Genetica: Lo studio dell’ereditarietà

• Perché la progenie assomiglia ai genitori?

Genetica: lo studio dell’eredità

• Perché alcuni individui in una popolazione differiscono?

Genetica: lo studio dell’eredità

• Perché le specie cambiano nel tempo?

Genetica: lo studio dell’eredità

• Come vengono trasmessi alcuni caratteri?

polidattilia = dominante autosomica

Qual è il gene responsabile?

TUTTO CIO’ CHE SIAMO E FACCIAMOTUTTO CIO’ CHE SIAMO E FACCIAMO DIPENDE DAI DIPENDE DAI

GENIGENIMa anche … DALL’Ma anche … DALL’AMBIENTEAMBIENTE

……e oggi diciamo… anche DALL’e oggi diciamo… anche DALL’ALIMENTAZIONEALIMENTAZIONE

CI DIFFERENZIAMO:CI DIFFERENZIAMO: A CAUSA DEI NOSTRI GENI A CAUSA DEI NOSTRI GENI

PERCHE’ CRESCIAMO IN AMBIENTI DIVERSIPERCHE’ CRESCIAMO IN AMBIENTI DIVERSIE CI ALIMENTIAMO IN MODO DIFFERENTEE CI ALIMENTIAMO IN MODO DIFFERENTE

I GENII GENISONO UNITA’ MINIME DI EREDITA’SONO UNITA’ MINIME DI EREDITA’

CHE CONSERVANO LA LORO IDENTITA’ STRUTTURALE CHE CONSERVANO LA LORO IDENTITA’ STRUTTURALE DA UNA GENERAZIONE ALL’ALTRADA UNA GENERAZIONE ALL’ALTRA

Di solito i geni sono appaiati, Di solito i geni sono appaiati, allineati lungo i cromosomi (filamenti di geni),allineati lungo i cromosomi (filamenti di geni),

che a loro volta sono appaiati,che a loro volta sono appaiati, fanno eccezione i coromosomi sessuali X eYfanno eccezione i coromosomi sessuali X eY

I GENI SONO PORZIONI DI CROMOSOMII GENI SONO PORZIONI DI CROMOSOMICHE SONO COMPOSTI DA DNA= acido desossiribonucleicoCHE SONO COMPOSTI DA DNA= acido desossiribonucleico

La geneticaLa genetica, (dal greco gennao γεννάω = dare vita, La genetica, (dal greco gennao γεννάω = dare vita, generare) è la scienza che studia:generare) è la scienza che studia:

i genii geni, ,

l'ereditarietàl'ereditarietà, ossia la trasmissione dei caratteri da , ossia la trasmissione dei caratteri da un organismo ad un altro, da una cellula ad un’altraun organismo ad un altro, da una cellula ad un’altra

la la variabilità geneticavariabilità genetica degli organismi degli organismi

Il ruolo del genoma (patrimonio genetico) ed in Il ruolo del genoma (patrimonio genetico) ed in particolare dei geni, nei processi fondamentali della vita.particolare dei geni, nei processi fondamentali della vita.

Studia fenomeni noti sin dall'antichità da Gregor Mendel, ma non spiegati fino al XIX secolo. G. Mendel, padre della genetica, pur non sapendo dell'esistenza dei cromosomi e della meiosi, attribuì ai 'caratteri ereditati’ la proprietà di determinare il fenotipo dell'individuo.

STORIA DEL LINGUAGGIO GENETICOSTORIA DEL LINGUAGGIO GENETICO

• 18381838 Mathias Jakob SCHLEIDEN e Theodor SCHWANN scoprono Mathias Jakob SCHLEIDEN e Theodor SCHWANN scoprono che la cellula è l’unità fondamentale della vitache la cellula è l’unità fondamentale della vita

•18591859 Charles DARWIN pubblica l’origine della specie Charles DARWIN pubblica l’origine della specie• DAL DAL 18531853 anche Mendel comincia a dare anche Mendel comincia a dare il suo grande contributo alla geneticail suo grande contributo alla genetica

MendelJohan Gregor Mendel era l'unico figlio di

un contadino di Heizendorf dove nacque il 22 luglio 1822; Durante la sua infanzia lavorò come giardiniere, e frequentò l'Istituto Filosofico di Olmütz (oggi Olomouc). Nel 1843 iniziò a studiare nell'abbazia agostiniana di San Tommaso a Brünn, dove dimostrò di avere una spiccata predisposizione all'apprendimento.

Nell'agosto del 1847 ricevette i voti sacerdotali, nel 1849 venne assegnato ad una scuola media di Znaim, nella città si sottopose all'esame per diventare professore che superò dopo numerosi fallimenti e bocciature. Nel 1851 fu inviato all'Università di Vienna per studiare, e tornò nell'abbazia come professore, principalmente di fisica, matematica e biologia nel 1853.

