Sono però condizioni rare =< 3% dei casi con 1° TEV

Palareti et al, Circulation, 2003

E’ ancora utile lo screening trombofilia in soggetti con primo

TEV idiopatico ?

La bassa incidenza della presenza di alterazioni trombofiliche nelle recidiva ha indotto molti clinici a considerare lo screening per la trombofilia di scarsa utilità in questi pazienti con un rapporto costo/efficacia non giustificato. Tuttavia la presenza o l’assenza di un’alterazione trombofilica può contribuire alla valutazione totale del rischio individuale del paziente (età, sesso, obesità, presenza di varici, presentazione dell’evento) ed essere d’aiuto nella decisione di proseguire o sospendere l’anticoagulante orale

Rischio di TEV nei famigliari

(Rossi et al Thrombosis and Haemostasis 106.4/2011)

Se nel probando la diagnosi è stata fatta in seguito a TEV il rischio nei famigliari portatori dell’alterazione è stimata a 1,6 per 1000 individui / anno Se probando senza TEV 0,6 per 1000 individui / anno Rischio aumentato di 9 volte in soggetti con deficit di AT e 5,5 volte in soggetti con difetti multipli la maggior parte degli eventi registrati nello studio era secondaria a fattori di rischio transitori (Rossi Thromb and Haemost 2011)

La possibilità di individuare nei famigliari la presenza di un’alterazione trombofilica può consentire, in questi soggetti di attuare misure di profilassi nelle condizioni a rischio tali da ridurre l’incidenza di eventi tromboembolici anche in quelle situazioni che normalmente non la richiederebbero, ciò è vero soprattutto se il probando con TEV, la storia famigliare da sola può non essere sufficiente

Nelle donne gravide l’embolia polmonare rappresenta la prima causa di morte Le donne gravide hanno, un rischio di TEV 5 volte superiore rispetto a donne non gravide di pari età Rischio ancora più alto nel puerpuerio con una maggiore incidenza di embolia polmonare.

Trombofilia e patologia dell a gravidanza

Il rischio assoluto di TEV in relazione alla presenza di trombofilia è basso, stimato 0.8 % e non giustifica uno screening di massa La presenza di un’alterazione trombofilica è da ricercare in donne con precedente TEV e in quelle con storia famigliare positiva per TEV o con presenza di alterazione trombofilica

Rappresentano più del 20% delle richieste di screening

Incidenza stimata in donne giovani di età< 40 aa: TVP 2 su 10.000 anno, decessi per EP 6 su 100.000 anno Il contraccetivo orale aumenta il rischio relativo di 4 volte La presenza di alterazione trombofilica determina un ulteriore aumento del rischio in misura variabile FVL 15.6 Deficit di AT 12.6 Deficit di Prot C 6.3 Deficit di Prot S 4.8 Doppia eterozigosi 7.8 (O.WU Thromb Haemos 2008) Il rischio assoluto è comunque basso pari a 1.5-4.8 eventi per 1000 donne / anno per il FVL

Presupponendo una prevalenza di FVL del 5% 400.000 screening per trombofilia = 20.000 portatrici a cui vietare

l’assunzione di CO per un anno, per evitare 1 decesso per EP 8.000 screening per trombofilia = 400 portatrici a cui vietare

l’assunzione di CO per un anno per evitare 1 TVP Considerando il costo di 1 screening = 480 euro 400.000 x 480= 192.000.000 8.000 x 480 = 3.840.000

Screening generalizzato pre pillola

WHO Drug Information Vol. 28 No. 1, 2014

Istituto superiore di sanità (ISS) Centro nazionale epidemiologia, sorveglianza e promozione della salute (CNESPS)

Lo screening trombofilia “generalizzato”per la prevenzione del TEV prima della prescrizione del cotraccetivo orale presenta un alto costo economico e una bassa efficacia di prevenzione del TEV Uno screening trombofilia negativo potrebbe comunque generare una falsa sicurezza Uno screening trombofilia positivo può avere ripercussioni psicologiche negative sulla donna e indurre all’uso di metodi contraccetivi alternativi di minore efficacia con aumento di gravidanze indesiderate Lo screening trombofilia può essere indicato in presenza di storia famigliare positiva per TEV con alterazione trombofilica documentata, in assenza di questa perde di efficacia (possibile presenza di alterazione non ancora identificata)

Il rischio non è uguale per tutte le trombofilie Il rischio non è uguale per tutte le donne, fattori individuali possono aumentare il rischio (obesità, sedentaietà ecc) Il rischio non è uguale per tutti gli estroprogestinici Il rischio non è uguale per le diverse vie di somministrazione Il rischio non è sempre uguale aumenta in presenza di fattori di rischio (immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici) Il rischio non è sempre uguale nel tempo è più alto nei primi 3-6 mesi

Screening trombofilia eseguiti negli ultimi anni

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2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

U.O. Angiologia e Malattie della Coagulazione Bologna

Screening trombofilia:Tipologia di richiesta (1/1al 31/8)

Motivo richiesta

Pre OC / TOS 413 19.3

FIVET/PMA 252 11.8

Complicanze ostetriche 115 5,4

Familiarità per trombofilia (soggetti asintomatici) 163 7.6

Soggetti con TVP/EP 406 19.0

Ictus, TIA, IMA 253 11.8

Familiarità per trombosi (con/senza trombofilia) 259 12.1

Altro (emicrania, ecc) 277 13.0

% Tot

U.O di Angiologia e Malattie della Coagulazione Bologna