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I BIOSIMILARI: PARITA’ DI EFFICACIA E SICUREZZA, MINORI COSTI, MAGGIOR

ACCESSO ALLE TERAPIE

Le biotecnologie: una rivoluzione, ad alto costo, nel trattamento di gravi patologie

Le biotecnologie hanno reso possibile lo sviluppo di trattamenti estremamente efficaci e mirati per molte

patologie gravi. I farmaci biologici, prodotti con biotecnologie, hanno già contribuito al trattamento di

milioni di pazienti affetti da malattie quali il tumore, la sclerosi multipla, il diabete, l’artrite reumatoide e

altre malattie autoimmuni e rare. I primi farmaci biologici sono stati approvati negli anni Ottanta. Per

alcuni i brevetti o diritti di esclusiva sono già scaduti, per molti altri scadranno nei prossimi anni.

Le scadenze dei brevetti dei farmaci biologici e l’arrivo dei farmaci biosimilari

Alla luce delle scadenze brevettuali, sono già in commercio - e presto ne arriveranno altri - farmaci biologici

simili a quelli a copertura scaduta, comunemente denominati biosimilari. Il farmaco biosimilare, dunque,

altro non è che un farmaco comparabile ad un farmaco biologico già autorizzato ed il cui brevetto è

scaduto.

L’autorizzazione alla immissione in commercio di un farmaco biosimilare si basa su un procedimento volto a

verificare la sua comparabilità con il prodotto di riferimento, in termini di qualità, sicurezza ed efficacia.

I farmaci biosimilari e il concetto di comparabilità

Ci si riferisce alla comparabilità proprio per la natura complessa dei farmaci biologici e degli altrettanto

complessi metodi di produzione, siano essi farmaci biologici originatori o biosimilari. La biotecnologia

infatti utilizza sistemi viventi – cellule vegetali o animali, batteri, virus ecc. - per produrre i farmaci e il

processo di sintesi è estremamente complesso con centinaia di specifici passaggi di isolamento e

purificazione: ciò rende quindi impossibile la produzione di una copia esatta di un farmaco biologico, sia

esso originatore o biosimilare. Non a caso, le stesse Aziende produttrici di farmaci biologici originatori

quando apportano modifiche ai complessi processi di produzione, devono dimostrare che il prodotto così

ottenuto è “simile” (“comparabile”, non “identico”) all’originatore in termini di qualità, sicurezza ed

efficacia.

La garanzia del processo regolatorio

La garanzia della sicurezza ed efficacia dei farmaci biosimilari risiede nella procedura di registrazione ed

autorizzazione alla immissione in commercio che è la stessa per tutti i farmaci biologici. La procedura di

registrazione è centralizzata a livello europeo ed è vincolante per ogni Stato membro: l’EMA (Agenzia

Europea dei Medicinali) attraverso il Comitato per i Prodotti Medicinali ad uso umano (CHMP) rilascia

l'autorizzazione all'immissione in commercio dopo aver valutato informazioni generali, materie prime

(principio attivo ed eccipienti), processo di produzione, controlli di qualità, caratterizzazione e controllo

della sostanza attiva ed i risultati degli studi clinici di fase I e III. In Italia, l’AIFA valuta la rimborsabilità del

farmaco biosimilare, ne decide il regime di dispensazione e, attraverso una procedura negoziale, ne

definisce il prezzo che è ridotto rispetto a quello del prodotto di riferimento.

I vantaggi della disponibilità dei farmaci biosimilari

I farmaci biologici rappresentano un’opzione terapeutica innovativa nelle cure di molte patologie, ma

hanno naturalmente costi estremamente elevati per il servizio sanitario nazionale. La disponibilità di

farmaci biosimilari consente quindi, a parità di qualità sicurezza ed efficacia, di avere a disposizione

terapie innovative ed efficaci a costi più contenuti. Ciò si traduce, da un lato, in una riduzione del peso sui

servizi sanitari nazionali e, dall’altro, nella possibilità di ampliare ad un numero maggiore di pazienti

l’accesso alle terapie innovative nonché di liberare risorse per l’introduzione di nuovi farmaci ad alto

costo.

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I FARMACI BIOSIMILARI: Q&A

INTRODUZIONE:

Le biotecnologie hanno reso possibile lo sviluppo di trattamenti estremamente efficaci e mirati per molte

patologie gravi. I farmaci biologici, prodotti con biotecnologie, hanno già contribuito al trattamento di

milioni di pazienti affetti da malattie quali il tumore, la sclerosi multipla, il diabete, l’artrite reumatoide e

altre malattie autoimmuni e rare.

I primi farmaci biologici sono stati approvati negli anni Ottanta. Per alcuni i brevetti o diritti di esclusiva

sono già scaduti, per molti altri scadranno nei prossimi anni.

Alla luce delle scadenze brevettuali, sono già in commercio - e presto ne arriveranno altri - farmaci biologici

simili, comunemente denominati biosimilari. Il farmaco biosimilare altro non è che un farmaco

comparabile ad un farmaco biologico già autorizzato ed il cui brevetto è scaduto.

1. Cos'è un farmaco biologico?

Un farmaco biologico è un farmaco che contiene uno o più principi attivi prodotti o derivati da una fonte biologica. Alcuni di essi possono già essere presenti nel corpo umano. Ad esempio proteine quali insulina, ormone della crescita ed eritropoietina. 2. Come sono prodotti i farmaci biologici?

I farmaci "classici" sono normalmente prodotti tramite un processo chiamato di sintesi chimica, mentre la maggior parte dei farmaci biologici è prodotta da organismi viventi, cellule geneticamente modificate. All’interno di queste cellule è stato inserito un gene che consente loro di produrre una specifica proteina. La produzione dei farmaci biologici include processi quali fermentazione e purificazione. Ogni produttore ha le proprie linee cellulari uniche, e sviluppa i propri processi produttivi. 3. In cosa i farmaci biologici differiscono dai farmaci "classici"?

Come tutti i farmaci, quelli biologici interagiscono con il corpo per produrre un effetto terapeutico, e i meccanismi attraverso i quali lo fanno possono variare da prodotto a prodotto e a seconda del problema da trattare. I principi attivi dei farmaci biologici sono più grandi e complessi di quelli dei farmaci non biologici. Solo gli organismi viventi sono in grado di riprodurre tale complessità. La loro complessità e il modo in cui vengono prodotti può comportare un certo grado di variabilità nelle molecole dello stesso principio attivo, anche in lotti diversi dello stesso farmaco. Tale variabilità è naturale per i farmaci biologici. 4. Cosa sono i farmaci biosimilari? Un farmaco biosimilare è un farmaco biologico sviluppato per essere comparabile a un farmaco biologico esistente (il "farmaco di riferimento"). Il principio attivo di un biosimilare e del suo farmaco di riferimento sono essenzialmente la stessa sostanza biologica, ma potrebbero esserci differenze di minore entità a causa della loro natura complessa e degli altrettanto complessi metodi di produzione. Come il farmaco di riferimento, il biosimilare ha un grado di variabilità naturale. Se il biosimilare viene approvato dall’EMA, significa che questa variabilità ed eventuali differenze tra il biosimilare e il suo farmaco di riferimento si sono dimostrate ininfluenti sulla sicurezza e l'efficacia.

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I biosimilari vengono normalmente autorizzati diversi anni dopo l'approvazione del farmaco di riferimento. Questo perché il farmaco di riferimento beneficia di un periodo di esclusività commerciale, durante il quale i biosimilari non possono essere commercializzati. 5. Cosa significa "similare"?

Due linee cellulari sviluppate indipendentemente non possono mai essere considerate identiche. Per questo motivo i farmaci ottenuti da tecniche di biotecnologia non possono essere copiati interamente. Per tale motivo, l'EMA ha coniato il termine "biosimilare". Un farmaco biosimilare è sviluppato per essere comparabile al suo farmaco di riferimento in termini di qualità, sicurezza ed efficacia. Il principio attivo di un biosimilare e del suo farmaco di riferimento sono essenzialmente la stessa sostanza biologica, ma potrebbero esserci differenze di entità minore a causa della loro natura complessa e degli altrettanto complessi metodi di produzione. Un farmaco biosimilare e il suo farmaco di riferimento sono tenuti ad avere lo stesso profilo di sicurezza ed efficacia, e sono generalmente usati per il trattamento delle stesse patologie. 6. I farmaci biosimilari sono farmaci generici?

I farmaci biosimilari non sono farmaci generici. Un farmaco generico è un farmaco sviluppato per essere uguale al farmaco di sintesi chimica di riferimento, e avere cioè la stessa struttura, facilmente riproducibile perché più semplice. (Si veda anche la domanda 5) 7. Cos'è un prodotto di riferimento (potrebbe anche essere chiamato farmaco di marca)?

Il prodotto di riferimento è un farmaco al quale è stata concessa un'autorizzazione all'immissione in commercio dalla Commissione europea. L'autorizzazione all'immissione in commercio è concessa sulla base dei dati di qualità, clinici e preclinici, presentati, ottenuti tramite studi condotti in laboratorio e sperimentazioni cliniche. La richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio deve contenere studi che dimostrino il raggiungimento da parte del biosimilare degli stessi obiettivi raggiunti in termini di efficacia e sicurezza dal farmaco di riferimento.

8. Il processo di approvazione è diverso da quello dei farmaci generici? Chi autorizza l'uso dei farmaci

biosimilari?

Il percorso normativo e regolatorio per l'approvazione dei farmaci biosimilari è differente da quello dei farmaci generici. Dal 1995 tutti i farmaci biotecnologici devono essere valutati a livello centrale dall'EMA. In caso di parere scientifico positivo emanato dal Comitato per i Prodotti Medicinali ad uso umano (CHMP), la Commissione europea prende una decisione formale sull’autorizzazione all’immissione in commercio. Dal 2003 esiste uno specifico percorso normativo e regolatorio per lo sviluppo e l'autorizzazione dei farmaci biosimilari. I principi generali dello sviluppo e della revisione dei farmaci da parte delle autorità europee si applicano anche ai farmaci biosimilari come avviene per i farmaci biologici di riferimento. Una volta approvata l’immissione in commercio di un farmaco biosimilare a livello europeo, questa autorizzazione vale per tutti i Paesi, compresa l’Italia. In Italia l’AIFA negozia poi il prezzo con il produttore.

9. Vi sono differenze in termini di sicurezza tra il biosimilare e il prodotto di riferimento?

No, un farmaco biosimilare approvato e il suo farmaco di riferimento devono avere lo stesso profilo di sicurezza ed efficacia. La legislazione comunitaria definisce quali studi devono essere eseguiti per il farmaco biosimilare al fine di dimostrarne la comparabilità in termini di qualità, sicurezza ed efficacia (effetto terapeutico) con il farmaco di riferimento, e di dimostrare l'assenza di significative differenze cliniche rispetto al farmaco di riferimento.

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10. I farmaci biosimilari possono causare maggiori reazioni avverse rispetto ai farmaci di riferimento?

No, una volta approvati, un farmaco biosimilare e il suo farmaco di riferimento hanno lo stesso profilo di sicurezza ed efficacia, incluso lo stesso livello atteso di reazioni avverse. Non vi è né un’evidenza, né un razionale scientifico che suggerisca che i farmaci biosimilari possano causare maggiori reazioni immunitarie rispetto ai corrispondenti farmaci di riferimento. 11. Ci sono differenze di qualità ed efficacia tra i farmaci biosimilari e i loro farmaci di riferimento?

No, un farmaco biosimilare e il suo farmaco di riferimento hanno lo stesso profilo di sicurezza ed efficacia. I farmaci biosimilari sono prodotti seguendo gli stessi standard degli altri farmaci biologici. Prima che la Commissione europea prenda la decisione di autorizzare un farmaco biosimilare all'immissione in commercio sul mercato europeo, l'EMA, attraverso il suo Comitato scientifico (CHMP), valuta se il nuovo biosimilare abbia un profilo di efficacia (effetto terapeutico), qualità e sicurezza paragonabile a quello del suo farmaco di riferimento. Gli studi da svolgere per un nuovo farmaco biosimilare includono il confronto del biosimilare e del suo farmaco di riferimento su diversi aspetti, quali la struttura e l'attività delle molecole. Vengono eseguiti studi mirati per dimostrare che i prodotti sono confrontabili. Esistono linee guida scientifiche per determinare la portata dei dati clinici richiesti e la decisione è presa sulla base del singolo caso.

12. Ci sono prove del fatto che il farmaco biosimilare è efficace almeno quanto il farmaco di marca nel

trattamento delle stesse condizioni del farmaco di marca? O ciò viene semplicemente presupposto sulla

base della sua elevata similarità?

I farmaci biologici sono spesso autorizzati per il trattamento di più di una condizione (hanno cioè più indicazioni) attraverso lo stesso meccanismo d’azione. Per questo è possibile giustificare scientificamente l'utilizzo del biosimilare in altre indicazioni. La decisione di estendere i dati di efficacia e sicurezza da una indicazione per la quale il biosimilare è stato clinicamente testato ad altre indicazioni per le quali il prodotto registrato è approvato viene detta "estrapolazione". La decisione di richiedere o meno nuovi studi clinici comparativi è presa sulla base del singolo caso dal Comitato scientifico (CHMP) istituito presso EMA. Il Comitato prende sempre le proprie decisioni sulla base di una completa revisione dell'evidenza scientifica. La base scientifica di questa estrapolazione delle indicazioni è la seguente: il prodotto ha la stessa modalità di azione del suo prodotto di riferimento; è dimostrato che il farmaco biosimilare e il farmaco di riferimento sono confrontabili a livello biologico e di qualità; vi è evidenza conclusiva di sicurezza ed efficacia similari in almeno una indicazione del farmaco di riferimento. Un farmaco biosimilare autorizzato deve essere utilizzato allo stesso dosaggio per trattare le stesse condizioni del farmaco di riferimento.

13. Come è monitorata la sicurezza del farmaco biosimilare dopo l'autorizzazione?

Come per tutti i farmaci, il monitoraggio della risposta dei pazienti e la segnalazione di qualsiasi reazione avversa sospetta (effetti negativi indesiderati) sono importanti per garantire la sicurezza e l'efficacia del trattamento terapeutico. I farmaci biosimilari, come tutti i farmaci biologici, devono essere continuamente monitorati dopo l'autorizzazione per rilevare eventi avversi. Il monitoraggio delle reazioni avverse fa parte della "farmacovigilanza" (il sistema previsto per il monitoraggio della sicurezza e del rapporto beneficio-rischio dei farmaci autorizzati). Tutti i produttori devono predisporre un sistema di monitoraggio degli effetti indesiderati dei propri farmaci.

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14. Perché sono stati introdotti i biosimilari?

I farmaci biologici sono valide opzioni nel trattamento di gravi malattie quali tumore, malattie infettive come l'epatite, disturbi autoimmuni, malattie neurodegenerative e malattie rare. Ma il trattamento con un farmaco biologico può essere costoso rispetto al farmaco chimico "classico". I farmaci biosimilari vengono introdotti quando i diritti di esclusiva (per es. brevetti, protezione dei dati ecc.) del farmaco di riferimento sono scaduti. Essi possono offrire un'alternativa meno costosa ai farmaci biologici esistenti, e favorire la concorrenza. Di conseguenza la disponibilità di farmaci biosimilari può estendere l'accesso ai farmaci biologici a un maggior numero di pazienti e contribuire alla sostenibilità finanziaria dei sistemi sanitari. La loro disponibilità offre quindi un potenziale beneficio economico ai sistemi sanitari affrontando contemporaneamente la questione di ampliare le alternative di trattamento grazie ai progressi scientifici.