Johan Gregor Mendel

Le leggi di MendelLe leggi di Mendel

1.1. Legge della dominanzaLegge della dominanza (o legge della omogeneità di fenotipo): incrociando due individui che differiscono per un solo carattere puro si ottengono individui in cui si manifesta solo uno dei due caratteri (detto dominante) mentre l'altro (detto recessivo) rimane latente. Questo significa che, in ogni caso, nella generazione successiva uno dei caratteri antagonisti non si manifesta mai nel fenotipo.

I primi esperimenti di Mendel prendevano in considerazione un solo carattere alla volta: si parla allora di incrocio monoibrido:

P PISELLO SEME GIALLO X PISELLO SEME VERDE

F1 PISELLO SEME GIALLO

F2 SEME GIALLO SEME GIALLO SEME GIALLO SEME VERDE

F1 X F1

PISELLO SEME GIALLO PISELLO SEME GIALLO

3/4 SEME GIALLO ¼ SEME VERDE

Le leggi di MendelLe leggi di Mendel

2. Legge della segregazione2. Legge della segregazione (o legge della disgiunzione): durante il processo di meiosi, i caratteri (siano essi dominanti o recessivi) si posizionano casualmente sui cromosomi omologhi. A seguito della divisione e della successiva fecondazione i cromosomi che andranno a unirsi posseggono dei caratteri casuali ereditati da entrambi i genitori.

I due membri di una coppia genica (alleli) segregano (si separano) l'uno dall'altro durante la formazione dei gameti. Metà dei gameti contiene un allele, e l'altra metà l'altro allele.

P PISELLO SEME GIALLO X PISELLO SEME VERDE

GG gg

F1 PISELLO SEME GIALLO

Gg

F1 X F1

PISELLO SEME GIALLO PISELLO SEME GIALLO

Gg Gg

F2 SEME GIALLO SEME GIALLO SEME GIALLO SEME VERDE

GG Gg Gg gg

fenotipo: 3:1

genotipo: 1:2:1

Le leggi di MendelLe leggi di Mendel

3. 3. Legge dell'assortimento indipendenteLegge dell'assortimento indipendente (o legge di indipendenza dei caratteri): in un incrocio, prendendo in considerazione due coppie di caratteri alla volta, ad esempio incrociando piselli a semi gialli e lisci con altri a semi verdi e grinzosi, si ottiene una prima generazione costituita interamente da piselli gialli e lisci, ossia dai caratteri dominanti. Incrociando poi tra loro questi individui si ottiene una seconda generazione costituita da 9/16 di piselli gialli e lisci, 3/16 di piselli gialli e grinzosi, 3/16 di piselli verdi e lisci, 1/16 di piselli verdi e grinzosi.

Questa legge è perfettamente valida per geni di cromosomi differenti mentre è solo in parte verificata per i geni dello stesso cromosoma.

La spiegazione è nella MEIOSI

B

R

b

r

B b

R r

B

R

b

r

B b

R r

La meiosi e l’assortimento indipendente

B

R

b

r

B b

R r

B

R

b

r

B b

R r

I CROMOSOMI MIGRANO AI DUE POLI

B

Rr

Bbb

Rr

B

Rr

Bbb

Rr

FINE PRIMA MEIOSI

BBbb

RR rr BBbb

RR rr

MEIOSI II

BR

b

r

B

b

R r

BR

b

r

B

b

R r

SI DIVIDONO I CROMATIDI

Gli esperimenti di Mendel stabilirono tre principi genetici di base:

1) Alcuni alleli sono dominanti, altri recessivi

2) Durante la formazione dei gameti, gli alleli differenti segregano l’uno dall’altro

3) Geni indipendenti assortiscono indipendentemente

• Fenotipo– caratteristica osservabile di un organismo, dipende dal genotipo specifico e dall’interazione con l’ambiente e lo stile di vita

• Genotipo – costituzione genetica di un individuao, coppia di alleli presenti in un individuo, riferito sia ad un singolo gene, sia all’insieme dei suoi geni

Genotipo e Fenotipo

CARATTERE: tutte le caratteristiche di un organismo rilevabili con un qualsiasi mezzo di indagine

GENOTIPO OMOZIGOTE: quando un individuo possiede 2 alleli identici di un certo gene sui cromosomi omologhi

GENOTIPO ETEROZIGOTE: quando un individuo possiede 2 alleli differenti di un certo gene sui cromosomi omologhi

DOMINANTE: quando il carattere risulta evidenziabile sia nell’omozigosi che nell’eterozigosi(es. semi gialli GG, Gg)RECESSIVO: quando il carattere risulta evidenziabile solo nell’omozigosi (es. semi verdi gg)

Mendel concluse che:

-Incroci tra individui che differiscono tra loro in quanto omozigoti per due alleli diversi (AA e aa) dello stesso gene danno origine ad una progenie (F1) costituita da individui identici tra loro tutti eterozigoti (Aa)

-Incroci tra eterozigoti F1 (Aa x Aa) danno origine ad una progenie (F2) in cui compaiono genotipi diversi in rapporti definiti e costanti: ¼ omozigote per un allele (AA) ¼ omozigote per l’altro allele (aa) ½ eterozigote (Aa)

GENE: UNITA’ EREDITARIA FONDAMENTALE

I geni controllano i caratteri

I geni sono localizzati sui cromosomi

I geni segregano con i cromosomi (meiosi)

Oggi noi affermiamo che: l'informazione genetica degli organismi è contenuta all'interno della

struttura chimica del DNA. I 'caratteri' mendeliani dell'individuo corrispondono a sequenze di

DNA, chiamate geni presenti nel genoma in duplice copia (nel cromosoma ereditato dal padre e in quello ereditato dalla madre).

