Gambarie d'Aspromonte, 25-26 settembre 2014 - Il vaso di Pandora

CORRELATI NEUROBIOLOGICI NELLA DISEDONIAGAMBARIE 2014

F. SALVADORI

CORRELATI NEUROBIOLOGICI NELLA DISEDONIA

Definizoni di anedonia

Ribot, 1897 –” patologica insensibilità al piacere”

Bleuler, 1911 – “ segnale esterno della schizofrenia”

Kraeplin,1913 –” caratteristica indifferenza verso le relazioni interumane….con perdita di ….. ….. soddisfazione………nella ricreazione e nei piaceri, quale primo sintomo manifesto d’esordio”


Definizoni di anedonia

Il DSM IV la definisce come “ diminuzione degli interessi o appiattimento affettivo”

1- incapacità di desiderare il contatto con stimoli solitamente gratificanti

2- incapacità di approcciare gli stimoli gratificanti

3- incapacità di provare piacere in seguito a stimoli o attività gratificanti

ANEDONIA

DEPRESSIONE SCHIZOFRENIA (sintomo negativo) ABUSO DI SOSTANZE MORBO DI PARKINSON

ANEDONIA COME ENDOFENOTIPO

•Ereditabile

•Presente in familiari non affetti

•Indipendente dallo stato clinico

•Substrato biologico plausibile

ANEDONIA COME ENDOFENOTIPO

•Ereditabile

•Presente in familiari non affetti

•Indipendente dallo stato clinico

•Substrato biologico plausibile


NUMBING

Definito anche disestesia emozionale, appartiene al DPTS ed indica una condizione di paralisi emozionale ed affettiva che può determinare

- Condotte di evitamento - Riduzione degli interessi - Sentimenti di distacco emotivo - Riduzione della progettualità


Dall’ anedonia alla disedonia

Sarebbe opportuno il superamento del termine

anedonia, in senso privativo la sola assenza di piacere, per approdare al termine “disedonia”, che può contenere tutte le possibili declinazioni della capacità di gratificazione dell’individuo


Il termine disedonia è stato coniato da Koob e Le Moal nel 1997 e definisce una disregolazione omeostatica edonica

Include tutte le possibili variazioni qualitative e quantitative della funzione edonica

- nella componente preparatoria (desiderio) - incentivante-motivazionale (attivazione, approccio)

- consumatoria (piacere, soddisfazione) Manna 2003


IL SISTEMA DELLA RICOMPENSA

1- impatto edonico

2- apprendimento della ricompensa

3- efficacia dell’incentivo a stimolare o deprimere il piacere ( Berridge e Robinson, 1998)


- l’impatto edonico sarebbe correlato all’attivazione provocata dallo stimolo incondizionato

- l’apprendimento della ricompensa correlerebbe con l’apprendimento associativo tra stimolo condizionato e stimolo incondizionato

- l’efficacia dell’incentivo è la misura di quanto, negli incontri successivi, lo stimolo sia stato gratificante e quindi da ricercare


- le componenti preparatoria ed incentivante di questi comportamenti si associano con variazioni ergotropiche: aumento del livello di allerta, attivazione motoria, aumento del tono simpatico, catabolismo (arousal)

- la componente consumatoria si associa a cambiamenti trofotropi: riduzione della vigilanza, rallentamento motorio, aumento del tono vagale, anabolismo

Circuiti Cerebrali delle Emozioni

Circuito Anteriore Circuito Posteriore

Sono stati individuati 2 circuiti fronto-sottocorticali, direttamente coinvolti nella regolazione delle emozioni:

Identificazione delsignificato (salienza) emotivo

degli stimoli ambientali

Regolazione degli statiemotivi attraverso

attenzione e pianificazione

Nucleo ventrale anteriore

Corteccia Cingolata Anteriore (area 24 di

Brodmann)

Striato Ventrale:• caudato ventromediale• putamen ventrale• nucleus accumbens• tubercolo olfattivo

•Globo Pallido (rostromediale)• Pallidum ventrale Substantia Nigra

(rostrodorsale)

TalamoNucleo Ventrale

Anteriore

Tubercolo

olfattivo

Motivazione: Circuito del Cingolo Anteriore

Tubercolo olfattivo

REGOLAZIONE DELLE EMOZIONICIRCUITO POSTERIORE

IPPOCAMPOIPPOCAMPO

CORTECCIA CINGOLATA POSTERIORE

CORTECCIA CINGOLATA POSTERIORE

CORTECCIA PREFRONTALEVENTROMEDIALE

CORTECCIA PREFRONTALEVENTROMEDIALE

Kent JM, Sullivan GM, Rauch SL. Neural circuity and signaling in anxiety. In: Kaplan GB, Hammer RP, editors. Brain circuitry signaling psychiatry. Basic science and clinical implications.

Washington, D.c., London: American Psychiatric Publishing 2003.