15. Se i farmaci biosimilari costano meno dei farmaci originatori, significa che sono inferiori?

No, le aziende che producono i farmaci biosimilari devono aderire agli stessi elevati standard delle aziende che producono gli originatori per poter ricevere l'autorizzazione all'immissione in commercio. I farmaci biosimilari possono essere venduti solo se il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio ha dimostrato che la loro qualità, efficacia e sicurezza sono comparabili a quelle dei farmaci originatori.

16. Quali sono le azioni scientifiche intraprese per dimostrare la similarità in termini di sicurezza ed

efficacia di un biosimilare rispetto al farmaco di riferimento prima della concessione dell'autorizzazione

all'immissione in commercio?

L'obiettivo del programma di sviluppo di un biosimilare è stabilire la "biosimilarità". Ciò viene fatto attraverso un "esercizio di comparabilità" per fasi, nell’ambito di un programma di sviluppo specifico per ogni farmaco, che tiene conto della sicurezza e dell'efficacia stabilite per il farmaco di riferimento. Questo esercizio si svolge in diverse fasi: prima fase - comparabilità della qualità (comparabilità fisicochimica e biologica); seconda fase - comparabilità non clinica (studi non clinici comparativi) e terza fase - comparabilità clinica (studi clinici comparativi). Ogni domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di un farmaco biosimilare è valutata caso per caso. L'esercizio di comparabilità è conseguentemente basato su un solido confronto diretto tra il biosimilare e il farmaco di riferimento in termini di qualità, sicurezza ed efficacia. La comparabilità tra il farmaco di riferimento e il farmaco biosimilare è il principio fondamentale dello sviluppo di quest’ultimo. 16. E’ possibile stimare i potenziali risparmi che si potranno produrre attraverso l’impiego dei biosimilari

nel nostro paese?

Per una riduzione stimata di almeno il 20% del prezzo è stato calcolato che nei prossimi 10 anni in Europa ci potrebbe essere un risparmio superiore a 1,6 miliardi di euro (fonte: Weise M et al. Biosimilars: what

clinicians should know. Blood 2012; 120: 5111) In relazione all’Italia, in letteratura si possono rinvenire differenti scenari che hanno analizzato questo tema. Una stima attendibile, anche se certamente molto cauta, nasce dai dati del primo rapporto CESBIO e da un rapporto sul medesimo tema di FEDERSANITA’. Nel rapporto CESBIO il mercato dei biotecnologici è complessivamente stimato in 3 miliardi di euro nel 2012. La stima di risparmi fatta da FEDERSANITA prende le mosse da due assunzioni: il raggiungimento di una quota in termini di spesa del 18% per i biosimilari, ed una riduzione media del prezzo rispetto al precedente livello del farmaco biologico originatore pari al 30% in meno. Dalle fonti emerge quindi un risparmio stimato nel 2012 pari a € 200 milioni di euro e nel 2018 pari a € 500 milioni. É tuttavia Importante sottolineare che le stime di risparmio sono certamente cautelative, ed il valore di 500 milioni di euro di potenziali risparmi nel 2018 è il minimo prevedibile, senza che si tenga conto dei molteplici scenari in termini di tempi e modalità di accesso al mercato dei biosimilari nei prossimi anni.

Impresae industria

Processo sulla responsabilitàd'impresa nel settore farmaceutico“Access to Medicines in Europe”(“L'accesso ai medicinali in Europa”)

Un documento di consenso

Cosa c’è da sapere sui

medicinalibiosimilari

Commissione europea

Dichiarazione di non responsabilità

Il presente documento non infrange nessuna legge nazionale, comunitaria ed internazionale, vigente o futura.

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 2

INDICE

Elenco degli acronimi .................................................................................................................... 3

Messaggi fondamentali ................................................................................................................. 5

1. INTRODUZIONE ......................................................................................................................... 6

2. MEDICINALI BIOLOGICI .............................................................................................................. 6

2.1. Cosa sono i medicinali biologici e come funzionano?................................... 6

2.2. Come sono prodotti e distribuiti i medicinali biologici? ............................... 6

2.3. Quali sono le differenze tra i medicinali biologici e i medicinali micromolecolari? ................................................................................................................. 7

3. LA REGOLAMENTAZIONE DEI MEDICINALI BIOLOGICI, INCLUSI I MEDICINALI BIOSIMILARI, IN EUROPA........................................................................................................................................ 8

3.1. Qual è il percorso legale e regolatorio nell'Unione Europea?..................... 8

3.2. Qual è il razionale scientifico alla base dell'approvazione dei medicinali biosimilari?.......................................................................................................................... 10

Cos'è la comparabilità? ................................................................................................ 10

Qual è il razionale scientifico per l'estrapolazione delle indicazioni? ................ 11

3.3. Denominazione e identificazione dei medicinali biologici, compresi i medicinali biosimilari ........................................................................................................ 12

3.4. Informazioni pubbliche dell'EMA sui medicinali biosimilari....................... 12

3.5. Farmacovigilanza ................................................................................................ 13

4. CONSEGUENZE ECONOMICHE .................................................................................................. 14

Domande e risposte per i PAZIENTI .............................................................................................. 21

Introduzione: domande dal punto di vista dei pazienti ........................................... 21

Concetti di base: ............................................................................................................... 22

Qualità e sicurezza............................................................................................................ 24

Utilizzo dei biosimilari ...................................................................................................... 28

DOMANDE E RISPOSTE PER I MEDICI ............................................................................................ 30

Domande e risposte per le PERSONE PAGANTI.............................................................................. 37

Glossario .................................................................................................................................... 39

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 3

Elenco degli acronimi

ADR Adverse drug reaction (reazione avversa al farmaco) AIM Association Internationale de la Mutualité (Associazione Internazionale della

Mutualità) CH Svizzera CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use (Comitato per i medicinali per uso

umano) (EMA) CPME Standing Committee of European Doctors (Comitato permanente dei medici

europei) DDD Defined daily dose (dose definita giornaliera) DNA Deoxyribonucleic acid (acido desossiribonucleico) EEA European Economic Area (Spazio economico europeo, SEE) EFPIA European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (Federazione

Europea delle associazioni e delle Industrie Farmaceutiche) EGA European Generic medicines Association (Associazione Europea dei medicinali

generici) EMA European Medicines Agency (Agenzia europea per i medicinali) EPAR European Public Assessment Report (Relazione Pubblica di Valutazione Europea) EPF European Patients Forum (Forum Europeo dei pazienti) EPO Erythropoietin (Eritropoietina) ESAs Erythropoiesis-stimulating agents (Agenti Stimolanti l'Eritropoiesi) ESIP European Social Insurance Platform (piattaforma europea per la sicurezza sociale) EU European Union (Unione europea, UE) EuropaBio European Association for Bio-industries (Associazione Europea delle Industrie

Biotecnologiche) EV EudraVigilance FI Foglio Illustrativo G-CSF Granulocyte colony-stimulating factor (Fattore Stimolante le Colonie Granulocitarie) GDP Good Distribution Practice (Norme di Buona Distribuzione) GIRP European Association of Full-line Wholesalers (Associazione Europea dei Grossisti

farmaceutici) GVP Good Pharmacovigilance Practice (Norme di Buona Pratica di Farmacovigilanza) HGF Human Growth Factor (fattore di crescita umano) HOPE European Hospital and Healthcare Federation (Federazione Europea Ospedaliera e

dell'Assistenza Sanitaria) INN International Non-Proprietary Name (denominazione comune internazionale, DCI) IP Informazioni sul prodotto MAT Moving Annual Total (Totale annuale mobile) MIA Manufacturer’s and importer’s authorisation (autorizzazione del produttore e

dell'importatore) NBP Norme di Buona Fabbricazione NO Norvegia OMS Organizzazione Mondiale della Sanità PAES Post-authorisation efficacy studies (studi di efficacia post-autorizzazione) PAG Policy Advisory Group (gruppo consultivo per le politiche) (EPF) PASS Post-authorisation Safety Studies (studi di sicurezza post-autorizzazione) PhVWP Pharmacovigilance Working Party (gruppo di lavoro sulla farmacovigilanza) PRAC Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (Comitato consultivo di valutazione

dei rischi per la farmacovigilanza) PRCA Pure Red Cell aplasia (aplasia eritrocitaria pura) RCP Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto RMP Risk Management Plan (Piano di Gestione del Rischio) WDA Wholesaler Distributor's Authorisation (autorizzazione del grossista)

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 4

Nel settembre 2010 la Commissione Europea ha varato il processo sulla responsabilità d'impresa nel settore farmaceutico1 focalizzato, fra l’altro, su aspetti non regolatori al fine di migliorare l’accesso ai medicinali dopo la loro autorizzazione all'immissione in commercio.

Sulla piattaforma "Access to Medicines in Europe" ("L'accesso ai medicinali in Europa"), gli Stati Membri, i paesi SEE e i principali soggetti interessati sono stati invitati a partecipare a un gruppo di lavoro sui medicinali biosimilari nei mercati nazionali europei, per definire le condizioni necessarie ad un utilizzo informato e ad un adeguato accesso dei pazienti a tali prodotti.

Conformemente al mandato ricevuto, il gruppo ha analizzato i temi legati al miglioramento delle informazioni sul concetto dei medicinali biosimilari, sui concetti scientifici e sui processi necessari per la loro approvazione. Le conclusioni del gruppo sono rilevanti per i decisori, le società scientifiche, gli operatori sanitari e le autorità competenti, oltre che per i pazienti e per le organizzazioni di pazienti.2 I temi relativi ad intercambiabilità e/o sostituibilità non sono stati oggetto dei lavori del gruppo.

Al fine di fornire adeguate informazioni sui medicinali biosimilari alle differenti categorie di destinatari, il gruppo di lavoro, in stretta collaborazione con la Commissione, ha predisposto questo documento informativo che include una specifica sezione di domande e risposte. Il documento si rivolge a pazienti, medici e payer. L'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha contribuito alla realizzazione del documento nell'ambito delle proprie responsabilità e competenze.3

Il presente è un documento di consenso concordato dal gruppo di lavoro Market Access and Uptake of Biosimilars (accesso al mercato e utilizzo dei biosimilari)4 e adottato dal gruppo direttivo del processo sulla responsabilità d'impresa nel settore farmaceutico.

1 Press Memo - Process on Corporate Responsibility in the Field of Pharmaceuticals – 24/09/2010 2 Per maggiori informazioni sulle altre attività del gruppo di lavoro, si invita a consultare la pagina: "Access to Medicines in Europe" 3 Il presente documento informativo non è da considerarsi redatto o sottoscritto da EMA. 4 Il documento rappresenta il consenso raggiunto nelle discussioni di un sottogruppo multilaterale (denominato gruppo "Informazione"), formato da rappresentanti del Forum europeo dei pazienti (EPF), del Comitato permanente dei medici europei (CPME), della Piattaforma europea per la sicurezza sociale (ESIP), dell’Associazione internazionale della mutualità (AIM), dell’Associazione europea dei medicinali generici (EGA), della Federazione europea delle associazioni e industrie farmaceutiche (EFPIA), dell’Associazione europea delle industrie biotecnologiche (EuropaBio) e dell’Austria. Il documento è stato adottato dal gruppo di lavoro, del quale facevano parte: AT, BE, CZ, DK, ES, FR, HU, IE, IT, LT, NL, NO, SE, EPF, CPME, ESIP, AIM, EGA, EFPIA, EuropaBio, Associazione europea dei grossisti (GIRP) e Federazione europea ospedaliera e dell'assistenza sanitaria (HOPE). Il gruppo di lavoro è stato presieduto dalla Danimarca e dalla Commissione europea.

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 5

Messaggi fondamentali

• Un medicinale biosimilare è un medicinale biologico simile a un altro medicinale biologico, il "medicinale di riferimento", già autorizzato.

• Si prevede che un medicinale biosimilare e il suo medicinale di riferimento abbiano lo stesso profilo di sicurezza ed efficacia. I medicinali biosimilari sono autorizzati per tutte le indicazioni del medicinale di riferimento o solo per alcune di esse, sulla base dei singoli casi

• Lo sviluppo e il processo produttivo dei biosimilari sono più complessi e costosi rispetto ai medicinali generici ottenuti per sintesi chimica (prodotti micro molecolari).

• I medicinali biosimilari sono prodotti secondo le specifiche disposizioni della legislazione comunitaria (il cosiddetto "percorso biosimilare"), che include standard ben definiti ed elevati di qualità, sicurezza ed efficacia.

• Gli standard previsti dalle Norme di Buona Fabbricazione (NBF) dell'Unione Europea si applicano alla produzione dei medicinali biosimilari come a quella di qualsiasi altro medicinale biologico. La conformità alle linee guida NBF dell'Unione Europea è verificata nel corso di ispezioni di routine effettuate dalle autorità regolatorie nazionali competenti dei paesi dell’Unione Europea.

• I medicinali biosimilari sono utilizzati nella pratica clinica nell'Unione europea sin dal 2006, e la loro quota di mercato è aumentata con tassi di crescita diversi sia negli Stati Membri dell'UE che nelle categorie di prodotti.

• I medicinali biosimilari potrebbero offrire un'alternativa meno costosa rispetto ai medicinali biologici che hanno perso i diritti di esclusiva.

• La disponibilità di medicinali biosimilari favorisce la concorrenza, migliorando potenzialmente l'accesso dei pazienti ai farmaci biologici e contribuendo alla sostenibilità economica dei sistemi sanitari dell'Unione Europea. La loro disponibilità offre quindi un potenziale beneficio economico ai sistemi sanitari dell'UE, rendendo contemporaneamente possibili nuove opzioni di trattamento derivanti dai progressi della medicina.

• Sul proprio sito web l'EMA fornisce informazioni dettagliate sui medicinali biosimilari autorizzati con procedura comunitaria. 5

• "Le decisioni sulla intercambiabilità e/o sostituibilità dipendono dalle singole autorità nazionali e sono al di fuori del mandato dell'EMA/CHMP. Gli Stati Membri hanno accesso alla valutazione scientifica eseguita dal CHMP e a tutti i dati presentati, al fine di dimostrare la fondatezza delle proprie decisioni". 6

• "Per quesiti o domande relativi allo "switch" o passaggio da un medicinale biologico a un altro, i pazienti devono consultare il proprio medico ed il farmacista".7

5 Si veda la pagina web dell'EMA dedicata ai medicinali biosimilari 6 Si veda la pagina 33/33 di EMA Procedural advice for users of the centralised procedure for similar biological medicinal products applications EMA/940451/2011 March 2013 (Consulenza EMA sulla procedura di registrazione centralizzata per i titolari che presentano domande di autorizzazione per medicinali biologici similari EMA/940451/2011, marzo 2013) 7 Si veda la domanda: Un biosimilare e il suo medicinale di riferimento possono essere utilizzati in modo interscambiabile? in EMA Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products) EMA/837805/2011 September 2012 [nel documento EMA dal titolo Domande e risposte sui medicinali biosimilari (medicinali biologici similari) EMA/837805/2011, settembre 2012]

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 6

1. INTRODUZIONE

Le biotecnologie hanno reso possibile lo sviluppo di trattamenti per molte gravi malattie. In tutto il mondo diversi milioni di pazienti hanno già beneficiato di medicinali biologici approvati. Questi medicinali contribuiscono a trattare o prevenire numerose malattie rare e gravi, inclusi cancro, attacco cardiaco, colpo apoplettico, sclerosi multipla, diabete, artrite reumatoide e malattie autoimmuni.

Considerato che i primi medicinali biologici prodotti con tecniche di DNA ricombinante sono stati approvati negli anni Ottanta, i diritti di esclusiva (brevetti e altri tipi di protezione dei dati) per tali medicinali sono scaduti. Molti altri scadranno nel prossimo decennio. Alla luce di questa scadenza sono in fase di sviluppo medicinali biologici simili, o medicinali biosimilari, ("biosimilari") come vengono chiamati comunemente, molti dei quali sono già disponibili sui mercati europei; il primo biosimilare è stato approvato e commercializzato nel 2006.