I geni contengono l'informazione per produrre molecole di RNA e proteine che permettono lo sviluppo e la regolazione dei caratteri cui sono correlati.

Sebbene la genetica giochi un ruolo importante nel determinare Sebbene la genetica giochi un ruolo importante nel determinare l'aspetto ed il comportamento dell'individuo, è la sua interazione con l'aspetto ed il comportamento dell'individuo, è la sua interazione con l'ambiente a determinare l'aspetto complessivo =l'ambiente a determinare l'aspetto complessivo =

due gemelli identici, aventi lo stesso patrimonio genetico, possono due gemelli identici, aventi lo stesso patrimonio genetico, possono avere diverse personalità.avere diverse personalità.

La genetica

Applicazioni pratiche della genetica

1. La ricerca genetica ci aiuta a capire lo sviluppo, la biologia della cellula, la fisiologia , ecc

2. I test genetici predicono la tua probabilità di avere bambini conuna malattia ereditaria

3. La ricerca genetica può portare ad incrementare i raccolti

4. I test genetici sono usati in tribunale I test genetici sono usati in tribunale

5. Gli studi genetici aiutano a monitorare i cambiamenti nelle popolazioni naturali

1953 WATSON e CRICK: struttura del DNA1953 WATSON e CRICK: struttura del DNA

La genetica classica

Nel 1910 Thomas Hunt Morgan suggerì che i geni si trovassero sui cromosomi, in seguito ad osservazioni su Drosophila (il moscerino della frutta). Morgan notò infatti che le mutazioni che generavano un colore bianco degli ommatidi erano trasmesso in modo differente tra individui di diverso sesso in quanto questo gene mutante si trova sul cromosoma X.

In seguito un suo studente ,C.B. Bridges, dimostro la correttezza dell'asserzione di Morgan. In più osservò il fenomeno della non-disgiunzione in drosophila m. e scopri che il cromosoma Y di quest'ultima non ha rilevanza nella determinazione del sesso ma influenza la fertilità nei maschi.

Nel 1913 il suo studente Alfred Sturtevant utilizzò il fenomeno del linkage genetico e le frequenze di ricombinazione ad esso associate per dimostrare e mappare la disposizione lineare dei geni lungo il cromosoma.

La struttura chimica del DNA

Thomas Hunt Morgan osservò come la mutazione che causava la presenza di occhi bianchi in Drosophila fosse lagata al sesso

dell’animale. Ciò gli permise di ipotizzare che i geni si trovassero sui cromosomi

La genetica del DNA

La struttura chimica del DNA

L'acido desossiribonucleico o deossiribonucleico (DNA) è un acido nucleico costituito da monomeri chiamati nucleotidi ( un gruppo fosfato, il deossiribosio (zucchero pentoso) e una base azotata che si lega al deossiribosio con legame N-glicosidico). Quattro sono le basi azotate che possono essere utilizzate nella formazione dei nucleotidi da incorporare nella molecola di DNA: adenina, guanina, citosina e timinaEsso contiene le informazioni genetiche necessarie alla biosintesi di RNA e proteine, molecole indispensabili per lo sviluppo ed il corretto funzionamento della maggior parte degli organismi viventi.

Nel 1953 James Watson e Francis Crick determinarono la struttura tridimensionale del DNA, basandosi anche sul lavoro di Rosalind Franklin.

– La struttura del DNA consiste di due filamenti di polinucleotidi attorcigliati l’uno sull’altro in una doppia elica.

– Si può immaginare questa struttura come una scala di corda dotata di rigidi pioli in legno e arrotolata in spire.

Torsione

Polinucleotide

del DNA

A

C

T

G

T

Scheletro zucchero-fosfato

Gruppo fosfatoBase azotata

ZuccheroA

C

T

G

T

Gruppo fosfato

O

O–

OO P CH2

H3C C

C

C

CN

C

N

H

H

O

O

C

O

O

H

C H H

H

C

H

Base azotata(A, G, C, o T)

Timina (T)

Zucchero (deossiribosio)

Nucleotide del DNA

Nucleotide del DNA

•Il DNA è un acido nucleico costituito da lunghe catene di nucleotidi.

•Il DNA ha quattro tipi di basi azotate:•adenina (A), timina (T), citosina (C) e guanina (G)

CC

C

CC

C

O

N

C

H

H

ONH

H3C

H H

H

H

N

N

N

H

OC

H HN

H C

N

N N

N

C

CC

C

H

H

N

N

H

C

CN

C HN

CN

H C

O

H

H

Timina (T) Citosina (C) Adenina (A) Guanina (G)

PurinePirimidine

– I legami idrogeno tra le basi tengono uniti i filamenti.