REGOLAZIONE DELLE EMOZIONISTRUTTURE-CHIAVE NUCLEO ACCUMBENS

Collegato col sistema motorio e con l’ippocampo (memoria)

Modula la ricerca (motoria) degli stimoli gratificanti nell’ambiente

AMIGDALA

Connessa con la corteccia orbitofrontale Riconoscimento della salienza degli stimoli emotivi, soprattutto quelli negativi (paura)

VMPFC Rappresentazione astratta del valore gratificante

degli stimoli(previsione di ricompensa o punizione)

KEY BRAIN AREAS INVOLVED IN REGULATION OF MOOD

(A) Ventromedial prefrontal cortex (VMPFC)

Modulates pain and aggression and sexual and eating behaviors Regulates autonomic and neuroendocrine response

(B) Lateral orbital prefrontal cortex (LOPFC)2

Activity is increased in depression, obsessive-compulsive disorder (OCD), post-traumatic stress disorder (PTSD), and panic disorder

Corrects and inhibits maladaptive, perseverative, and emotional responses

(C) Dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC)3

Cognitive control, solving complex tasks, and manipulation of information in working memory

Hypoactivity of DLPFC in depression has been associated with neuropsychological manifestation of depression

A4

B4

C4

Reprinted with permission from the Annual Review of Psychology

1. Öngür D, Price JL. Cereb Cortex. 2000;10(3):206-219. 2. Drevets WC. Annu Rev Med. 1998;49:341-361.3. MacDonald AW III, et al. Science. 2000;288(5472):1835-1838. 4. Davidson RJ, et al. Annu Rev Psychol. 2002;53:545-574.

KEY BRAIN AREAS INVOLVED IN REGULATION OF MOOD (CONT.) (A) Amygdala: regulates cortical arousal and neuroendocrine response to

surprising and ambiguous stimuli1

Role in emotional learning and memory Activation of amygdala correlates with degree

of depression2

Implicated in tendency to ruminate on negative memories2

(B) Hippocampus: has a role in episodic, contextual learning and memory3,4

Rich in corticosteroid receptors5

Regulatory feedback to hypothalamic-pituitary-adrenal axis

Hippocampal dysfunction may be responsible for inappropriate emotional responses

A6

B6

1.Davidson RJ. Psychophysiology. 2003;40(5):655-665.2.Drevets WC. Curr Opin Neurobiol. 2001;11(2):240-249. 3.Squire LR, Knowlton BJ. In: Gazzaniga MS, ed. The New Cognitive Neurosciences; 2000:765-779.

4. Fanselow MS. Behav Brain Res. 2000;110(1-2):73-81. 5. Reul JM, De Kloet ER. J Steroid Biochem. 1986;24(1):269-272. 6. Davidson RJ, et al. Annu Rev Psychol. 2002;53:545-574.

Reprinted with permission from the Annual Review of Psychology.


Gli studi sul modello animale delle dipendenze, molto simile a quello umano, dimostrano che la recidiva d’abuso è legata ad alcuni eventi specifici:

- la somministrazione di una bassa dose di sostanza

- l’esposizione ad un evento stressante- l’esposizione ad un elemento neutro

precedentemente associato all’assunzione della sostanza


- dopo somministrazione di basse dosi di sostanza si attiverebbe la corteccia prefrontale con liberazione di glutammato a livello del NAc, attivazione GABA-peptidergica del Pallido Ventrale dorsale (dVP)

- l’evento stressante attiva l’amigdala estesa, libera GABA a livello della VTA, attiva il circuito DAergico a livello della corteccia prefrontale, libera glutammato nel NAc, attiva il circuito GABAergico nel dVP


l’esposizione ad un elemento precedentemente associato allo stimolo gratificante attiverebbe l’amigdala basolaterale e il subiculum ventrale con liberazione di glutammato nella corteccia prefrontale e nella VTA, attivazione DAergica nella corteccia prefrontale, attivazione glutammatergica nel NAc, attivazione GABAergica del dVP

IL SISTEMA GLUTAMMATERGICO Il glutammato è implicato nella regolazione degli

stimoli nocicettivi ma anche nella modulazione della plasticità neuronale che sottende la fisiopatologia dei disturbi dell’umore e la risposta agli AD

Sono stati identificati tre tipi recettoriali: NMDA, AMPA (recettori inotropi) e gli mGluR

(recettori metabotropi) Gli mGluR sarebbero coinvolti nel processamento

degli stimoli dolorifici e nella modulazione di comportamenti di tipo ansioso

MODELLO PSICOBIOLOGICO DELL’ADDICTION

Drug-seeking behaviour

Effetto di rinforzo positivo delle sostanze

Meccanismi comportamentali

Variabili modulanti

Meccanismi neuronali

Fattori genetici

Effetti positivi

(euforia)

Sollievo dall’ansia

Miglioramento funzionale

Riduzione del ritiro sociale

Stimoli condizionanti

degli effetti delle sostanze

Contesto sociale

Effetti discriminanti delle sostanze

Storia del comportamento

Storia farmacologica

hypothalamus

d

c

Nucleus accumbens

Tegmentum

bSubstantia nigra

Basal Ganglia

a

Vie DopaminergicheVie Dopaminergiche

(Stahl, Ess. Psychopharmacol. 2000)