2. MEDICINALI BIOLOGICI

2.1. Cosa sono i medicinali biologici e come funzionano?

I medicinali biologici8 (anche detti "biofarmaci") sono costituiti da proteine, quali ormoni (ormoni della crescita, insuline, eritropoietine), enzimi prodotti naturalmente nel corpo umano, o anticorpi monoclonali, ma anche emoderivati, medicinali immunologici quali sieri e vaccini, allergeni e prodotti di tecnologie avanzate come quelli utilizzati nelle terapie cellulari e genetiche. I medicinali biologici, come tutti i medicinali, esercitano la propria attività interagendo con l’organismo per produrre un esito terapeutico, ma i meccanismi attraverso i quali ciò avviene possono variare da prodotto a prodotto e a seconda delle indicazioni. I medicinali biologici possono essere personalizzati per colpire il bersaglio desiderato. Per questo motivo il ruolo del medico nel trattamento dei pazienti con questi complessi medicinali è particolarmente importante.

2.2. Come sono prodotti e distribuiti i medicinali biologici?

La biotecnologia utilizza sistemi viventi (cellule vegetali o animali, batteri, virus e lieviti) e tecnologie moderne per produrre medicinali biologici per il trattamento delle malattie e dei disturbi genetici nell'uomo. Molti medicinali biologici, ma non tutti, sono prodotti utilizzando cellule geneticamente modificate. Ogni produttore ha le proprie linee cellulari uniche, e sviluppa i propri processi produttivi esclusivi (unici). Va notato che alcuni medicinali biologici sono prodotti con metodi non biotecnologici, e non vengono quindi necessariamente autorizzati attraverso la procedura centralizzata. Il presente documento di consenso riguarda esclusivamente medicinali prodotti con biotecnologie 9 autorizzati a livello centrale (si veda anche 3.1)

La produzione di medicinali biologici include processi quali fermentazione e purificazione. I processi produttivi per i medicinali biologici sono altamente sensibili, ed è fondamentale 8 Si veda la definizione presente nella Parte I dell'Allegato I alla Direttiva 2001/83/CE (come modificata dalla Direttiva 2003/63/CE): un medicinale biologico è un prodotto il cui principio attivo è una sostanza biologica. Una sostanza biologica è una sostanza prodotta, o estratta, da una fonte biologica che richiede per la sua caratterizzazione e per la determinazione della sua qualità una serie di esami fisico-chimico-biologici, nonché le indicazioni sul processo di produzione e il suo controllo. 9 Questo capitolo e l'intero documento di consenso sono incentrati esclusivamente sui medicinali biologici inclusi i medicinali biosimilari, prodotti con biotecnologie, e che dal 1995 devono essere valutati a livello centrale dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) e, in caso di parere scientifico positivo emesso da parte del comitato scientifico (CHMP), sono soggetti a un processo decisionale formale da parte della Commissione europea per la commercializzazione.

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 7

che vengano controllati accuratamente per ottenere risultati costanti e garantire la sicurezza e l'efficacia del prodotto finale. La produzione dei medicinali biologici è un processo complesso che richiede un livello molto elevato di competenza tecnica con circa 250 test normalmente eseguiti nell'ambito del processo, rispetto a circa 50 test per i medicinali micromolecolari. I produttori e gli importatori dei medicinali approvati nell'Unione Europea, inclusi i medicinali biosimilari, sono legalmente tenuti a possedere un'autorizzazione a produrre ed importare (MIA) e un certificato GMP (Good Manufacturing Practices) valido, rilasciato da un'autorità nazionale competente di uno Stato Membro dell'Unione Europea. L’autorizzazione a produrre e ad importare e il certificato GMP sono concessi solo se il sito di produzione/importazione è conforme alle linee guida europee sulle GMP, che includono anche disposizioni specifiche per i medicinali biologici (Allegato 2 del Volume 4 di EudraLex).

Per verif icare la conformità alle GMP, produttori e importatori nell'Unione Europea sono soggetti a regolari ispezioni GMP da parte delle autorità di controllo. Le autorità nazionali europee competenti ispezionano anche i produttori con sede al di fuori dell'UE che esportano nell'UE. Per i medicinali biologici valutati e autorizzati a livello centrale per l'immissione in commercio nell'intera Unione europea, l'EMA coordina le ispezioni relative alla valutazione scientifica del medicinale, eseguita dalle autorità nazionali competenti dei paesi UE.

Importatori, produttori e distributori all'ingrosso sono tenuti al rispetto degli standard delle Norme di Buona pratica di Distribuzione (GDP). Secondo le Norme di Buona pratica di Distribuzione devono essere garantite specifiche condizioni di stoccaggio e trasporto (per es. la refrigerazione). I distributori all'ingrosso sono obbligati ad avere l'autorizzazione per la distribuzione all'ingrosso (WDA), in corso di validità rilasciata da una delle autorità nazionali competenti di un paese UE. La distribuzione all'ingrosso da parte di produttori, importatori e distributori è analogamente soggetta a supervisione da parte delle autorità nazionali competenti nei singoli Paesi dell’Unione Europea.

2.3. Quali sono le differenze tra i medicinali biologici e i medicinali micromolecolari?

I medicinali biologici si differenziano per molti aspetti dai medicinali micromolecolari, per esempio per le tecniche di produzione, la dimensione e la complessità molecolare, o la stabilità. Poiché le proteine se assunte per via orale, subiscono l’azione del sistema digerente, la maggior parte dei medicinali biologici devono essere somministrati per via iniettiva o infusionale.

I medicinali micromolecolari sono normalmente prodotti tramite sintesi chimica, mentre la maggior parte dei medicinali biologici viene prodotta in sistemi viventi come microrganismi o cellule animali, e purif icata attraverso un complesso processo produttivo. Per questo motivo le caratteristiche specifiche dei medicinali biologici sono soggette a intrinseca variabilità e i medicinali biologici sono definiti come combinazioni di molte forme diverse della stessa proteina. Un'altra fonte di variabilità in alcuni medicinali biologici è il tipo e la lunghezza del complesso di zuccheri o carboidrati attaccato allo scheletro della proteina (glicosilazione).

I medicinali mic romolecolari hanno generalmente strutture chimiche ben definite e possono di norma essere analizzati per individuare tutti i diversi componenti. Ciò non si applica ai medicinali biologici, nei quali la variabilità intrinseca delle molecole implica una

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maggior difficoltà di caratterizzazione rispetto ai medicinali micromolecolari, e nella maggior parte dei casi, l’impossibilità di una riproduzione esatta, anche tra lotti dello stesso prodotto (indipendentemente dal fatto che si tratti del medicinale di riferimento o del medicinale biosimilare). Questa variabilità intrinseca di tutti i medicinali biologici è strettamente controllata dai produttori e dalle autorità regolatorie e deve rimanere entro limit i concordati e predefiniti.

I medicinali biologici possono essere riconosciuti dal corpo come "estranei" e quindi hanno il potenziale innato di indurre reazioni immunitarie indesiderate, a causa della loro composizione e della loro grande dimensione molecolare. I medicinali di sintesi chimica sono invece generalmente troppo piccoli per essere riconosciuti dal sistema immunitario.

Tale possibilità di indurre una reazione immunitaria (immunogenicità) è un’arma a doppio taglio per i medicinali biologici. In particolare i vaccini sfruttano il proprio potenziale immunogenico provocando una risposta immunitaria che riconosce e "combatte" una sostanza recepita come un "invasore". Ma per alcuni medicinali a base di proteine, la stimolazione di una risposta immunitaria è considerata indesiderata. La maggior parte delle risposte immunitarie che si verifica è leggera e non ha effetti negativi sul paziente. Ma in rari casi reazioni immunitarie indesiderate possono portare a effetti gravi e nocivi nocivi per la salute del paziente. Una risposta immunitaria indesiderata nei pazienti trattati può essere influenzata da numerosi fattori, quali lo stato della malattia, fattori associati al farmaco (sia al prodotto che al processo), fattori associati al paziente (età, sesso, patrimonio genetico ecc.) e fattori associati al trattamento (terapie concomitanti, via di somministrazione ecc.).

3. LA REGOLAMENTAZIONE DEI MEDICINALI BIOLOGICI, INCLUSI I MEDICINALI BIOSIMILARI, IN EUROPA

3.1. Qual è il percorso legale e regolatorio nell'Unione Europea?

Nell'Unione Europea le richieste di autorizzazione all'immissione in commercio di farmaci prodotti con biotecnologie, inclusi i farmaci biosimilari, sono per legge valutate a livello centrale dall'Agenzia Europea per i medicinali (EMA). La Commissione europea rilascia o meno le autorizzazioni di questi medicinali, sulla base dei pareri scientifici espressi da parte di EMA. La conseguente autorizzazione all'immissione in commercio è valida in tutti gli Stati Membri dell'UE.

L'UE è la prima regione al mondo ad aver definito un quadro normativo e un percorso regolatorio per i "prodotti biologici similari", più comunemente detti "biosimilari". Il quadro regolatorio dell'UE ha ispirato numerosi paesi in tutto il mondo, fra cui Australia, Canada, Giappone, Turchia, Singapore, Sudafrica, Taiwan, Stati Uniti, oltre all'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Il concetto di "prodotto medicinale biologico similare" è stato introdotto nella legislazione farmaceutica comunitaria nel 2004 10 , diventata operativa poi nel 2005. Il primo medicinale biosimilare è stato approvato dalla Commissione europea nel 2006. 11

10 Direttiva 2001/83/CE, come modificata dalla Direttiva 2003/63/CE e dalla Direttiva 2004/27/CE 11 Stato delle autorizzazioni all'immissione in commercio di biosimilari nel gennaio 2013: 22 richieste di autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) esaminate (14 positive, 7 ritirate, 1 negativa); 12 medicinali biosimilari hanno attualmente una AIC valida (1 somatropina, 5 epoetina, 6 filgrastim); 5 AIC per biosimilari

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 9

La legislazione non ha introdotto una definizione di medicinale biosimilare, ma ha piuttosto creato la base legale del "percorso biosimilare". Essa afferma che "quando un medicinale biologico simile a un medicinale biologico di riferimento non soddisfa le condizioni specificate nella definizione di medicinale generico a causa, in particolare, di differenze attinenti alle materie prime o di differenze nei processi di produzione del medicinale biologico e del medicinale biologico di riferimento, il r ichiedente è tenuto a fornire i risultati delle appropriate prove precliniche o delle sperimentazioni cliniche relative a dette condizioni".

Poiché i medicinali biosimilari sono medicinali biologici, essi rientrano anche nella definizione normativa comunitaria di medicinale biologico. Essi devono di conseguenza seguire le linee guida scientifiche relative ai medicinali biologici, ed essere sottoposti alla stessa severa valutazione da parte delle autorità regolatorie competenti come tutti gli altri medicinali biologici.

Nel corso del 2012, l'EMA ha incluso in un documento di orientamento procedurale una definizione di "biosimilare" 12 : "Un medicinale biologico similare, noto anche come "biosimilare", è un prodotto simile a un medicinale biologico che è già stato autorizzato: il cosiddetto "medicinale di r iferimento". Il principio attivo di un medicinale biosimilare è un principio attivo biologico conosciuto, simile a quello del medicinale di riferimento. Un medicinale biologico similare e il suo medicinale di r iferimento devono avere lo stesso profilo di sicurezza ed efficacia, e sono generalmente usati per il trattamento delle stesse condizioni".Il medicinale di riferimento 13 cui si riferisce la richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio per un medicinale biosimilare "è un medicinale che ha ricevuto un'autorizzazione all'immissione in commercio da uno Stato Membro o dalla Commissione europea sulla base di un dossier completo, cioè con la presentazione di dati di qualità, preclinici e clinici" e in conformità ai requisiti applicabili ai medicinali originatori.

Come previsto dalla normativa in essere e al fine di fornire un orientamento all'industria, EMA ha sviluppato linee guida scientifiche sia generali sia specifiche per classe di biosimilari, al fine di fornire un solido procedimento regolatorio attraverso il quale poter ottenere le autorizzazioni all'immissione in commercio per i medicinali biosimilari. Queste linee guida sono riviste a scadenze regolari per riflettere l'esperienza acquisita attraverso le domande di registrazione presentate e approvate e alla luce dell'evoluzione della scienza e della tecnologia. Vi sono inoltre una serie di altre linee guida scientifiche che riguardano i medicinali biosimilari, come le linee guida sull'immunogenicità e la comparabilità. Tutte queste linee guida sono pubblicate su una pagina dedicata del sito web dell'EMA.14

sono attualmente in fase di valutazione (2 follitropina alfa, 2 infliximab, 1 filgrastim). (fonte: sito web EMA, Medicinali attualmente in valutazione) 12 Si veda pagina 5/33: Consulenza procedurale EMA per i titolari che presentano domande di autorizzazione con procedura centralizzata per medicinali biologici similari EMA/940451/2011, marzo 2013 13 Si veda pagina 8/33: Consulenza procedurale EMA per i titolari che presentano domande di autorizzazione con procedura centralizzata per medicinali biologici similari EMA/940451/2011, marzo 2013 14 Si veda la pagina web dell'EMA sui medicinali biosimilari

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 10

3.2. Qual è il razionale scientifico alla base dell'approvazione dei medicinali biosimilari?

Cos'è la comparabilità? La comparabilità tra il medicinale di riferimento e il medicinale biosimilare è il principio fondamentale dello sviluppo di un biosimilare. Il concetto scientifico di "comparabilità" è ben determinato.15 I principi scientifici alla base dell'esercizio di comparabilità necessario per le modif iche al processo di produzione di un determinato medicinale biologico e per lo sviluppo di un medicinale biosimilare sono gli stessi. Tuttavia, come riconosciuto da Weise et al. in una rivista scientifica16, i dati richiesti per i medicinali biosimilari sono maggiori di quelli richiesti per la valutazione di una modifica di processo per lo stesso prodotto. "... Va notato che un esercizio di comparabilità è richiesto anche quando sono effettuate modifiche al processo di produzione dei medicinali biologici originatori. Tali modif iche sono introdotte frequentemente durante tutto il ciclo di vita di un prodotto (per es. per migliorare la qualità o aumentare il rendimento del prodotto). Di conseguenza il profilo di qualità del prodotto biologico potrà evolvere nel corso del ciclo di vita dello stesso, ma sarà sempre ritenuto confrontabile al prodotto prima dell’introduzione delle modifiche, fintanto che sia stato escluso con sufficiente certezza un impatto significativo sulla sicurezza e sull'efficacia. I principi scientif ici alla base dell'esercizio di comparabilità necessario per le modifiche al processo di produzione di un determinato prodotto biologico17 e per lo sviluppo di un prodotto biosimilare 18 sono gli stessi. Inoltre i dati richiesti per quest'ultimo sono anche maggiori e, almeno nell’UE, includono sempre studi clinici perché, a causa dei processi di produzione completamente indipendenti, è possibile che ci siano alcune differenze tra il biosimilare e il prodotto di riferimento, e il potenziale impatto di queste differenze sulla sicurezza e sull'efficacia non può essere previsto esclusivamente su valutazione analitica."

Cos'è la biosimilarità?

"Biosimilarità" è il termine normativo utilizzato nell'Unione europea per indicare la comparabilità tra un biosimilare e il suo medicinale di riferimento. L'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale biosimilare si basa sulla valutazione regolatoria sulla similarità da parte del Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA. La valutazione sulla similarità del biosimilare al medicinale di riferimento è dimostrata da parte del richiedente attraverso l’uso di mezzi illustrati nelle specifiche "linee guida scientifiche sui medicinali biosimilari".