– Ogni base è appaiata con una base complementare: A con T, e G con C

catene complementari

G C

T A

A T

G

G

C

C

A T

GC

T A

T A

A T

A T

G C

A T

O

O

OH–O

P

OO

–OPO

OO

P– O

– O OP

OO

O

OH

H2C

H2C

H2C

H2C

O

O

O

O

O

O

O

O

PO–

O–

O–

O–

OH

HO

O

O

O

P

P

P

O

O

O

O

O

O

O

O

T A

G C

C G

A T

CH2

CH2

CH2

CH2

Legame idrogeno

Coppie di basi appaiate

Modello a nastro Struttura chimica Modello computerizzato

Il DNA

Il processo di traduzione geneticatraduzione genetica (comunemente chiamata sintesi proteica) è possibile solo in presenza di una molecola intermedia di RNA, generata attraverso la trascrizione trascrizione del DNA. Tale processo non genera solo filamenti di RNA destinati alla traduzione, ma anche frammenti già in grado di svolgere svariate funzioni biologiche (ad esempio all'interno dei ribosomi, dove l'rRNA ha una funzione strutturale).

L'informazione genetica è duplicataduplicata prima della divisione cellulare, attraverso un processo noto come replicazione del DNA, che evita che si perda informazione durante le generazioni. Negli eucarioti, il DNA si dispone all'interno del nucleo in strutture chiamate cromosomi. Negli altri organismi, privi di nucleo, esso può essere organizzato in cromosomi o meno. All'interno dei cromosomi, le proteine della cromatina (come gli istoni) permettono di compattare e controllare la trascrizione dei geni.

DNA RNAPROTEINE

L’INFORMAZIONE GENETICAL’INFORMAZIONE GENETICA

CONOSCENDO LA CONFORMAZIONE SPAZIALE DELLA MOLECOLA SI INIZIA AD INTUIRE COME

POSSA:

IMMAGAZZINARE, COPIARE,L’INFORMAZIONE GENETICA

UTILIZZARE QUESTE INFORMAZIONI PER DIRIGERE LA SINTESI PROTEICA

DUPLICAZIONEDUPLICAZIONE

SINTESI PROTEICASINTESI PROTEICA

TRASMETTERE L’INFORMAZIONE GENETICA

TRASCRIZIONETRASCRIZIONE

MODELLO SEMICONSERVATIVOMODELLO SEMICONSERVATIVO

• I due filamenti di DNA di partenza si separano e ciascuno di essi funziona da stampo per formare il filamento complementare. I nucleotidi si allineano uno alla volta lungo il filamento stampo secondo la regola dell’appaiamento delle basi azotate

Base azotata (A, G, C, o U)

Gruppo fosfato

O

O–

OO P CH2

HC

C

C

CN

C

N

H

H

O

O

C

O

O

H

C H H

OH

C

H

Uracile (U)

Zucchero(ribosio)

LegendaIdrogeno

CarbonioAzoto

Ossigeno

Fosforo

•Anche l’RNA è un acido nucleico ma è composto da uno zucchero leggermente differente (il ribosio) e una base azotata chiamata uracile (U) al posto della timina.

DIVERSI TIPI DI RNA,DIVERSI TIPI DI RNA,OGNUNO CON LASUA FUNZIONEOGNUNO CON LASUA FUNZIONE

CONCLUSIONI GENETICA CLASSICA

I CROMOSOMI SONO PORTATORI DELL’ EREDITARIETA’

I GENI SI TROVANO SUI CROMOSOMI STRUTTURE PRESENTI NEL NUCLEO DELLE CELLULE EUCARIOTE

ETIOLOGIA GENERALEETIOLOGIA GENERALE

LE CAUSE DELLE MALATTIELE CAUSE DELLE MALATTIE

LE MALATTIE DELL’UOMO: VARI CRITERI DI CLASSIFICAZIONE

Malattie del capo, dell’addome, del torace …

Malattie del rene, dello stomaco, del polmone …

Malattie respiratorie, psichiche, digestive …

Malattie infettive, da radiazioni, da intossicazioni …

Malattie neoplastiche, infiammatorie, autoimmuni …

Malattie stagionali, professionali, regionali …

TOPOGRAFICORegione del corpo prevelentemente interessata

ANATOMICOOrgano o apparato prevelentemente interessato

FUNZIONALEFunzione fisiologica compromessa dalla malattia

EZIOLOGICOAgente causale che ha prodotto la malattia

EPIDEMIOLOGICOSulla base di osservazioni e dati statistici

PATOGENETICOMeccanismo col quale si verificano le alterazioni

ETIOLOGIA GENERALEETIOLOGIA GENERALE

1. CAUSE INTRINSECHE1. CAUSE INTRINSECHE

= malattie su base genetica= malattie su base genetica

Malattie rareMalattie rare• Attualmente, sono state calcolate da 6 000 a 7000 malattie

genetiche

• Le malattie rare sono malattie gravi, croniche, evolutive,

• Prognosi quod vitam spesso sfavorevole

• Si presentano alla nascita o nell'infanzia (amiotrofia spinale infantile, della neurofibromatosi, dell'osteogenesi imperfetta, delle condrodisplasie o della sindrome di Rett)