- il tono dopaminergico mesolimbico è

direttamente coinvolto nell’aumento della vigilanza e nell’attivazione motoria, indispensabili per il riconoscimento e per lo spostamento motorio verso lo stimolo gratificante

- correla con l’apprendimento operante, ovvero il riconoscimento di stimoli neutri associati (incentivi secondari) a stimoli gratificanti naturali (incentivi primari)


- il release di DA a livello mesolimbico è

indotto da tutti gli stimoli ambientali rilevanti, sia positivi (appetizione) che negativi (avversità). In questo caso si ha l’attivazione del circuito corticale proencefalico deputato al controllo dei comportamenti adattivi

- se indotto da stimoli naturali è decisamente inferiore per intensità e durata rispetto a quello determinato dalle sostanze di abuso


- l’esposizione ripetuta alle sostanze d’abuso

determina aumento del tono DAergico con effetti importanti sul successivo adattamento neurobiologico cellulare (tolleranza, plasticità neuronale )

- questo adattamento va oltre le fisiologiche modificazioni neuroplastiche ed assume un ruolo patogenetico che si traduce in modificazioni neurobiologiche persistenti nel circuito meso-cortico-limbico


La dipendenza è quindi un complesso disturbo

disadattivo indotto dalla ripetuta esposizione a stimoli gratificanti con particolari connotazioni:

1- elementi motivazionali irresistibili intorno ai quali si organizza tutta l’esistenza

2- inducono desiderio insopprimibile e persistente nel tempo (craving) che anche per riesposizione allo stimolo gratificante dopo anni o per esposizione a stimoli associati (incentivo secondario) può scatenare comportamenti di ricerca della gratificazione


Meccanismi 1- le sostanze psicotrope agiscono direttamente

su recettori dendritici o assonici dei neuroni Daergici (azione nicotino e THC-mimetica)

2- le sostanze psicotrope inibiscono il tono GABAergico determinando attivazione del circuiti DAergico (azione oppioide ed etanolo-mimetica)

3- aumento del release di DA per legame con il recettore presisnaptico o per aumento del DAT o blocco del reuptake (azione psicostimolante o amfetamino-mimetica)


- Nuove tecnologie di ricerca come la RMN e la RMNf forniscono immagini bi e tridimensionali delle strutture encefaliche, utilizzando radiofrequenze e campi magnetici, in grado di dare informazioni sull’anatomia, integrate da quelle sull’attività cerebrale

- la PET ci dà informazioni sull’attività metabolica cerebrale

- la maggior parte delle informazioni su come il circuito motivazionale sia coinvolto nella dipendenza, deriva proprio da questi studi di neuroimaging


- questi dati sono stati raccolti dopo esposizione a sostanze quali: psicostimolanti, alcool, nicotina e oppiacei

- gli studi si basano sulle differenze (anatomiche e metaboliche) tra soggetti dipendenti e controlli sani

- conducono all’evidenza che l’espressione comportamentale delle dipendenze correla con specifici circuiti neuronali limbico-frontali


- la prima evidenza di strutture endocerebrali deputate al reward (ricompensa-rinforzo) risale al 1954 (Olds e Millner)

- per primo Wise propose l’ipotesi dopaminergica della ricompensa-anedonia


Ma oltre ai circuiti Daergici, le attuali evidenze dimostrano un ruolo accessorio di altri sistemi:

- Tono oppioide a livello del NAc- Tono GABAergico a livello tronco-encefalico- Tono adrenergico e serotoninergico


- la DA sembra correlare funzionalmente con

le fasi anticipatorie, appetive, preparatorie e motivazionali al comportamento d’approccio allo stimolo gratificante e all’apprendimento condizionato di rinforzi secondari

- gli altri sistemi sarebbero coinvolti nelle fasi pre-motivazionali ( desiderio) e consumatorie (piacere)


CONCLUSIONI

- la disedonia sembra essere un sintomo trasversale ovvero comune ad uno spettro psicopatologico piuttosto ampio, che include non solo i disturbi dell’umore e la schizofrenia, ma anche i disturbi della personalità, il discontrollo degli impulsi, i disturbi da abuso di sostanze e quelli del comportamento alimentare

manna, 2006


La maggiore concordanza si osserva nel

Disturbo Dipendente di Personalità dove spiccano alcuni sintomi :

- bassa autostima e bassa soglia allo stress- instabilità dell’umore, ansia, depressione- ricerca di nuove sensazioni (novelty seeking)- bisogno immediato di gratificazione- bisogno di approvazione


- la disedonia può essere considerata come evento alla base di ogni dipendenza, perché il sistema edonico modula i livelli motivazionali ma anche quelli emotivi e comportamentali

- la disregolazione omeostatica edonica potrebbe precedere gli effetti indotti dalle sostanze psicotrope, o associarsi o conseguire agli effetti

- quest’osservazione ci riporta al problema mai risolto della comorbidità tra le due patologie

GRAZIE PER L’ATTENZIONE

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Health & Medicine

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