15 Si vedano le linee guida:

• Medicinali biologici similari contenenti proteine derivate da biotecnologie come principio attivo: tematiche sulla qualità EMA/CHMP/BWP/49348/2005

• Medicinali biologici similari contenenti proteine derivate da biotecnologie come principio attivo: tematiche non cliniche e cliniche EMA/CHMP/BWP/42832/2005

Per aggiornamenti sulle revisioni in corso, consultare le linee guida scientifiche sui medicinali biosimilari sulla pagina web EMA dedicata ai medicinali biosimilari 16 Nature Biotechnology, Biosimilars – why terminology matters, Volume 29, Number 8, Aug. 2011, page 690 17 Non citato da Weise et al., ma si veda anche: ICH Topic Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products: Note for guidance on biotechnological/biological products subject to changes in their manufacturing process (CHMP/ICH/5721/03) 18 Non citato da Weise et al., ma si vedano anche le linee guida:

• Medicinali biologici similari contenenti proteine derivate da biotecnologie come principio attivo: tematiche sulla qualità EMA/CHMP/BWP/49348/2005

• Medicinali biologici similari contenenti proteine derivate da biotecnologie come principio attivo: tematiche non cliniche e cliniche EMA/CHMP/BWP/42832/2005

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I medicinali biosimilari sono sistematicamente sviluppati per essere fortemente simili al medicinale di riferimento in termini di qualità, sicurezza ed efficacia. Lo sviluppo dei biosimilari inizia con la definizione delle caratteristiche molecolari e degli attributi di qualità del profilo desiderato del medicinale biosimilare e della sua comparabilità con il medicinale di riferimento.

A ciò fa seguito un esercizio di comparabilità eseguito in diverse fasi:

1. prima fase: comparabilità della qualità (comparabilità fisico-chimica e biologica)

2. seconda fase: comparabilità non clinica (studi non clinici comparativi)

3. terza fase: comparabilità clinica (studi clinici comparativi)

La comparabilità della qualità è determinata rispetto alla struttura molecolare oltre che rispetto alla funzionalità, e deve essere dimostrata con un'esauriente caratterizzazione analitica e con studi e test biologici sui legami dei recettori coinvolti, da eseguirsi in modo strettamente comparativo sul biosimilare e sul medicinale di riferimento.

La comparabilità clinica e non clinica garantisce che eventuali differenze osservate in termini di qualità non abbiano alcun impatto sulla sicurezza ed efficacia del medicinale biosimilare rispetto al medicinale di riferimento.

L'esercizio di comparabilità è conseguentemente basato su un solido confronto diretto tra il biosimilare e il medicinale di riferimento in termini di qualità, sicurezza ed efficacia.

Ogni domanda di autorizzazione di un medicinale biosimilare viene valutata singolarmente.

Qual è il razionale scientifico per l'estrapolazione delle indicazioni?

I medicinali biologici sono spesso utilizzati in più di un'indicazione terapeutica. È possibile, sulla base di un’evidente comparabilità generale fornita dall'esercizio di comparabilità e da un’adeguata giustificazione scientifica, estrapolare dei dati di efficacia e sicurezza clinica riferiti ad altre indicazioni del medicinale di riferimento non valutati specificamente durante lo sviluppo clinico del medicinale biosimilare. Ciò include almeno uno studio clinico sulla popolazione di pazienti più sensibili, che misuri l'endpoint o gli endpoint clinici più sensibili. 19

Se l'evidenza fondamentale per la comparabilità si basa sulla farmacodinamica, e se per le indicazioni richieste sono coinvolti meccanismi di azione differenti (o sussiste incertezza), il richiedente dovrà fornire per tutte le indicazioni cliniche rivendicate, ulteriori dati rilevanti a supporto dell'estrapolazione. Chi presenta una domanda per autorizzare un medicinale biosimilare dovrà anche presentare a supporto di tali estrapolazioni un’analisi dei dati disponibili in letteratura che includano il/i recettore/i degli antigeni coinvolto/i e il/i meccanismo/i di azione.

Solo dopo aver ottenuto la comparabilità della qualità e la comparabilità non clinica e clinica, il nuovo medicinale è accettato come biosimilare, e sono giustificabili riferimenti incrociati ai dati clinici ottenuti attraverso l'esperienza completa del prodotto di 19 Sono ritenuti endpoint sensibili quelli che hanno la maggiore probabilità di evidenziare le differenze, se esistenti, tra il biosimilare e il medicinale di riferimento.

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 12

riferimento. Ciò è descritto nella relativa letteratura scientifica e nei documenti pubblici delle autorità sanitarie. Il CHMP/EMA decide caso per caso se l'estrapolazione per indicazioni multiple è accettabile (o meno).

3.3. Denominazione e identificazione dei medicinali biologici, compresi i medicinali biosimilari

La normativa comunitaria prevede che tutti i medicinali presentino la denominazione di fantasia (commerciale) o il nome del principio attivo unitamente al nome dell'azienda/marchio registrato. La denominazione approvata, insieme al numero di lotto, è importante per una chiara identif icazione del medicinale a supporto della segnalazione di reazioni avverse e del monitoraggio dell’utilizzo sicuro del medicinale (si veda anche 3.5).20

3.4. Informazioni pubbliche dell'EMA sui medicinali biosimilari

Come per qualsiasi altro medicinale valutato scientificamente da EMA e autorizzato dalla Commissione europea, EMA pubblica una determinata serie di documenti ufficiali sul proprio sito web per ogni medicinale biosimilare. La pagina web dedicata ai medicinali biosimilari può essere consultata sul sito web EMA.

La suddetta pagina web contiene anche un link a un elenco di tutti i medicinali biosimilari autorizzati con procedura centralizzata.

Cliccando sul nome approvato di un medicinale biosimilare in elenco, si può trovare una serie di documenti noti collettivamente come Relazione pubblica di valutazione europea (EPAR):

• Il Foglio illustrativo [FI] e il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) sono inclusi nelle informazioni sul prodotto (IP), disponibili in tutte le lingue dell'UE.

o Il Foglio illustrativo [FI] ha lo scopo principale di riassumere le informazioni sul medicinale a beneficio dei pazienti. È anche contenuto in ogni confezione del medicinale.

o Il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) sintetizza le informazioni sul medicinale a beneficio degli operatori sanitari, ed è più dettagliato del foglio illustrativo rispetto alle specifiche caratteristiche di ogni medicinale, quali le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche, i dati clinici e preclinici e le informazioni farmaceutiche.

• Relazioni di valutazione, incluse le relazioni sulla valutazione iniziale e principali variazioni

• Il riassunto della Relazione pubblica di valutazione europea (Riassunto EPAR) rivolto al pubblico è un breve documento che spiega, con linguaggio divulgativo, in che modo il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha valutato gli

20 Si veda il contenuto della relazione sulla sicurezza riguardante casi specifici: Articolo 28 del Regolamento di applicazione della Commissione (UE) N. 520/2012 del 19 giugno 2012. La gestione e la segnalazione delle reazioni avverse ai medicinali è descritta nel Modulo VI delle linee guida sulle Norme di Buona Pratica di Farmacovigilanza (GVP).

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 13

studi effettuati dal titolare del medicinale al fine di predisporre le proprie raccomandazioni sull’uso del medicinale.

3.5. Farmacovigilanza

Ogni azienda farmaceutica deve predisporre un sistema di farmacovigilanza, attraverso il quale il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio monitora la sicurezza dei propri medicinali autorizzati e individua qualunque modifica che ne possa compromettere il rapporto beneficio-rischio. Questo sistema di farmacovigilanza è soggetto a ispezioni da parte delle autorità regolatorie. Ogni azienda deve presentare un piano di gestione del rischio (EU-RMP) insieme alla richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio. L’EU-RMP descrive dettagliatamente il sistema di gestione dei rischi che l'azienda attuerà per il medicinale in questione dopo la sua immissione in commercio L'EU-RMP descrive il profilo di sicurezza del medicinale e delinea il modo in cui il produttore proseguirà il monitoraggio e colmerà qualsiasi lacuna potenziale o nota nella conoscenza relativa alla sicurezza e all'efficacia del medicinale. L'EU-RMP descrive inoltre le misure che il richiedente intende introdurre per prevenire o minimizzare qualsiasi potenziale rischio durante l'utilizzo del medicinale, inclusa la misurazione della sua efficacia nella pratica clinica.

Secondo la nuova legislazione comunitaria di farmacovigilanza, un'autorizzazione all'immissione in commercio può essere concessa a condizione che vengano eseguiti studi di sicurezza post-autorizzativi (PASS) e/o studi di efficacia post-autorizzativi (PAES).21 Tali studi faranno parte del piano di farmacovigilanza inclusi nell'EU-RMP. Lo scopo di un (PASS) è quello di identificare, caratterizzare o quantificare un rischio per la sicurezza, o confermare il profilo di sicurezza del medicinale o determinare l'efficacia delle misure di gestione del rischio durante il suo ciclo di vita. L'immunogenicità è un esempio di un problema di sicurezza fondamentale di qualsiasi medicinale biologico che deve essere trattato nell'EU-RMP. Uno studio PAES verrà richiesto nel caso in cui vi siano dubbi su alcuni aspetti relativi all'efficacia del medicinale autorizzato, che potranno essere risolti solo dopo l'immissione in commercio del medicinale. La Commissione europea definirà ulteriormente, in atti delegati specifici, i casi in cui potrebbe essere richiesto un PAES.

L'EU-RMP per un medicinale biosimilare è specifico per il prodotto e deve essere approvato dalle autorità competenti prima dell'immissione in commercio del medicinale. Ogni medicinale biosimilare in commercio dispone di un EU-RMP e le informazioni sull'RMP sono incluse nella Relazione di valutazione pubblicata sul sito web dell'EMA. L'EU-RMP di un medicinale biosimilare deve tener conto del prof ilo di sicurezza noto del medicinale di riferimento.

Per tutti i medicinali sarà incluso nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto e nel Foglio illustrativo un testo standard che incoraggia gli operatori sanitari e i pazienti a segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa secondo i sistemi nazionali di segnalazione spontanea, che dovrebbero permettere diverse modalità di segnalazione, inclusa la segnalazione elettronica tramite moduli online. Per la segnalazione di reazioni avverse (ADR) relative a tutti i medicinali biologici inclusi i medicinali biosimilari, è di particolare importanza la chiara identificazione del medicinale. Per questo, per ogni segnalazione di reazioni avverse di un medicinale biologico, la legislazione comunitaria prevede che vengano inclusi nella segnalazione delle reazioni avverse la denominazione approvata del 21 Direttiva 2010/84/UE, Reg. (UE) 1235/2010

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 14

medicinale e del numero di lotto.22 Per la medesima ragione, e come previsto dalla nuova legislazione comunitaria di farmacovigilanza, "gli Stati Membri dovranno garantire, attraverso i metodi di raccolta delle informazioni e, se del caso, attraverso il monitoraggio dei rapporti periodici di sicurezza sulle sospette reazioni avverse , che siano adottate tutte le misure adeguate per identificare in modo chiaro qualsiasi medicinale biologico prescritto, somministrato o venduto sul proprio territorio che sia stato oggetto di un rapporto di sospetta reazione avversa, tenendo debito conto della denominazione del medicinale, (…), e del numero del lotto di fabbricazione". 23

La nuova legislazione comunitaria di farmacovigilanza ha introdotto anche un nuovo approccio che consiste nella pubblicazione di un elenco di medicinali soggetti a monitoraggio addizionale per un periodo di tempo stabilito. L'EMA e gli Stati Membri lavoreranno congiuntamente a questo elenco che verrà reso pubblico e ulteriori iniziative in tal senso sono già state intraprese nel corso del 2012. I medicinali soggetti a monitoraggio addizionale devono essere identif icati come tali da un simbolo nero e una dichiarazione esplicativa dovrà essere inclusa nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto e nel Foglio illustrativo. La Commissione europea ha adottato ulteriori forme di implementazione della nuova legislazione di farmacovigilanza ed è stato sviluppato e adottato dall'EMA nel corso del 2012 un intero apparato di linee guida sulle Norme di Buona Pratica di Farmacovigilanza (GVP).

L'implementazione della nuova legislazione comunitaria ha di conseguenza rafforzato la farmacovigilanza per tutti i medicinali e migliorato la trasparenza, la comunicazione e la sicurezza.

4. CONSEGUENZE ECONOMICHE

I medicinali biologici sono una parte indispensabile dell'attuale armamentario medico per il trattamento di numerose malattie gravi e debilitanti. I medicinali biologici sono generalmente più costosi dei medicinali micromolecolari e la gestione del loro utilizzo è impegnativa per gli enti sanitari responsabili dell’assistenza farmaceutica. Come i medicinali originatori di riferimento, i medicinali biosimilari sono normalmente più difficili e costosi da sviluppare rispetto ai medicinali generici micromolecolari.

L’impatto dei medicinali biologici sulla spesa sanitaria è aumentato nel corso degli anni e la gestione del loro utilizzo è diventata sempre più importante per gli enti sanitari responsabili dell’assistenza farmaceutica. I medicinali biosimilari rappresentano un'alternativa meno costosa ai medicinali biologici esistenti che hanno perso i diritti di esclusiva (per es. brevetti, protezione dei dati ecc.) e stimolano la concorrenza. Di conseguenza la disponibilità di medicinali biosimilari potrebbe migliorare l'accesso ai medicinali biologici per un maggior numero di pazienti e contribuire alla sostenibilità finanziaria dei sistemi sanitari. La loro disponibilità offre quindi un potenziale beneficio economico ai sistemi sanitari e al contempo affronta la questione di nuove opzioni di trattamento derivante dai progressi nelle scienze mediche.

22 Uno schema dei procedimenti aziendali rispetto al follow-up di informazioni obbligatorie per l'identificazione di medicinali biologici sospetti viene presentato nel Modulo VI. Allegato 1 della Linea guida sulle Norme di Buona Pratica di Farmacovigilanza Modulo VI: Gestione e segnalazione di reazioni avverse ai medicinali 23 Direttiva 2001/83/CE, e successive modifiche; Articolo 102, I paragrafo, punto (e)

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Una volta approvati e autorizzati alla vendita, i medicinali biosimilari introducono un importante elemento di concorrenza sul prezzo nel mercato europeo. Si deve riconoscere che (al momento della pubblicazione di questo documento di consenso) i differenziali di prezzo tra i medicinali biosimilari e i rispettivi medicinali di riferimento non sono significativi come invece accade nel mercato tradizionale dei medicinali generici micromolecolari. Resta comunque da vedere in che modo si svilupperà il mercato futuro: nei prossimi anni, con ogni probabilità, in Europa saranno approvate diverse nuove classi di medicinali biosimilari.