• > 50% delle malattie rare compare nell'età adulta (malattia di Huntington, malattia di Crohn, la malattia di Charcot-Marie-Tooth, la sclerosi laterale amiotrofica, il sarcoma di Kaposi)

www.orpha.netwww.orpha.net

CITOGENETICA :

Le cellule umane contengono 46 cromosomi. I geni, cioè frammenti specifici di DNA, sono i principali costituenti dei cromosomi. In un singolo cromosoma sono mediamente presenti 2.000 geni. I cromosomi X e Y, sono quelli chedeterminano il sesso:Nella donna sono presenti due cromosomi X,e nell’uomo un X e un Y.

Processo di analisi che valuta il numero e la forma dei cromosomi.

sezione della

cromatina

5 avvolgimenti

della doppia elica

fibra di 30nm con i

nucleosomi

strettamente

impacchettati

parte di una sezione

di cromosoma

sezione condensata

di un cromosoma

metafasico

cromosoma

metafasico

2nm

11nm

30nm

300nm

700nm

1400nm

BILANCIATE: presenza talvolta dialterazioni fenotipicheBILANCIATE: presenza talvolta dialterazioni fenotipiche

SBILANCIATE: presenza sempre di alterazioni fenotipiche,SBILANCIATE: presenza sempre di alterazioni fenotipiche, con ritardo mentalecon ritardo mentale

ANOMALIE CROMOSOMICHE STRUTTURALI: RISULTATO DI ROTTURE CROMOSOMICHE

• Se un cromosoma di rompe in un unico punto, le sue estremità del punto di rottura vengono riunite da un enzima di riparazione

• DELEZIONE TERMINALE: assenza di un telomero funzionale produce instabilità ed il cromosoma viene degradato

• Rotture in più punti: gli enzimi di riparazione hanno difficoltà a riconoscere le diverse estremità danneggiate ed è possibile che si verifichino le aberrazioni cromosomiche strutturali

• ANOMALIE CROMOSOMICHE BILANCIATE: se non c’è acquisizione o perdita netta di materiale cromosomico

• ANOMALIE CROMOSOMICHE SBILANCIATE: se c’è acquisizione o perdita netta di materiale cromosomico

COSTITUZIONALI : su ovuli e su spermatozoiCOSTITUZIONALI : su ovuli e su spermatozoi

SOMATICHE: SOMATICHE: provocate da geni situati su autosomi - es. mosaicismo - ma anche con mutazioni su un solo gene carattere mutato dominante: fenotipo malato carattere mutato recessivo: fenotipo sano o malato nell’omozigote eterozigote recessivo Esempi: fenilchetonuria, albinismo, galattosemiaEsempi: fenilchetonuria, albinismo, galattosemia

Anomalie cromosomiche negli spermatozoi

Circa il 10% degli spermatozoi di maschi fertili presenta anomalie cromosomiche:

• 45% anomalie numeriche

• 55% anomalie strutturali(prevalentemente rotture)

Anomalie cromosomiche negli ovociti

Circa il 25 % degli ovociti presenta anomalie

cromosomiche

(prevalentemente aneuploidie)

MUTAZIONI NELLE CELLULE GERMINALI(spermatozoi, cellule uovo):

• spontanee (ca. 1 ogni 100.000 gameti)

• indotte da agenti mutageni (ag. chimici, virus, radiazioni)

Trasmissione ereditaria della mutazione

• mutaz. “disvitale”: sindromi ulteriormente ereditabili

• mutaz. “sub-letale”: morte in età pre-pubere (= autoeliminazione autoeliminazione)

• mutaz. “letale”: morte del feto

FREQUENZA DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE NEGLI ABORTI

SPONTANEI su 8841 aborti spontanei del primo trimestre 3613

(40.87%) presentano anomalie cromosomiche

• trisomie autosomi 52%• 45,X 19%• poliploidie (triploidie 16% ) 22%• riarrangiamenti strutturali 7%

A. Milunsky “ Genetic disorders and the fetus” 1992

CHIMERE E MOSAICI

COSTITUZIONALI : su ovuli e su spermatozoiCOSTITUZIONALI : su ovuli e su spermatozoi

SOMATICHE: SOMATICHE: provocate da geni situati su autosomi - es. mosaicismo - ma anche con mutazioni su un solo gene carattere mutato dominante: fenotipo malato carattere mutato recessivo: fenotipo sano o malato nell’omozigote eterozigote recessivo Esempi: fenilchetonuria, albinismo, galattosemiaEsempi: fenilchetonuria, albinismo, galattosemia

MUTAZIONI NELLE CELLULE SOMATICHE :

SONO PRESENTI E SI ACCUMULANO

NELLE CELLULE DEI TUMORI MALIGNI

Se questo 50% non basta a mantenere lafunzione, la malattia si manifesta anche neglieterozigoti : DOMINANTE

