Foto-Foto-cicloaromatizzazione di cicloaromatizzazione di

en(di)ini e sue en(di)ini e sue applicazioniapplicazionididiSimone LazzaroniSimone Lazzaroni

Università degli Studi di Pavia - Dipartimento Università degli Studi di Pavia - Dipartimento di Chimica Organica di Chimica Organica

29-06-200729-06-2007

IntroduzioneLa famiglia degli endiini naturali rappresenta un gruppo di molecole aventi straordinario potenziale come agenti antitumorali, tali farmaci sono anche noti come “enediyne antibiotics”.

Gli endiini, di per se biologicamente inattivi, possono formare diradicali citotossici in seguito a reazione di cicloaromatizzazione.

In entrambe in casi i diradicali altamente reattivi formano areni stabili in seguito ad atom-transfer (più tipicamente estrazione atomi d’idrogeni) e in presenza di target biologici può infliggere danni cellulari (ad es. scissione a livello del DNA).

Queste reazioni di ciclizzazione erano già note dagli anni 60…

… fu solo dopo la scoperta delle strutture e dell’azione antitumorale di questi enediini che gli scienziati furono stimolati a esplorare quest’area della chimica compiendo molteplici studi chimico-biologici per capire i vari parametri che influenzano la cinetica di queste reazioni.

200°

Nel 1994 Turro e Nicolaou stimolarono l’interesse per una variante fotochimica della BC.

Basic overview of photo-Bergman

Pr

Pr

Pr

Pr

Pr

Pr

h (313 nm)

i-PrOH

(Ph)

(Ph)

(Ph)

(Ph) (Ph)

(Ph)

i-PrOH

Ph Ph

Ph

NO2

Ph

NO2

hC(NO2)4CH2Cl2pyrex

In seguito a questi studi preliminari è stata studiata una vasta varietà di efficienti substrati per la foto –BC.

Funk-Williams

Hirama

Il processo è fortemente influenzato dal solvente che gioca un ruolo chiave nella distribuzione dei prodotti fungendo da “atom-transfert agent”.

Jones

Russell

Peterson

Uso di fotoni near-IR posto di UV per promuovere la ciclizzazione introducendo un gruppo fortemente assorbente che irraggiato a 785 nm porta alla formazione di materiale polimerico con caratteristiche spettrali compatibili a quelle di metallo-poli(p-fenileni) derivanti da BC.

Questo studio rivela nuove potenziali opportunità: progettare agenti attivati foto-termicamente per applicazioni terapiche fotodinamiche che possono essere generate usando fotoni near-IR (tissue transparent) e indurre la polimerizzazione di idrocarburi insaturati.

Zaleski

Trattazione teorica Studi computazionali sulla foto-BC usando spin-Unrestricted Density Functional Theory e MultiConfigurational Self-Consistent Field theory.I ground states calcolati usando UB3LYP e CASSCF riproducono accuratamente la geometria sperimentale dell’endiino.

Davidson e Zaleski

I metodi di calcolo utilizzati predicono una geometria C2v fortemente simile ad un diradicale per il TS ed una struttura benzene-distorta di simmetria D2h quando l’intermedio è completamente formato. Ciò è compatibile con la trattazione teorica della ciclizzazione termica dove la formazione del diradicale ha un TS tardivo.

Studi computazionali che suggerirebbero la possibilità di un controllo cinetico sulla BC da parti di sostituenti in orto.

Abbassano l’energia di attivazione della BC destabilizzando i reagenti (repulsione sterica tra sostituente in orto e il piano degli orbitali acetilenici).

Stabilizzano gli orto endiini rispetto ai corrispettivi composti para a causa della formazione di legami H tra il frammento X-H e il piano del legame

Alabugin

A seconda del sostituente, la loro interazione con l’endiino e il centro radicale nel p-benzino può essere o attrattiva (legame H) o repulsiva (effetti sterici).

Il terzo effetto è dovuto ad una estrazione di H intramolecolare che renderebbe irreversibile la ciclizzazione.

ConclusioniDiversi gruppi hanno dimostrato la possibilità di effettuare una reazione di Bergman per via fotochimica.

L’efficienza del processo è influenzata da molti fattori, ma le rese sono paragonabili a quelle ottenute per via termica.

L’applicazione di questo processo a livello biologico-medico ha suscitato particolare interesse nella società scientifica ed ha stimolato (e stimolerà) lo studio di nuovi composti endiinici aventi caratteristiche sempre più compatibili ad un uso farmaco-terapico.