I medicinali biosimilari autorizzati dall’Autorità regolatoria Europea (EMA) sono stati lanciati in quasi tutti i mercati europei, offrendo così a medici e pazienti nuove opzioni di trattamento. L'introduzione dei medicinali biosimilari sul mercato europeo ha pertanto favorito la concorrenza. I dati di mercato di metà del 2011 dimostrano in effetti che tutti i medicinali biosimilari in commercio hanno incrementato le vendite e al contempo hanno ridotto il costo del trattamento dei pazienti con questi medicinali. L’aumento delle vendite varia a seconda del tipo di mercato europeo e della classe di prodotti, a dimostrazione del fatto che le dinamiche di mercato sono diverse per ogni classe di prodotto.24 In generale i medicinali biosimilari stanno iniziando a fornire quei vantaggi che ci si aspettava: rendendo disponibile a medici e pazienti un'opzione di trattamento aggiuntiva e offrendo agli enti sanitari responsabili dell’assistenza farmaceutica una più ampia gamma di soluzioni per gestire meglio la spesa sanitaria. 25

Secondo uno studio svolto a metà del 2011 dall’azienda IMS 26, i medicinali biosimilari costituiscono un segmento relativamente ridotto del mercato farmaceutico europeo, caratterizzato però da un elavato tasso di crescita annuale. È importante però notare che non sempre questi dati di mercato danno un quadro complessivo di tale segmento. Perché oltre ai medicinali biosimilari, ai loro prodotti di riferimento 27 e ai cosiddetti prodotti "non di riferimento" 28 a volte si deve considerare un'ulteriore classe di medicinali. Questa classe comprende medicinali biologici ad azione prolungata coperti da brevetto, che trattano la stessa malattia dei prodotti a breve durata di azione. Questi medicinali ad azione prolungata, come i medicinali biosimilari e i loro medicinali di riferimento, rappresentano anch’essi un’alternativa potenziale per il trattamento di pazienti con malattie simili. Si prevede con certezza che allo scadere dei diritti di esclusiva di questi medicinali, anch'essi saranno soggetti alla concorrenza diretta dei biosimilari.

È importante notare che la commercializzazione dei biosimilari è stata possibile nonostante la sostituzione tra il medicinale biosimilare e il suo medicinale di riferimento non venga praticata a livello di farmacia. La decisione rispetto a sostituire o meno un medicinale biologico è al di fuori del mandato dell'EMA/CHMP, ed è responsabilità delle

24 I dati sono estratti da uno studio commissionato dal gruppo di lavoro Market Access and Uptake of Biosimilars della Commissione europea. È stato presentato al gruppo di lavoro a Copenaghen il 18 aprile 2012, e si intitola "Biosimilar Accessible Market: Size and Biosimilar Penetration" ("Il mercato accessibile per i biosimilari: dimensione e penetrazione del mercato dei biosimilari"). 25 Relazione EMINet 2011 26 Collegamento al testo integrale dello studio IMS 27 Definizione IMS di prodotto di riferimento: Prodotto originale al quale, all’inizio del suo ciclo di vita, è stata concessa l'esclusiva di mercato; tale esclusiva è ora scaduta e il prodotto è diventato il riferimento nella richiesta di commercializzazione di un biosimilare 28 Definizione IMS di prodotto "non di riferimento": Prodotto originale al quale, all’inizio del suo ciclo di vita, è stata concessa l'esclusiva di mercato; tale esclusiva è ora scaduta ed il prodotto non è mai diventato il medicinale di riferimento per una domanda di autorizzazione di un medicinale biosimilare, oppure può esserlo diventato, ma il medicinale biosimilare che fa riferimento ad esso non è mai stato immesso in commercio.

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 16

relative autorità competenti nell'ambito di ogni singolo stato membro UE.29 In Germania, a partire dall'ottobre 2011, i farmacisti, all’interno della sostituzione aut idem, possono sostituire un prodotto biotecnologico con un altro se (a) sono stati autorizzati con lo stesso medicinale di riferimento e (b) sono stati fabbricati dallo stesso produttore mediante lo stesso processo produttivo. L'unica differenza tra questi prodotti sostituibili è la loro denominazione commerciale. 30 Al momento della pubblicazione di questo documento di consenso, nessun paese ha esplicitamente autorizzato la sostituzione di medicinali biologici fabbricati da produttori diversi, e alcuni stati membri dell’UE hanno attuato misure normative, regolatorie e politiche che impediscono tale pratica.

L'esperienza fino ad oggi acquisita indica che gli aspetti commerciali sono quelli che condizionano maggiormente l’entrata dei medicinali biosimilari sul mercato. Le differenze nei sistemi sanitari nazionali, nelle strutture e nei processi tra gli Stati Membri dell’UE influenzano la penetrazione dei medicinali biosimilari nel mercato. Tali differenze possono riguardare uno o più dei seguenti aspetti:

• la percezione dei medicinali biosimilari da parte dei medici

• l'accettazione dei medicinali biosimilari da parte dei pazienti

• le normative locali sul prezzo e sul rimborso

• le politiche e le condizioni di approvvigionamento

È quindi essenziale che medici e pazienti abbiano entrambi un'approfondita comprensione di cosa sono i medicinali biologici, inclusi i medicinali biosimilari, e abbiano fiducia nell'impiego di entrambi i tipi di trattamento. Ciò può essere ottenuto mantenendo un solido quadro normativo-regolatorio, un'efficace gestione del rischio, e avendo un approccio trasparente nei confronti dei medicinali biologici e garantendo una continua educazione sugli stessi, inclusi i medicinali biosimilari.

29 Si veda pagina 33/33 del documento di consulenza EMA sulla procedura di autorizzazione per i titolari che presentano domande di autorizzazione centralizzata per medicinali biosimilari EMA/940451/2011, marzo 2013 30 Sezione 129, sottosezione 1 del Libro V del Codice della previdenza sociale tedesco (SGB V) in relazione all'accordo quadro tra l’Associazione nazionale dei fondi malattia obbligatori e l’Associazione dei farmacisti tedeschi sulla fornitura di medicinali nella versione dell'1 febbraio 2011, basata sulla sezione 129, sottosezione 2 del SGB V.

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 17

Figura 1: I medicinali biosimilari hanno un tasso di crescita costante e rappresentano l'11% delle vendite totali di medicinali biologici nell'UE

• L’analisi di mercato dell’IMS è aggiornata alla f ine del secondo trimestre 2011, e include i dati di vendita di tali medicinali nei paesi europei censiti dall'IMS, con l'aggiunta di Norvegia e Svizzera.

• I dati dell’analisi di mercato si riferiscono alle vendite delle 3 classi di medicinali biosimilari in commercio nel territorio europeo: HGF (fattore di crescita umano), EPO (eritropoietina a breve durata di azione) e GCSF (GCSF quotidiano). L'EPO e il GCSF a lunga durata di azione non sono stati inclusi nell'analisi di mercato poiché questi medicinali sono ancora protetti dai rispettivi brevetti e certificati di protezione complementare.

• DDD, o dose giornaliera definita, è la sigla con la quale l'Organizzazione Mondiale della Sanità indica la dose media giornaliera di mantenimento nell’adulto di un farmaco utilizzato per la sua principale indicazione terapeutica.

• I dati relativi al consumo di medicinali espressi in DDD ne forniscono una prima stima, ma non rappresentano il dato di utilizzo reale.

• Tutte le cifre si riferiscono a un periodo di 12 mesi da luglio 2010 a giugno 2011 (MAT: totale anno mobile, II trimestre 2012)

• Nel periodo considerato i medicinali biosimilari rappresentano 19 milioni di DDD sul totale di mercato stimato in 175 milioni di DDD: circa l'11% sul volume totale dei pazienti.

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 18

Figura 2: I medicinali biosimilari hanno aumentato la concorrenza sul mercato esistente e hanno contribuito a stabilizzare i costi dell'assistenza sanitaria.

• I dati IMS mostrano che mentre il numero di medicinali biosimilari commercializzati in Europa è aumentato, la dimensione totale del mercato è diminuita.

• Il grafico sulla sinistra dimostra che, dalla loro introduzione, i medicinali biosimilari sono cresciuti costantemente. Allo stesso tempo vi è stata una crescente riduzione nel consumo in termini di DDD dei prodotti originatori a breve durata di azione, indipendentemente dal fatto che essi siano soggetti o meno alla diretta concorrenza da parte dei medicinali biosimilari.

• Il grafico sulla destra mostra un graduale decremento del mercato a valori (vendite), mentre i medicinali biosimilari hanno incrementato la propria quota rispetto ai prodotti biologici originatori a breve durata di azione, indipendentemente dal fatto che essi siano soggetti o meno alla diretta concorrenza da parte dei medicinali biosimilari.

• È importante notare che altri fattori oltre all'introduzione dei prodotti biosimilari, potrebbero aver contribuito al declino del mercato totale, inclusi quelli relativi ai dubbi sulla sicurezza dell'uso dell'EPO nei pazienti oncologici e la tendenza all'utilizzo di medicinali a più lunga durata di azione.

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 19

Figura 3: In questa fase i biosimilari costituiscono una piccola parte (ma in rapida crescita) del mercato farmaceutico europeo

• I dati IMS rappresentano le vendite totali registrate per un periodo di 12 mesi fino al II trimestre 2011 dei farmaci soggetti a prescrizione medica in Europa (tabella a sinistra) e quelle relative al mercato accessibile ai biosimilari (tabella a destra).

• I medicinali biologici da DNA ricombinante coprono il 18% delle vendite farmaceutiche totali in UE.

• La maggior parte di queste vendite deriva da medicinali biologici che non sono stati ancora soggetti alla concorrenza dei medicinali biosimilari (per esempio le terapie con anticorpi monoclonali) e sono ancora protetti da brevetti e da certificati di protezione complementare.

• Le vendite registrate nel periodo di 12 mesi fino al II trimestre 2012 per il segmento di mercato dei medicinali biologici da DNA ricombinante accessibile ai prodotti biosimilari, sono state di 2,3 miliardi di euro, circa l'8% del mercato totale dei medicinali biologici da DNA ricombinante.

• Si definisce "mercato accessibile" il mercato dei medicinali originatori cui è stato fatto riferimento nella domanda di autorizzazione per i medicinali biosimilari e i medicinali originatori che hanno perso la propria esclusività di mercato, ma non sono ancora diventati medicinali di riferimento.

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 20

• Per l'anno fino a giugno 2011, i medicinali biosimilari hanno rappresentato circa il 10% del "mercato accessibile", con un valore approssimativo delle vendite pari a 240 milioni di euro dei 2,3 miliardi totali. Ciò ha rappresentato un incremento del 55 per cento rispetto al periodo precedente.

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Domande e risposte per i PAZIENTI

La sezione Domande e risposte riguarda solo i medicinali prodotti con tecniche di biotecnologia valutati da parte dall'EMA e autorizzati con procedura centralizzata dalla Commissione Europea.

Introduzione: domande dal punto di vista dei pazienti

Generalmente la conoscenza dei pazienti sui biosimilari e sui medicinali biologici varia fortemente, da scarsa ad approfondita. Le domande presenti in questo documento includono anche domande molto semplici che potrebbero sembrare ovvie a un lettore esperto, ma che, secondo il riscontro ricevuto dal gruppo consultivo per le politiche dell'European Patient Forum - Forum europeo dei pazienti, costituiscono preoccupazioni reali. 31

Il rapporto tra paziente e operatore sanitario è fondamentale al fine di garantire ad ogni singolo paziente le migliori decisioni in merito alla scelta di trattamento/cura da intraprendere e i migliori risultati sanitari. Spesso i pazienti non ricevono dagli operatori sanitari informazioni sufficienti a loro comprensibili, e al contempo molti professionisti sanitari sopravvalutano la quantità e qualità delle informazioni che forniscono. È di vitale importanza che siano discusse in maniera esaustiva tutte le opzioni terapeutiche disponibili, e che gli operatori sanitari si assicurino che i pazienti abbiano compreso le opzioni alternative, con i relativi rischi e benefici. Le decisioni relative alla prescrizione devono basarsi sull'accordo reciproco (concordanza d’opinione). 32

I pazienti tendono a fare domande dirette sulla loro situazione personale, utilizzando parole proprie che non sempre rif lettono i termini e il linguaggio medico.

L'obiettivo delle domande e risposte è di rispondere in modo semplice e comprensibile ai quesiti base posti dai pazienti. In questo modo il lettore sarà in grado di leggere e comprendere il documento principale, se desidera avere informazioni più dettagliate. Altre fonti di informazioni comprensibili e di buona qualità, incluse quelle prodotte dall'EMA, sono indicate nel documento principale. 33

31 Il gruppo consultivo per le politiche (PAG) dell'EPF è un gruppo di 14 rappresentanti di diverse organizzazioni che fanno capo all'EPF (per la situazione a dicembre 2012 si veda). Le domande incluse in questo documento sono state convalidate dal PAG. Le bozze delle risposte sono state riesaminate da una commissione di 6 rappresentanti dei pazienti, sulla base di un invito aperto a chi manifestava interesse. 32 Concordanza è un termine che descrive il rapporto tra paziente e medico curante e il livello di accordo congiunto su cui si basa la prescrizione. Concordanza significa che è data piena considerazione alle opinioni e alle preferenze sia del medico sia del paziente, ma che il punto di vista del paziente ha la precedenza. (Fonti: Horne, R.: Compliance, adherence and concordance: implications for asthma treatment. Chest, 2006;130;65-72; Concordance, adherence and compliance in medicine taking. Report for the National Co-ordinating Centre for NHS Service Delivery and Organisation R&D, December 2005.) 33 Parte dei termini utilizzati in alcune di queste domande è stata "ripresa" dal documento EMA Questions and Answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products) [Domande e risposte dell'EMA sui medicinali biosimilari (medicinali biologici similari)] (EMA/83780572011) del 27 settembre 2012. In questi casi, il documento EMA è citato come riferimento e il testo è in corsivo.

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Concetti di base:

1. Cos'è un medicinale biologico?

"Un medicinale biologico è un medicinale che contiene uno o più principi attivi prodotti o derivati da una fonte biologica. Alcuni di essi potrebbero già essere presenti nel corpo umano. Ad esempio proteine quali insulina, ormone della crescita ed eritropoietina"34 (ormone per produrre i globuli rossi).

2. Come sono prodotti i medicinali biologici?

I medicinali "classici" sono normalmente prodotti tramite un processo chiamato di sintesi chimica, mentre la maggior parte dei medicinali biologici è prodotta da organismi viventi come le cellule geneticamente modificate. Queste cellule hanno ricevuto un gene (ottenuto dalle banche genetiche o tramite la produzione di geni artificiali del produttore) che gli consente di produrre una specifica proteina. La produzione dei medicinali biologici include processi quali fermentazione e purif icazione. Ogni produttore ha le proprie linee cellulari uniche, e sviluppa i propri processi produttivi.

3. In cosa i medicinali biologici differiscono dai medicinali "classici"?

Come tutti i medicinali, quelli biologici interagiscono con il corpo per produrre un effetto terapeutico, ma i meccanismi attraverso i quali lo fanno possono variare da prodotto a prodotto e a seconda del problema da trattare.

I principi attivi dei medicinali biologici sono più grandi e complessi di quelli dei medicinali non biologici. Solo gli organismi viventi sono in grado di riprodurre tale complessità. La loro complessità e il modo in cui vengono prodotti può causare un certo grado di variabilità nelle molecole dello stesso principio attivo, soprattutto in lotti diversi del medicinale. 35 Tale variabilità è naturale per i medicinali biologici. Per informazioni più dettagliate si vedano la domanda 4 e la sezione 2.3 del documento di consenso principale.

4. Cosa sono i medicinali biosimilari?

Un medicinale biosimilare è un medicinale biologico sviluppato per essere simile a un medicinale biologico esistente (il "medicinale di riferimento"). I biosimilari non sono la stessa cosa dei generici. I generici hanno strutture chimiche più semplici e sono considerati identici ai loro medicinali di riferimento.

"Il principio attivo di un biosimilare e del suo medicinale di riferimento sono essenzialmente la stessa sostanza biologica, ma potrebbero esserci differenze di minore entità a causa della loro natura complessa e degli altrettanto complessi metodi di produzione. Come il medicinale di riferimento, il biosimilare ha un grado di variabilità naturale. Se il biosimilare viene approvato, significa che questa variabilità ed eventuali differenze tra il biosimilare e il suo medicinale di r iferimento si sono dimostrate ininfluenti sulla sicurezza e l'efficacia".