Se questo 50% invece basta a mantenere la funzione, la malattia si manifesta solo in omozigosi : RECESSIVA

ALBERI GENEALOGICIALBERI GENEALOGICIconvenzioni graficheconvenzioni grafiche

EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTEEREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE

EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVAEREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA

EREDITA’ RECESSIVA X-LEGATA EREDITA’ RECESSIVA X-LEGATA (DIAGINICA)(DIAGINICA)

Quali sono le anomalie cromosomiche

Di numero

• trisomie

• monosomie

• triploidie

• tetraploidie

Di struttura

• traslocazioni

• inversioni

• delezioni

• duplicazioni

Anomalie di struttura

• Delezioni

• Duplicazioni

• Inversioni

• Translocazioni

delezioni

Gravità delle anomalie cromosomiche

• La gravità è correlata al tipo di cromosoma e alla quantità di geni interessati

• Tanto più grave è lo sbilanciamento cromosomico tanto più precoce sarà l’interruzione di gravidanza

La frequenza delle anomalie cromosomiche è:

Direttamente correlata con l’età materna

• Inversamente correlata con l’epoca gestazionale

La frequenza delle anomalie cromosomiche alla nascita è 0.65%

• Trisomie +21 0.12% 1 su 833+18 0.013%+13 0.004%

• Monosomie 45,X 0.024%• Tr. bilanciate 0.2% 1 su 500• Tr. sbilanciate 0.05%

Nielsen et al. Human Genet. 1982 ; 61 : 98

• 5p- Sindrome Cri-du-chat, anomalie facciali e ritardo mentale• 11q- Tumore di Wilms, tratto renale genitourinario• 13q- Retinoblastoma (tomore all’occhio, altri tipidi tumore, assenza del TS-Rb• 15q- Sindrome di Prader Willi- astenia ed accrescimento lento, obesità, attacchi di compulsivi di fame

DELEZIONI DI PARTI DI CROMOSOMI E MALATTIE DELEZIONI DI PARTI DI CROMOSOMI E MALATTIE ASSOCIATE!ASSOCIATE!

CARATTERI LEGATI AL SESSO NELL’UOMO

LEGATI AL CROMOSOMA XLEGATI AL CROMOSOMA X

DALTONISMODALTONISMO : i colori vengono confusi , soprattutto il rosso con il verde

EmofiliaEmofilia

Distrofia di DuchenneDistrofia di Duchenne

I portatori sani

XY maschio daltonico EMIZIGOSI

XX Femmina portatrice sana ETEROZIGOSI

XX Femmina daltonica OMOZIGOSI

PATOGENESI DI IMPORTANTI MALATTIE:PATOGENESI DI IMPORTANTI MALATTIE:varie combinazioni di fattori genetici + cause ambientalivarie combinazioni di fattori genetici + cause ambientali

Genetica

Stile di vitaStile di vita

Provocate da geni localizzati su cromosomi sessuali emofilia e daltonismo

Provocate da geni localizzati su autosomi fenilchetonuria, albinismo, galattosemia

Provocate da mutazioni cromosomiche e genomiche sindrome di Down, sindrome di Turner, sindrome di Klinefelter

EFFETTI DI UN’ALTERATA EFFETTI DI UN’ALTERATA

FUNZIONE GENICAFUNZIONE GENICA

STRUTTURA TERZIARIA DELLA PROTEINA

=FUNZIONE DELLA PROTEINA

Effetti di carente funzione di proteine enzimaticheEffetti di carente funzione di proteine enzimatiche

STOP

Quadro finale : accumuli di molti diversi metabolitiQuadro finale : accumuli di molti diversi metaboliti

ERRORI DEL METABOLISMO

DI FENILALANINA E TIROSINA

• Le mutazioni sono cambiamenti accidentali nei geni– rare, casuali

• I pedigrees sono usati per studiare l’ereditarietà

– Emofilia - Malattia congenita in cui il sangue ha una coagulazione lenta o assente, recessiva

– Espressa solamente quando l’individuo non ha copie dell’allele normale

» Emofilia Reale: legata al sesso

Pedigrees

• L’anemia falciforme è una malattia ereditaria recessiva in cui gli individui malati hanno un’emoglobina difettosa, incapace di trasportare efficacemente ossigeno ai tessuti . – Gli omozigoti hanno le cellule falciformi.– Gli eterozigoti appaiono normali ma sono

resistenti alla malaria.

Malattie genetiche dovute ad un’alterazione proteica

Origine mutazionale dell’emoglobina S

Questa sostituzione è responsabile in una forma di globuli rossi presente nell’anemia falciforme

Genotipo-Fenotipo

normali falciformi

La fibrosi cistica: generalitàÈ la più frequente malattia autosomica recessiva nelle

popolazioni di razza caucasica: il gene mutante CFTR (cystic fibrosis transmembrane

regulator) è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7;

eterogeneità delle mutazioni (circa 700), la più frequente è la microdelezione F508;

Varietà delle manifestazioni fenotipiche:broncopolmonari;gastrointestinali e nutrizionali; turbe idroelettrolitiche;urogenitali maschili, con azoospermia; sopravvivenza media M 31.1 a; F 28.3 (USA).

Incidenza della fibrosi cistica

CARRIER1/25

VENETO1/2900

CAM PANIA1/7000

ITALIA1/4800

M EDITERRANEO1/3500

CAUCASICI1/2500

NERI AM ERICANI1/14.000

ASIATIC I1/25.000

FIBRO SICISTICA

Deficit di proteine enzimatiche:Deficit di proteine enzimatiche:

errori del metabolismo, accumuli, errori del metabolismo, accumuli,

malattie lisosomiali;malattie lisosomiali;

Deficit di altre proteine:Deficit di altre proteine:

altre malattiealtre malattie

LE PRINCIPALI MALATTIE LE PRINCIPALI MALATTIE

““DA GENE SINGOLO”DA GENE SINGOLO”

Errori del metabolismo / Malattie lisosomiali:alcuni esempiLipidosiDeficit CeramidasiGalattosilceramideGangliosidosi GM1Leucodistrofia metacromaticaMalattia di GaucherM. Di Niemann-PickMalattia di Tay-SachsM. di Sanfilippo

MalformazioniMalformazioni

congenitecongenite

MALFORMAZIONI CONGENITE: MOLTI DIVERSI FATTORI CAUSALI

CAUSE GENETICHE CAUSE GENETICHE (EREDITARIE (EREDITARIE OO SPORADICHE) SPORADICHE)

CAUSE CITOGENETICHE CAUSE CITOGENETICHE (= alterazioni dei cromosomi; NON EREDITARIE)(= alterazioni dei cromosomi; NON EREDITARIE)

CAUSE ESTRINSECHE CAUSE ESTRINSECHE (chimiche, fisiche, infettive: durante la gravidanza)(chimiche, fisiche, infettive: durante la gravidanza)

errori di sviluppo, intrauterino e/o postnataleerrori di sviluppo, intrauterino e/o postnatale

EMBRIOPATIE EMBRIOPATIE (1-3 mesi di gestazione)(1-3 mesi di gestazione)FETOPATIE FETOPATIE (4-9mesi di gestazione)(4-9mesi di gestazione)

MALFORMAZIONI CONGENITEMALFORMAZIONI CONGENITE

SINDROMESINDROMETORCHTORCH

si osserva si osserva a seguito di:a seguito di:

ToToxoplasmosi,xoplasmosi,

RRosolia,osolia,

CCitomegalovirosi,itomegalovirosi,

HHerpeserpes

PERIODO DI MASSIMO RISCHIO TERATOGENO: PRIMI 2,5 - 3 MESIPERIODO DI MASSIMO RISCHIO TERATOGENO: PRIMI 2,5 - 3 MESI

MALFORMAZIONI CONGENITE : MOLTISSIMI QUADRI DIVERSIMALFORMAZIONI CONGENITE : MOLTISSIMI QUADRI DIVERSI

Malattie Citogenetiche:Malattie Citogenetiche:

Non-disgiunzioniNon-disgiunzioni

cromosomichecromosomiche

MALFORMAZIONI CONGENITE: MOLTI DIVERSI FATTORI CAUSALI

Cromosomi Umani

• Le cellule somatiche umane hanno normalmente 23 paia di cromosomi .

– 22 paia di autosomi

– 1 paio di cromosomi sessuali• XX = Femmina• XY = Maschio

Cromosomi Umani • Uno dei due cromosomi x nelle donne viene

inattivato nello sviluppo embrionale• Visibile come un corpo scuro detto corpo di Barrcorpo di Barr

attaccato alla membrana nucleare

Non disgiunzione nei cromosomi sessualiNon disgiunzione nei cromosomi sessuali

• Cromosoma X– XXX or XXY sindrome di Klinefelter – XO sindrome di Turner

• Y Chromosome– XYY - sindrome di Jacob

Alterazioni nel numero di cromosomiAlterazioni nel numero di cromosomi

• Il fallimento dei cromosomi nella corretta separazione della meiosi I o II è detta primaria non disgunzione– La sindrome di Down è causata dalla trisomia 21

• 1 in 1700 per madri < 20.• 1 in 1400 per madri >20<30.• 1 in 750 per madri >30<35.• 1 in 16 per madri >45.

Non disgiunzione

SindromeSindromedi Turnerdi Turner

XOXO

SindromeSindromedi Klinefelterdi Klinefelter

XXX or XXYXXX or XXY

Sindrome di DownSindrome di DownTrisomia del cromosoma 21

• 5p- Sindrome Cri-du-chat, anomalie facciali e ritardo mentale• 11q- Tumore di Wilms, tratto renale genitourinario• 13q- Retinoblastoma (tomore all’occhio, altri tipidi tumore, assenza del TS-Rb• 15q- Sindrome di Prader Willi- astenia ed accrescimento lento, obesità, attacchi di compulsivi di fame

DELEZIONI DI PARTI DI CROMOSOMI E MALATTIE ASSOCIATE!