34 Si veda la domanda: Cos'è un medicinale biologico? in EMA/837805/2011-27/9/2012, Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products), settembre 2012 35 Si veda la domanda: Cos'è un medicinale biologico? in EMA/837805/2011-27/9/2012, Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products), settembre 2012

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"I biosimilari vengono normalmente autorizzati diversi anni dopo l'approvazione del medicinale di riferimento. Questo perché il medicinale di riferimento beneficia di un periodo di esclusività commerciale, durante il quale i biosimilari non possono essere autorizzati".36

5. Cosa significa "similare"?

Due linee cellulari sviluppate indipendentemente non possono mai essere considerate identiche. Per questo motivo i medicinali ottenuti da tecniche di biotecnologia non possono essere copiati interamente. Per tale motivo, l'EMA ha coniato il termine "biosimilare".

Un medicinale biosimilare è sviluppato per essere estremamente simile al suo medicinale di riferimento in termini di qualità, sicurezza ed efficacia. "Il principio attivo di un biosimilare e del suo medicinale di r iferimento sono essenzialmente la stessa sostanza biologica, ma potrebbero esserci differenze di entità minore a causa della loro natura complessa e degli altrettanto complessi metodi di produzione". 37

"Un medicinale biosimilare e il suo medicinale di riferimento sono tenuti ad avere lo stesso profilo di sicurezza ed efficacia e sono generalmente usati per il trattamento delle stesse condizioni". 38

6. I medicinali biosimilari sono generici?

I medicinali biosimilari non sono medicinali generici. "Un medicinale generico 39 è un medicinale sviluppato per essere uguale al medicinale mic ro-molecolare di sintesi chimica di riferimento". "I medicinali generici hanno strutture chimiche più semplici."40 (Si veda anche la domanda 5)

7. Cos'è un prodotto di riferimento (potrebbe anche essere chiamato medicinale di marca)?

Il prodotto di riferimento è un medicinale al quale è stata concessa un'autorizzazione all'immissione in commercio da uno stato membro o dalla Commissione europea. L'autorizzazione all'immissione in commercio è concessa sulla base dei dati di qualità, clinici e preclinici presentati, ottenuti tramite studi condotti in laboratorio e sperimentazioni cliniche. La richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio per un biosimilare fa riferimento ai dati presentati per il prodotto di riferimento.41

36 Si veda la domanda: Cos'è un medicinale biosimilare? in EMA/837805/2011-27/9/2012, Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal product), settembre 2012 37 Si veda la domanda: Cos'è un medicinale biosimilare? in EMA/837805/2011-27/9/2012, Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal product), settembre 2012 38 Si veda pagina 5/33 del documento di consulenza EMA sulla procedura di autorizzazione per i titolari che presentano domande di autorizzazione con procedura centralizzata per medicinali biologici similari EMA/940451/2011, marzo 2013 39 La definizione legale di un medicinale generico può essere consultata all'Articolo 10 (2)(b) della Direttiva 2001/83/CE, e successive modifiche. La definizione semplificata si può trovare nel documento EMA Questions and answers on generic medicines del 17 marzo 2011-EMA/393905/2006 Rev. 1 e nel glossario di questo documento informativo di consenso. 40 Si veda la domanda: Cos'è un medicinale generico? Nelle "Domande e risposte sui medicinali generici" sviluppate dall'Agenzia Europea per i medicinali EMA/393905/2006 Rev1, marzo 2011. 41 Si veda pagina 8/33 del documento di consulenza EMA sulla procedura di autorizzazione per i titolari che presentano domande di autorizzazione con procedura centralizzata per medicinali biologici similari EMA/940451/2011, marzo 2013

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 24

8. I medicinali biosimilari sono "medicinali personalizzati"?

No. Un "medicinale personalizzato" è un approccio di trattamento mirato che utilizza moderni strumenti diagnostici per personalizzare l'assistenza medica in modo che si adatti maggiormente alle esigenze dei singoli individui. Suddividendo i pazienti in sottogruppi di "soggetti rispondenti" sulla base di determinate caratteristiche (come ad esempio la presenza di una mutazione genetica) si mira a prevedere la probabilità dei pazienti di beneficiare di uno specifico trattamento. La "medicina personalizzata" viene talvolta chiamata anche "medicina stratificata", "terapie mirate" o "assistenza sanitaria personalizzata".

9. I medicinali biosimilari hanno qualcosa a che vedere con le "importazioni parallele"?

No, non specificamente. L'importazione parallela, detta anche distribuzione parallela o commercio parallelo, è una forma legale di commercio all'interno dell'Unione Europea, per la quale qualsiasi prodotto farmaceutico autorizzato alla commercializzazione in uno Stato Membro e in esso distribuito può conseguentemente essere distribuito in un altro Stato Membro, nel quale il prodotto sia ugualmente autorizzato alla commercializzazione. Il commercio parallelo esiste per esempio quando vi sono significative differenze di prezzo tra Stati Membri.

Qualità e sicurezza

10.Il processo di approvazione è diverso da quello dei medicinali generici? Chi autorizza l'uso dei medicinali biosimilari nell'UE?

Il percorso normativo e regolatorio per l'approvazione dei medicinali biosimilari è differente da quello dei medicinali generici. Dal 1995 tutti i medicinali biotecnologici devono essere valutati a livello centrale dall'EMA. In caso di parere scientifico positivo emanato dal Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP), la Commissione europea prende una decisione formale sull’autorizzazione all’immissione in commercio. Dal 2003 esiste uno specifico percorso normativo e regolatorio per lo sviluppo e l'autorizzazione dei medicinali biosimilari. I principi generali dello sviluppo e della revisione dei medicinali da parte delle autorità europee si applicano anche ai medicinali biosimilari come avviene per i medicinali biologici di riferimento.

11.Vi sono differenze in termini di sicurezza tra il biosimilare e il prodotto di riferimento?

No, un medicinale biosimilare approvato e il suo medicinale di riferimento devono avere lo stesso profilo di sicurezza ed efficacia.

La legislazione comunitaria definisce quali studi devono essere eseguiti per il medicinale biosimilare al fine di dimostrarne la similarità in termini di qualità, sicurezza ed efficacia (effetto terapeutico) con il medicinale di riferimento e di dimostrare l'assenza di significative differenze cliniche rispetto al medicinale di riferimento.

Sulla base delle informazioni pubblicate sul sito web EMA, non sono stati identificati specifici problemi di sicurezza per i medicinali biosimilari approvati e commercializzati al momento della pubblicazione di questo documento di consenso.

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 25

12.Il passaggio da un medicinale di riferimento al medicinale biosimilare (e viceversa) è sicuro?

Sono relativamente pochi i dati pubblicati su pazienti che, nella pratica clinica, sono stati passati da un medicinale biologico all'altro. "Per domande relative al passaggio da un medicinale biologico a un altro, i pazienti devono rivolgersi al proprio medico e farmacista"42.

13.I medicinali biosimilari possono causare maggiori reazioni avverse rispetto ai medicinali di riferimento?

No, una volta approvati, un medicinale biosimilare e il suo medicinale di riferimento devono avere lo stesso prof ilo di sicurezza ed efficacia, che include lo stesso livello di reazioni avverse.

I medicinali biologici in generale possono essere riconosciuti dal corpo come "estranei" e potrebbero causare reazioni immunitarie indesiderate. Ciò viene chiamato immunogenicità ed è dovuto alla composizione e grande dimensione molecolare dei medicinali biologici rispetto ai medicinali chimici. 43 Comunque non vi è né evidenza né razionale scientifico che suggeriscano che i medicinali biosimilari possano causare maggiori reazioni immunitarie rispetto ai rispettivi medicinali di riferimento. (si vedano anche le domande 10 e 11)

14.Cosa devo fare se sospetto di avere una reazione avversa a un medicinale?

È importante che i pazienti segnalino qualsiasi reazione avversa sospetta; ciò contribuisce alla valutazione continuativa della qualità e sicurezza dei medicinali. Le reazioni avverse ai farmaci (o "effetti indesiderati") possono a volte comparire molto tempo dopo l'assunzione del medicinale, o addirittura dopo la sua sospensione.

In primo luogo, se sospettate una reazione avversa a qualsiasi medicinale, o ritenete che il medicinale non stia facendo effetto, dovete consultare un operatore sanitario come il vostro medico curante o il vostro farmacista.

Per segnalare reazioni sospette il vostro operatore sanitario di riferimento identificherà correttamente il medicinale, registrando nella vostra cartella clinica la denominazione commerciale (marchio di fabbrica) del medicinale prescritto. Per la stessa ragione voi, in qualità di pazienti, dovete assicurarvi che vi siano state fornite informazioni sulla denominazione commerciale, la denominazione comune internazionale (DCI) 44 del medicinale, il nome del produttore e il numero di lotto del medicinale prescritto.

42 Si veda la domanda: Un medicinale biosimilare e il suo medicinale di riferimento possono essere utilizzati in modo interscambiabile? in EMA/837805/2011, Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal product), settembre 2012 43 In particolare, i vaccini sfruttano il proprio potenziale immunogenico provocando una risposta immunitaria che riconosce e "combatte" una sostanza che percepisce come un "invasore". Ma per alcuni medicinali a base di proteine la stimolazione di una risposta immunitaria è considerata indesiderata. La maggior parte delle risposte immunitarie che si verifica è leggera è non ha effetti negativi sul paziente, ma in rari casi le reazioni immunitarie indesiderate possono essere gravi. Per questo motivo è di fondamentale importanza il monitoraggio dell'impatto del medicinale sul paziente, da parte dei pazienti stessi e degli operatori sanitari che li hanno in cura. 44 Le denominazioni comuni internazionali identificano le sostanze farmaceutiche o gli ingredienti farmaceutici attivi. Ogni DCI ha un nome unico riconosciuto a livello globale è di proprietà pubblica. Un nome comune è anche conosciuto come nome generico. (Fonte: Orientamento OMSsulla DCI, www.who.int)

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 26

A norma della nuova legislazione di farmacovigilanza comunitaria, anche i pazienti stessi possono segnalare direttamente effetti indesiderati sospetti alle autorità nazionali.45 Ciò non vuole sostituire il contatto con un operatore sanitario, ma è di grande importanza per la raccolta di dati sulle reazioni avverse. Per informazioni relative ai dati di sicurezza sui medicinali raccolti dall'Agenzia europea per i medicinali, visitare www.adrreports.eu. (Questo non è un sito web per la segnalazione di reazioni avverse)

15.Ci sono differenze di qualità ed efficacia tra i medicinali biosimilari e i loro medicinali di riferimento?

No, un medicinale biosimilare e il suo medicinale di riferimento devono avere lo stesso profilo di sicurezza ed efficacia.46 I medicinali biosimilari sono prodotti seguendo gli stessi standard degli altri medicinali biologici. Prima che la Commissione europea prenda la decisione di autorizzare un medicinale biosimilare all'immissione in commercio sul mercato europeo, l'Agenzia Europea per i medicinali, attraverso il suo Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP), valuta se il nuovo biosimilare abbia un profilo di efficacia (effetto terapeutico), qualità e sicurezza paragonabile a quello del suo medicinale di riferimento.

Gli studi da svolgere per un nuovo medicinale biosimilare includono il confronto del biosimilare e del suo medicinale di riferimento su diversi aspetti, quali la struttura e l'attività delle molecole. Vengono eseguiti studi mirati per dimostrare che i prodotti sono confrontabili. Esistono linee guida scientifiche per determinare la portata dei dati clinici richiesti e la decisione è presa sulla base del singolo caso. Informazioni dettagliate su tutti i medicinali biosimilari approvati nell'UE sono disponibili sul sito web EMA.

16.Ci sono prove del fatto che il medicinale biosimilare è efficace almeno quanto il medicinale di marca nel trattamento delle stesse condizioni del medicinale di marca? O ciò viene semplicemente presupposto sulla base della sua elevata similarità?

I medicinali biologici sono spesso autorizzati per il trattamento di più di una condizione (indicazione). Ma il meccanismo di azione può essere lo stesso. Per questo è possibile che possa essere scientificamente giustificato l'utilizzo del biosimilare in altre indicazioni. La decisione di estendere i dati di efficacia e sicurezza da una indicazione per la quale il biosimilare è stato clinicamente testato ad altre indicazioni per le quali il prodotto registrato è approvato viene detta "estrapolazione". La decisione di richiedere o meno nuovi studi clinici comparativi è presa sulla base del singolo caso dal Comitato scientifico (CHMP) istituito presso EMA. Il Comitato prende sempre le proprie decisioni sulla base di una completa revisione dell'evidenza scientifica.

La base scientifica di questa estrapolazione delle indicazioni è la seguente: il prodotto ha la stessa modalità di azione del suo prodotto di riferimento; è dimostrato che il medicinale biosimilare e il medicinale di riferimento sono confrontabili a livello biologico e di qualità; vi è evidenza conclusiva di sicurezza ed efficacia simili in almeno una indicazione del medicinale di riferimento. Un medicinale biosimilare autorizzato deve

45 Si possono trovare maggiori informazioni nel documento EPF di orientamento sulla nuova legislazione comunitaria destinato alle organizzazioni di pazienti 46 Si veda pagina 5/33 del documento di consulenza EMA sulla procedura di autorizzazione per i titolari che presentano domande di autorizzazione con procedura centralizzata per medicinali biologici similari EMA/940451/2011, marzo 2013

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 27

essere utilizzato allo stesso dosaggio per trattare le stesse condizioni del medicinale di riferimento.

17.Come è monitorata la sicurezza del medicinale biosimilare dopo l'autorizzazione?

Come per tutti i medicinali, il monitoraggio della risposta dei pazienti e la segnalazione di qualsiasi reazione avversa sospetta (effetti negativi indesiderati) sono importanti per garantire la sicurezza e l'efficacia del trattamento terapeutico.

I medicinali biosimilari, come tutti i medicinali biologici, devono essere continuamente monitorati dopo l'autorizzazione per rilevare eventi avversi. Il monitoraggio delle reazioni avverse fa parte della "farmacovigilanza" (il sistema previsto per il monitoraggio della sicurezza e il rapporto beneficio-rischio dei medicinali autorizzati). Tutti i produttori devono predisporre un sistema di monitoraggio degli effetti indesiderati dei propri medicinali.

Spesso i pazienti rispondono in modo soggettivo ai medicinali, siano essi chimici o biologici. I pazienti stessi sono spesso nella migliore posizione per valutare gli effetti di un medicinale sul loro organismo e sulla loro vita. Un paziente deve poter essere pienamente coinvolto nella decisione di assumere qualsiasi medicinale biologico dopo un'esauriente discussione di tutte le possibili alternative di trattamento con il proprio medico curante. I pazienti devono conoscere il medicinale e le reazioni sia positive che negative che potrebbero verif icarsi ed essere consapevoli dell'importanza di assumerlo correttamente e di monitorare con attenzione la propria reazione. Inoltre i pazienti devono potersi rivolgere con fiducia al proprio operatore sanitario per discutere di eventuali effetti indesiderati sospetti.

Per segnalare reazioni sospette e identificare correttamente il medicinale, i pazienti che assumono medicinali biologici, inclusi i medicinali biosimilari, devono sempre essere in possesso delle informazioni sulla denominazione commerciale (marchio di fabbrica), la denominazione comune internazionale (DCI), ossia il nome del principio attivo, il nome del produttore e il numero di lotto del medicinale prescritto. Il paziente può trovare queste informazioni sul foglio illustrativo, o richiederle al proprio farmacista o medico curante.

La nuova legislazione di farmacovigilanza comunitaria obbliga tutti gli Stati Membri a consentire la segnalazione diretta di reazioni avverse da parte del paziente alle autorità nazionali. Idealmente i pazienti dovrebbero poter tranquillamente discutere qualsiasi reazione avversa con il proprio operatore sanitario di riferimento, ma a volte ciò non avviene.