X

X

X

X

X

Pi¯ i geni sono distanti, pi¯probabile ¸ un crossing-over

che li separi,e quindi tanto maggiore sar il numero di

RICOMBINANTI

Dalla frequenza deiRICOMBINANTI si pu

dedurre la distanza genica

Cio¸ costruire unaMAPPA GENETICA

• Crossing over– I geni più distanti tra loro hanno più

chance di ricombinare rispetto a quelli vicini

– La frequenza di cross over può essere usata per costruire una mappa genetica.

– Viene misurata la distanza tra due geni in termini di frequenza di ricombinazione

PERCHE’

Ha fatto esperimenti con geni che si trovano su cromosomi diversi

Ha scelto caratteri con un rapporto di dominanza

Le sue leggi non valgono per tutti i casi di trasmissione di caratteriereditari

– Dominanza incompleta• Gli eterozigoti danno un

colore intermedio– Codominanza

• Gli eterozigoti esprimono entrambi i caratteri

– Effetti ambientali• Il grado di espressione

dell’allele può dipendere dall’ambiente

– Epistasi • Un gene interferisce con

l’espressione di un altro gene

Oltre le leggi di Mendel

• CodominanzaCodominanza - - Nessun singolo allele è dominante e ciascuno mostra il suo effetto.– Gruppi sanguigni ABO Gruppi sanguigni ABO

• Gene umano che codifica per un enzima che aggiunge molecole di zucchero ai lipidi sulla superficie dei globuli rossi

– IBB aggiunge galattosio

– IAA aggiunge galattosammina

– i non aggiunge zucchero

Alleli multipli: Gruppo ABO

Gli alleli multipli

In una popolazione sono presenti tutti gli alleliIn una popolazione sono presenti tutti gli alleliQuando questi sono più di due sono dettiQuando questi sono più di due sono detti alleli multiplialleli multipli

Nei gruppi sanguigni Nei gruppi sanguigni gli gli alleli sono tre alleli sono tre (A,B,O)(A,B,O) Ma

NESSUNO PUO’ AVERE PIU’ DI DUE ALLELI DI UN GENE

perchè due sono i cromosomi omologhi

Gruppi sanguigni ABO

L’evoluzione della Genetica forense: la storia dei marcatori genetici

1) Il sistema del gruppo sanguigno AB0, scoperto nel 1900 da Karl Landsteiner. Locus multiallelico: IA, IB, i

Anna, IA iGruppo A

Pasquale, IA IB

Gruppo AB

Moglie

Marito

Giovanni, i iGruppo 0

Figlio

Conclusione: Giovanni NON è il figlio di Pasqule

NON identità genetica: ESCLUSIONE

Tipi

di DNA

Tipi

di DNA

DNA nucleare

DNA

mitocondriale

DNA

mitocondriale

Eredità mitocondriale

• Dovuta alla trasmissione di caratteri codificati dal DNA mitocondriale

• Difetti nel DNA mitocondriale mostrano un’ereditarietà materna

• L’assenza di segregazione controllata genera ad ogni mitosi cellule con proporzioni variabili di mitocondri con DNA normale o mutante

• Caratteristiche delle malattie mitocondriali sono penetranza incompleta, espressività variabile e pleiotropia

Le malattie mitocondriali

•Identificate negli anni novanta

•Il tasso di mutazione del mtDNA è 10 volte maggiore di quello nucleare

•Oltre 100 riarrangiamenti e 50 mutazioni puntiformi

Esempi di Malattie mitocondriali

• Sindrome di Leber: neuropatia ottica con progressiva perdita di visione associata con aritmia cardiaca; mutazione in un componente del complesso I (subunita’ ND1)

• MELAS: miopatia, encefalopatia, acidosi lattica, e infarto; mutazione del tRNAleu mitocondriale

Tessuti coinvolti e quadri clinici

Un pattern di eredità mitocondriale

Il DNA mitocondriale è un hotspot di mutazioni patogeniche

• Il DNA mitocondriale è 1/200 000 del DNA nucleare

• I geni mitocondriali sono migliaia di copie/cellula

• Le mutazioni devono originare in una singola molecola di mtDNA

Le malattie mitocondriali sono molto più frequenti dell’atteso

• Il mtDNA è codificante per il 93%, il nucleare 1,6%

• I ROS causano danni ossidativi al mtDNA, non protetto da istoni

• Il mtDNA va incontro a più round di replicazione

• Sistemi di riparo poco efficienti

Genetica formale

La genetica formale (o classica) lavora con le tecniche e le metodologie messe a punto prima dell'avvento della biologia molecolare. In seguito alla scoperta del codice genetico ed alla messa a punto di strumenti come gli enzimi di restrizione.

Le vie di studio tipiche della genetica formale sono state in parte superate dalle evidenze messe in luce dalla genetica molecolare. Alcuni approcci di genetica formale, in ogni caso, restano decisamente utili ancora oggi.