La nuova legislazione comunitaria di farmacovigilanza ha introdotto anche un nuovo approccio che consiste nella pubblicazione di un elenco di medicinali soggetti a monitoraggio addizionale per un periodo di tempo stabilito. L'Agenzia europea per i medicinali e gli stati membri lavoreranno congiuntamente a questo elenco pubblico e ulteriori iniziative sono state intraprese nel corso del 2012. Il simbolo del triangolo nero capovolto identificherà quei medicinali soggetti a monitoraggio addizionale. Una dichiarazione esplicativa sarà aggiunta al foglio illustrativo per incoraggiare i pazienti a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto.

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 28

Per informazioni relative ai dati di sicurezza sui medicinali raccolti dall'Agenzia europea per i medicinali, visitare www.adrreports.eu. (Questo non è un sito web per la segnalazione di reazioni avverse)

18.I medicinali biosimilari hanno maggiori probabilità di essere contraffatti/falsificati rispetto agli altri medicinali?

No. Nessuna evidenza indica che i medicinali biosimilari abbiano maggiori probabilità di essere contraffatti/falsif icati rispetto agli altri medicinali.

Utilizzo dei biosimilari 19.Perché sono stati introdotti i biosimilari?

I medicinali biologici offrono una valida alternativa al trattamento di malattie debilitanti e potenzialmente letali, quali cancro, malattie infettive come l'epatite, disturbi autoimmuni, malattie neurodegenerative e malattie rare. Ma il trattamento con un medicinale biologico può essere più costoso rispetto al medicinale chimico "classico".

I medicinali biosimilari vengono introdotti quando i diritti di esclusiva (per es. brevetti, protezione dei dati ecc.) del medicinale di riferimento sono scaduti. Essi potrebbero offrire un'alternativa meno costosa ai medicinali biologici esistenti e favorire la concorrenza. Di conseguenza la disponibilità di medicinali biosimilari potrebbe migliorare l'accesso ai medicinali biologici per un maggior numero di pazienti e contribuire alla sostenibilità finanziaria dei sistemi sanitari. La loro disponibilità offre quindi un potenziale beneficio economico ai sistemi sanitari affrontando contemporaneamente la questione di nuove alternative di trattamento derivante dai progressi raggiunti nella scienza medica.

20.Potrò scegliere se essere trattato con il medicinale di riferimento o con il medicinale biosimilare?

Prima di giungere a una decisione sul trattamento è importante che discutiate esaurientemente con il vostro medico curante tutte le alternative terapeutiche disponibili, la loro sicurezza, i benefici e i rischi e le differenze tra i medicinali. Le politiche sull'utilizzo dei medicinali biologici, inclusa la sostituzione, ricadono nella responsabilità delle autorità sanitarie di ogni Stato Membro dell’UE. Per qualsiasi dubbio riguardo a un medicinale che vi è stato prescritto, consultate il vostro medico.

21.Se il medicinale di riferimento è ritirato dal mercato, verrà ritirato anche il biosimilare?

Dipende dal motivo del ritiro del medicinale di riferimento. Ogni medicinale approvato sul mercato dell'Unione Europea è dotato della propria autorizzazione all'immissione in commercio, e ogni medicinale è valutato in modo indipendente. Se il medicinale di riferimento è ritirato per motivi di sicurezza, ciò potrebbe essere tenuto in considerazione nella valutazione del medicinale biosimilare. Se vi sono forti timori sulla sicurezza del principio attivo del medicinale di riferimento, il nuovo Comitato consultivo di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC) costituito presso l'EMA valuterà se altri medicinali con lo stesso principio attivo siano ugualmente interessati. Le autorità regolatorie indagano e prendono le misure appropriate.

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 29

22.Posso assumere un medicinale biosimilare nello stesso identico modo del farmaco di riferimento? C'è qualcosa che devo sapere su come conservare un medicinale biosimilare?

Tutti i medicinali biologici, inclusi i medicinali biosimilari, possono essere meno stabili dei medicinali chimici, e richiedere maggiori precauzioni in termini di produzione, trasporto e conservazione. Quando vi prescrivono un nuovo medicinale, il medico deve darvi indicazioni su eventuali questioni specifiche da considerare per quel particolare medicinale, che potrebbero essere importanti per garantirne l'efficacia e il corretto utilizzo.

La maggior parte dei medicinali biologici deve essere somministrata tramite iniezione o infusione, quindi a parte i prodotti che devono essere assunti con i pasti, per es. le insuline prandiali, l'assunzione di cibo non influisce sulla sicurezza o l’efficacia dei prodotti. In generale, un medicinale biosimilare deve essere assunto nello stesso identico modo del medicinale di riferimento.

23. Dove posso trovare maggiori informazioni?

• Informazioni dell'Agenzia europea per i medicinali sui medicinali biosimilari

• Informazioni dell'Agenzia europea per i medicinali sul monitoraggio della sicurezza dei medicinali

• Documento di orientamento per le organizzazioni dei pazienti sulla legislazione di farmacovigilanza comunitaria

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 30

Domande e risposte per i MEDICI

1. Qual è la vostra responsabilità, in qualità di medici, nel prescrivere un medicinale biosimilare?

Come per le prescrizioni di medicinali in generale, è responsabilità del medico curante, all’atto di prescrivere un farmaco, tenere nella dovuta considerazione l'età e il sesso del paziente, lo stadio della malattia, le co-morbilità e i medicinali usati in concomitanza, oltre all'anamnesi medica generale. Inoltre, in qualità di medici, dovete sapere che un medicinale biosimilare è simile a un medicinale biologico che è già stato autorizzato, il cosiddetto "medicinale di riferimento". Un medicinale biosimilare approvato e il suo medicinale di riferimento devono avere lo stesso profilo di sicurezza ed efficacia, ma il biosimilare potrebbe non essere necessariamente autorizzato per tutte le indicazioni approvate del medicinale di riferimento. Come per qualsiasi medicinale, i medici devono scegliere il medicinale con la massima cura al momento della prescrizione.

2. Quali sono le azioni scientifiche intraprese per dimostrare la similarità in termini di sicurezza ed efficacia di un biosimilare rispetto al medicinale di riferimento prima della concessione dell'autorizzazione all'immissione in commercio?

L'obiettivo del programma di sviluppo di un biosimilare è stabilire la "biosimilarità". Ciò viene fatto attraverso un "esercizio di comparabilità" per fasi, nell’ambito di un programma di sviluppo specifico per ogni medicinale, che tiene conto della sicurezza e dell'efficacia stabilite per il medicinale di riferimento. Questo esercizio si svolge in diverse fasi: prima fase - comparabilità della qualità (comparabilità fisicochimica e biologica); seconda fase - comparabilità non clinica (studi non clinici comparativi) e terza fase - comparabilità clinica (studi clinici comparativi). Ogni domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale biosimilare è valutata caso per caso. L'esercizio di comparabilità è conseguentemente basato su un solido confronto diretto tra il biosimilare e il medicinale di riferimento in termini di qualità, sicurezza ed efficacia. La comparabilità tra il medicinale di riferimento e il medicinale biosimilare è il principio fondamentale dello sviluppo di quest’ultimo.

3. I medicinali biosimilari, come qualsiasi altro medicinale biologico, sono estremamente sensibili ai cambiamenti durante il processo di produzione, il trasporto e lo stoccaggio. In che modo un medico può essere certo del fatto che modifiche minime non abbiano influenzato qualità, efficacia e sicurezza del medicinale biosimilare?

I processi produttivi per tutti i medicinali biologici sono estremamente sensibili ed è fondamentale che essi vengano controllati accuratamente per ottenere risultati costanti e per garantire la sicurezza e l'efficacia del medicinale finale.

I produttori e gli importatori di medicinali approvati nell'Unione europea, inclusi i medicinali biosimilari, sono legalmente obbligati ad avere un Autorizzazione alla produzione e all’importazione (MIA) ed un certificato (GMP) che attesti la produzione secondo le Norme di Buona Fabbricazione valido rilasciato da un'autorità nazionale competente in uno stato membro dell'Unione Europea. Un certificato (GMP) viene concesso solo se il sito di produzione/importazione è conforme alle linee guida europee sulle Norme di Buona Fabbricazione, che includono anche disposizioni specifiche per i medicinali biologici (Allegato 2 del Volume 4 di EudraLex).

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 31

Per verif icare la conformità alle GMP, produttori e importatori nell'Unione Europea sono soggetti a regolari ispezioni GMP da parte delle autorità di controllo. Le autorità nazionali europee competenti ispezionano anche i produttori con sede al di fuori dell'UE che esportano nell'UE. Per i medicinali biologici valutati e autorizzati all’immissione in commercio nell'intera Unione Europea da parte dell’EMA con procedura centralizzata, l'EMA coordina le ispezioni secondo le GMP relative alla valutazione scientifica del medicinale eseguite dalle autorità nazionali competenti dei paesi UE.

Importatori, produttori e distributori all'ingrosso sono tenuti al rispetto degli standard delle Norme di Buona pratica di Distribuzione (GDP). Secondo le Norme di Buona pratica di Distribuzione devono essere garantite specifiche condizioni di stoccaggio e trasporto (per es. la refrigerazione). I distributori all'ingrosso sono legalmente obbligati a detenere un'autorizzazione per distributore all'ingrosso (WDA) in corso di validità emessa da un'autorità nazionale competente di un paese UE. La distribuzione all'ingrosso da parte di produttori, importatori e distributori è analogamente soggetta a supervisione da parte delle autorità nazionali competenti nei singoli Paesi dell’Unione Europea.

4. Dove posso trovare informazioni aggiornate47 sugli studi di farmacocinetica, sicurezza, immunogenicità e intercambiabilità relativi ai medicinali biologici e ai medicinali biosimilari?

Per ogni medicinale autorizzato con procedura centralizzata queste informazioni sono pubblicate dall'Agenzia Europea per i medicinali (EMA) sul sito web EMA: www.ema.europa.eu. Al momento dell'autorizzazione è pubblicata sul sito web una serie di documenti detta relazione pubblica di valutazione europea (EPAR), che contiene informazioni scientif iche e tecniche sullo sviluppo di ogni medicinale. L'EPAR contiene anche informazioni su farmacocinetica, efficacia, sicurezza e immunogenicità. Poiché le decisioni su intercambiabilità e sostituzione non rientrano nel mandato dell'EMA/CHMP e gli studi sull'intercambiabilità non fanno parte dei requisiti per la registrazione, tali informazioni potrebbero non essere incluse nell'EPAR.

Se si conosce il nome del medicinale biosimilare, l'EPAR aggiornato può essere trovato sulla homepage dell'EMA andando su "Find medicine" ("Trova il medicinale"), e poi su "Human medicines" ("Medicinali per uso umano"). In alternativa, le pagine EPAR di tutti i medicinali biosimilari autorizzati con procedura centralizzata si possono trovare sulla homepage andando su "Special topics" ("Argomenti particolari") e poi su "Biosimilar medicine" ("Medicinali biosimilari").

5. I requisiti di farmacovigilanza per i medicinali biologici sono diversi rispetto ai medicinali non biologici?

Normalmente sì. Questo perché i medicinali biologici hanno un maggior rischio di essere riconosciuti dal corpo come "estranei" e quindi potrebbero indurre reazioni immunitarie indesiderate, a causa della loro composizione e della grande dimensione molecolare. I medicinali di sintesi chimica sono invece generalmente troppo piccoli per essere riconosciuti dal sistema immunitario.

47 Si prega di notare che il documento di "discussione scientifica" dell'autorizzazione all'immissione in commercio iniziale riflette i dati disponibili al momento dell'approvazione, e non è aggiornato nella fase post-autorizzazione.

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La possibilità di indurre una reazione immunitaria (immunogenicità) è un importante elemento di sicurezza valutato durante lo sviluppo esplorativo e confermativo di un medicinale biologico innovatore, ed è supportato nelle sperimentazioni cliniche da esami e caratterizzazione su larga scala relativi alle risposte immunitarie prodotto-specifiche a breve e lungo termine. I risultati di questi studi avranno un impatto sul disegno degli studi di follow-up post-autorizzazione e sui piani di gestione del rischio per garantire che i rari problemi di sicurezza immuno-correlati possano essere individuati raccogliendo le informazioni sulla sicurezza per un periodo più lungo e da un maggior numero di pazienti. Al fine di monitorare l'immunogenicità e la sicurezza a lungo termine, i titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio devono raccogliere i dati di sicurezza post-autorizzazione per tutti i medicinali biologici, inclusi i medicinali biosimilari. Ciò fa parte del piano di gestione del rischio (RMP) concordato al momento dell'approvazione.

Le informazioni sui piani di gestione del rischio per tutti i medicinali approvati tramite la procedura centralizzata comunitaria (inclusi tutti i medicinali biotecnologici e i nuovi medicinali di sintesi) saranno rese disponibili in conformità al Regolamento UE 1049/2001 sull'accesso ai documenti. In virtù della stessa disposizione, l'Agenzia renderà disponibili al pubblico tutte le informazioni sugli obblighi post-autorizzativi, per es. gli studi attraverso registri, il proseguimento delle sperimentazioni post-autorizzative e gli studi di sicurezza successivi alla commercializzazione.

Per la segnalazione delle reazioni avverse (ADR) relative a tutti i medicinali biologici inclusi i medicinali biosimilari, è di particolare importanza la chiara identificazione del medicinale. Per questo, per ogni segnalazione di reazione avversa di un medicinale biologico, la legislazione comunitaria prevede l'inclusione nella segnalazione di ADR della denominazione del medicinale (come approvata dalle autorità regolatorie) e del numero di lotto.48

Per quanto riguarda la nuova legislazione di farmacovigilanza, tutti i medicinali autorizzati dopo il 1° gennaio 2011 saranno inclusi nell'elenco di monitoraggio addizionale. Per tutti i medicinali inclusi in questo elenco, i titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio dovranno includere nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto il simbolo di un triangolo nero capovolto e la dichiarazione: "Questo medicinale è soggetto a monitoraggio addizionale", insieme a una frase esplicativa standard e a un testo standard che richiede agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

6. Dalla prima autorizzazione di un medicinale biosimilare nell'Unione Europea (2006) sono stati segnalati eventi avversi a seguito del passaggio dal medicinale di riferimento al medicinale biosimilare?

Sono disponibili relativamente pochi dati sul numero di pazienti che, nella pratica clinica, sono passati da un medicinale biologico a un altro. Ci sono diverse pubblicazioni che descrivono tali passaggi, ma resta non chiara la frequenza con cui si verif icano. Inoltre gli studi segnalati in letteratura sono stati generalmente troppo brevi per mostrare i possibili effetti indesiderati a lungo termine dovuti a tale passaggio.

48 Si veda il contenuto della relazione sulla sicurezza riguardante casi specifici: Articolo 28 del Regolamento di applicazione della Commissione (UE) N. 520/2012 del 19 giugno 2012

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L'Agenzia europea per i medicinali (EMA) adotta un parere scientifico come base per la decisione della Commissione europea relativamente alla necessità di aggiornare le informazioni sul prodotto (il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e il Foglio illustrativo), quando è ritenuto necessario a seguito di eventi avversi segnalati derivati dall'uso di qualsiasi medicinale. Gli aggiornamenti delle informazioni sul prodotto relative alla sicurezza possono includere modifiche delle informazioni sulla prescrizione, aggiunte all'elenco degli effetti indesiderati osservati e integrazioni alle precauzioni e avvertenze per l'uso. Le attuali versioni dei documenti informativi sui prodotti sono disponibili sul sito web EMA, così come la cronologia delle modifiche alle informazioni sul prodotto a partire dalla prima autorizzazione del medicinale. La revisione di queste risorse informative regolatorie per tutti i medicinali biosimilari ad oggi approvati mostra che non ci sono stati aggiornamenti relativi alla sicurezza nei documenti informativi dei medicinali in conseguenza a segnalazioni di effetti avversi registrati in seguito al passaggio da un prodotto all'altro o alla sostituzione di medicinali.

Come per tutti i medicinali, gli eventi avversi dei medicinali biosimilari sono segnalati attraverso meccanismi approvati di farmacovigilanza. Le sospette reazioni avverse si possono trovare in tutte le lingue ufficiali dell'Unione Europea cercando su EudraVigilance49 nel sito web dell'EMA. Inoltre vi è una pagina dedicata alla "sicurezza dei pazienti" che elenca le principali modif iche apportate all'autorizzazione dei medicinali, raccomandate dal Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) al fine di migliorare la sicurezza per i pazienti. Da ottobre 2009 a luglio 2012 ci sono state anche relazioni mensili del Gruppo di lavoro sulla farmacovigilanza (PhVWP) 50 del CHMP. L'indice cumulativo delle relazioni mensili PhVWP fornisce una panoramica di tutte le tematiche di sicurezza. Non sono stati identificati specifici problemi di sicurezza per i medicinali biosimilari approvati e commercializzati al momento della pubblicazione di questo documento di consenso.

Si è lavorato sui passaggi da un medicinale di riferimento originatore a un medicinale biosimilare eseguiti presso lo Skåne University Hospital (Malmö, Svezia) nel 2009. Su una popolazione di 130 pazienti, 98 pazienti pediatrici che stavano ricevendo l'ormone della crescita umano, sono stati selezionati per il passaggio dal medicinale di riferimento a un medicinale biosimilare. Nel corso del passaggio, 15 bambini hanno manifestato eventi avversi (più frequentemente dolore nel sito di iniezione), sebbene nessuno sia stato ritenuto "grave" dal personale ospedaliero. Quattro bambini sono stati nuovamente nuovamente al medicinale di riferimento.

49 EudraVigilance è il database europeo che contiene tutte le segnalazioni di reazioni avverse relative a tutti i medicinali autorizzati nell'Unione Europea. L'Agenzia europea per i medicinali ha lanciato il suo sito web sulle segnalazioni di effetti indesiderati sospetti per i medicinali autorizzati nello Spazio Economico Europeo (SEE) in tutte le lingue ufficiali dell'Unione Europea. (http://www.adrreports.eu) 50 In seguito all'implementazione della nuova legislazione sulla farmacovigilanza, il Gruppo di lavoro sulla farmacovigilanza (PhVWP) è stato sostituito dal Comitato consultivo di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC), che è ora responsabile della valutazione e del monitoraggio delle questioni di sicurezza per i medicinali per uso umano.

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7. Ci sono studi che mostrano le differenze in termini di tempo di sopravvivenza, efficacia ed effetti indesiderati del trattamento sul lungo periodo?

No, ma le aziende raccolgono regolarmente dati sul lungo periodo dalle sperimentazioni cliniche post-approvazione, dagli studi sui registri dei pazienti e dal follow-up a lungo termine dei pazienti che hanno partecipato alle sperimentazioni cliniche pre-approvazione. Per tutti i medicinali biosimilari, l’attuazione di un piano di gestione del rischio (RMP) predeterminato che includa alcune o tutte le suddette misure è una condizione dell'autorizzazione. Ciò è necessario per stabilire che il prof ilo di sicurezza di un medicinale biosimilare sia ancora comparabile a quello del suo medicinale di riferimento in una popolazione di pazienti molto più ampia di quanto valutato nel numero relativamente contenuto dei pazienti delle indagini cliniche pre-approvazione. Questi numeri più elevati di pazienti e le esposizioni più lunghe al trattamento permettono una maggiore sensibilità statistica necessaria a rilevare eventi a bassa frequenza e a rendere possibile un'efficace individuazione di segnali sulla sicurezza. È obbligo dei produttori segnalare all’EMA quanto emerge da questi dati ottenuti dall'RMP e di proporre, se necessario, modif iche alle informazioni sul prodotto. La revisione delle risorse informative regolatorie al momento della pubblicazione del presente documento di consenso indica che l'EMA non ha mai richiesto tali modifiche.

8. A quali disposizioni per la tracciabilità devono attenersi i medici?

La normativa comunitaria prevede che tutti i medicinali presentino la denominazione di fantasia (commerciale) o il nome del principio attivo unitamente al nome dell'azienda/marchio registrato. La denominazione approvata, insieme al numero di lotto, è importante per una chiara identificazione a supporto della segnalazione delle reazioni avverse al farmaco e del monitoraggio sull'uso sicuro del medicinale.

Per esempio, al fine di garantire l'identificazione e la tracciabilità di tutti i prodotti a base di eritropoietine, EMA ha adottato specifiche misure in questo campo a seguito di diversi casi di aplasia eritrocitaria pura (PRCA) iniziati negli anni Novanta, prima dell'approvazione di qualsiasi medicinale biosimilare. Nel dicembre 2009 il Gruppo di lavoro sulla farmacovigilanza (PhVWP) di EMA "ha ritenuto importante che, per i pazienti trattati con epoetine si conservino accurate anamnesi farmacologiche, cioè si registri la denominazione commerciale o scientifica con il nome del produttore nella cartella clinica del paziente". L'identificazione e la tracciabilità dei prodotti a base di epoetina nei pazienti aiuterà a valutare se i casi di PRCA e altri casi segnalati di reazioni avverse siano collegati a una qualche specifica di qualità di un determinato prodotto a base di epoetina. A seguito delle raccomandazioni del PhVWP, il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) per tutti i prodotti a base di eritropoietina (originatore e biosimilare) è stato aggiornato per includere la seguente avvertenza speciale: "Per migliorare la tracciabilità degli agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA), la denominazione commerciale dell'ESA somministrato deve essere registrata (oppure indicata) in maniera inequivocabile nella documentazione sanitaria del paziente".

Un altro esempio è un’avvertenza analoga introdotta nell'RCP di un prodotto originatore a base di anticorpi monoclonali (contenente il principio attivo rituximab) al momento della pubblicazione del presente documento di consenso.

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 35

9. Il costo di un medicinale biosimilare è significativamente inferiore a quello del medicinale di riferimento?

Anche se in generale i medicinali biosimilari sono introdotti sul mercato a un prezzo inferiore rispetto ai loro medicinali di riferimento originatori, il prezzo è determinato dalle dinamiche del mercato, dalle autorità nazionali competenti e dalla concorrenza tra i produttori degli originatori e dei medicinali biosimilari.

10. Da quando il primo medicinale biosimilare è stato autorizzato nell'UE, ci sono state segnalazioni di effetti avversi a seguito di modifiche nel processo di produzione, nel trasporto e nello stoccaggio?

La revisione delle risorse informative regolatorie per tutti i medicinali biosimilari ad oggi approvati mostra che non ci sono stati aggiornamenti relativi alla sicurezza nei documenti informativi dei medicinali in conseguenza a segnalazioni di effetti avversi registrati in seguito a modifiche nel processo di produzione, nel trasporto e nello stoccaggio.

L'Agenzia europea per i medicinali (EMA) aggiorna le informazioni sul prodotto (il Riassunto delle caratteristiche del prodotto e il Foglio illustrativo) quando lo ritiene necessario in seguito alla revisione delle segnalazioni di eventi avversi derivati dall'uso di qualsiasi medicinale. Gli aggiornamenti relativi alla sicurezza apportati alle informazioni sul prodotto possono includere modifiche alle informazioni sulla prescrizione aggiunte nell'elenco degli effetti indesiderati osservati e integrazioni alle precauzioni e avvertenze per l'uso. Le attuali versioni dei documenti informativi sui prodotti sono disponibili sul sito web EMA, così come lo storico delle modifiche apportate alle informazioni sul prodotto a partire dalla prima autorizzazione del medicinale.

11. Dove posso trovare informazioni su quali indicazioni approvate dei medicinali biosimilari sono state oggetto di sperimentazioni cliniche e quali sono state estrapolate?

Il medico prescrittore che desidera identificare quali indicazioni siano state estrapolate e per quali si siano invece svolte sperimentazioni cliniche comparative dirette rispetto al prodotto di riferimento può reperire queste informazioni sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA): www.ema.europa.eu.

Le informazioni pertinenti si possono trovare nelle pagine della relazione pubblica di valutazione europea (EPAR) di ogni medicinale autorizzato. Se si conosce il nome del medicinale biosimilare, questa informazione può essere trovata sulla homepage dell'EMA andando su "Find medicine" ("Trova il medicinale"), e poi su "Human medicines" ("Medicinali per uso umano"). In alternativa, le pagine EPAR per tutti i medicinali biosimilari autorizzati con procedura centralizzata si possono trovare dalla homepage andando su "Special topics" ("Argomenti particolari") e poi su "Biosimilar medicines" ("Medicinali biosimilari").

Tutte le indicazioni approvate di un medicinale, siano esse estrapolate o meno, vengono sempre approvate sulla base dell'evidenza scientifica. Se permangono dubbi rispetto alle indicazioni approvate di un medicinale biosimilare, si ricorda ai medici prescrittori che l'obiettivo primario dello sviluppo di un biosimilare non è la dimostrazione della sicurezza e dell’efficacia di un principio attivo noto, in quanto ciò è stato fatto in precedenza per il medicinale di riferimento. L'obiettivo primario del programma di sviluppo di un

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biosimilare è la dimostrazione della "biosimilarità" (fare riferimento alla domanda 2 e al testo principale).

12. Dove posso trovare informazioni sulle sperimentazioni che sono state eseguite con il medicinale biosimilare?

Il sito web del Registro Europeo delle Sperimentazioni Cliniche contiene informazioni sulle sperimentazioni cliniche interventistiche sui medicinali. Le informazioni che appaiono sul sito web del Registro Europeo delle Sperimentazioni Cliniche sono fornite in originale dall'azienda o dall'organizzazione responsabile della sperimentazione clinica.

Le informazioni sulla valutazione delle sperimentazioni si possono trovare nelle pagine della relazione pubblica di valutazione europea (EPAR) di ogni medicinale autorizzato. Se si conosce il nome del medicinale biosimilare, questa informazione può essere trovata dalla homepage dell'EMA andando su "Find medicine" ("Trova il medicinale"), e poi su "Human medicines" ("Medicinali per uso umano"). In alternativa, le pagine EPAR per tutti i medicinali biosimilari autorizzati con procedura centralizzata si possono trovare dalla homepage andando su "Special topics" ("Argomenti particolari") e poi su "Biosimilar medicines" ("Medicinali biosimilari").

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Domande e risposte per le PERSONE PAGANTI

1. Perché i medicinali biosimilari sono importanti per gli organismi pagatori?

La disponibilità di medicinali biosimilari favorisce la concorrenza e ciò porta potenzialmente a una riduzione dei prezzi. I prezzi più bassi possono generare risparmi per i sistemi sanitari e gli enti responsabili dell’assistenza farmaceutica, oltre ad un migliore accesso alle cure a beneficio dei pazienti. Questi risparmi possono essere utilizzati per finanziare ulteriori progressi nell'ambito sanitario.

2. Se i medicinali biosimilari costano meno dei medicinali originatori, significa che sono inferiori?

No, le aziende che producono i medicinali biosimilari devono aderire agli stessi elevati standard delle aziende che producono gli originatori per poter ricevere l'autorizzazione all'immissione in commercio. I medicinali biosimilari possono essere venduti solo se il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio ha dimostrato che la loro qualità, efficacia e sicurezza sono simili a quelle dei medicinali originatori.

3. Quanto sono più convenienti i medicinali biosimilari rispetto ai medicinali originatori?

I prezzi non sono determinati a livello comunitario e variano nei singoli paesi, non solo in valori assoluti ma anche rispetto al prezzo dei medicinali originatori. Inoltre le aziende che producono gli originatori potrebbero rispondere alla concorrenza e i prezzi potrebbero essere soggetti a contratti negoziati a livello locale. Sebbene sia difficile fornire una cifra esatta, i medicinali biosimilari possono contribuire a un risparmio generale sul costo dell’assistenza farmaceutica.

4. Medicinale originatore o medicinale biosimilare: chi decide quale marchio sarà distribuito?

La distribuzione non è regolamentata a livello comunitario. Ogni Stato Membro determina chi decide (il medico o il farmacista) e il modo in cui i pazienti sono coinvolti nel processo decisionale. "L'EMA valuta i medicinali biosimilari a scopi autorizzativi. Le valutazioni dell'Agenzia non includono raccomandazioni sull'interscambiabilità o meno di un medicinale biosimilare con il suo medicinale di riferimento". 51

5. La denominazione commerciale del medicinale biosimilare è importante?

La denominazione commerciale del medicinale non è importante per l'efficacia di un biosimilare o dell’originatore.

La procedura di autorizzazione all'immissione in commercio a livello europeo garantisce efficacia e sicurezza simili ai medicinali biosimilari per quelle indicazioni per cui sia il medicinale di riferimento sia il biosimilare sono stati approvati. Sebbene la via di somministrazione debba essere la stessa per il medicinale di riferimento e i relativi medicinali biosimilari, marchi differenti potrebbero avere differenti dispositivi di iniezione.

51 Si veda la domanda: Un medicinale biosimilare e il suo medicinale di riferimento possono essere utilizzati in modo interscambiabile? in EMA/837805/2011-27/9/2012, Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal product), settembre 2012

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 38

La denominazione commerciale e il numero di lotto sono comunque importanti per identif icare il medicinale per scopi amministrativi e di farmacovigilanza.

Medici, ospedali e centri sanitari hanno molti anni di esperienza nel trattamento di pazienti con diversi marchi di medicinali biologici per le stesse indicazioni. Poiché tutti i medicinali hanno ricevuto l'autorizzazione all'immissione in commercio 52 nell'Unione Europea, ulteriori fattori potrebbero essere presi in considerazione al momento della scelta (per es. il prezzo, la facilità d'uso, i fattori relativi al paziente ecc.).

6. Dove posso trovare maggiori informazioni sui medicinali biosimilari?

Gli operatori sanitari (in particolare medici e farmacisti) risponderanno a tutte le domande dei pazienti sul loro trattamento, incluse le ragioni per la scelta del prodotto. Su Internet la fonte più autorevole di informazioni è l'Agenzia europea per i medicinali (www.ema.europa.eu). Anche le autorità nazionali competenti hanno i propri siti web e potrebbero avere una pagina speciale dedicata ai medicinali biosimilari che spiega quali medicinali vengono rimborsati e le regole applicate.

52 Il presente documento di consenso riguarda solo i medicinali biologici, inclusi i medicinali biosimilari, che sono medicinali prodotti da biotecnologie e che, dal 1995, devono essere valutati a livello centrale dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) e, in caso di parere scientifico positivo adottato dal Comitato scientifico, sono soggetti a un formale processo decisionale da parte della Commissione europea ai fini della commercializzazione.

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Glossario

Anticorpo (pl. anticorpi): gli anticorpi (anche noti come immunoglobuline, abbreviato in Ig) sono grandi proteine che si trovano nel sangue o in altri fluidi del corpo. Gli anticorpi sono utilizzati dal sistema immunitario per identif icare e neutralizzare oggetti estranei, come batteri e virus.

Autorizzazione all'immissione in commercio: permesso concesso a un'azienda da parte di un'autorità regolatoria di commercializzare un medicinale ai sensi delle indicazioni descritte nelle informazioni sul prodotto, in seguito alla presentazione da parte dell'azienda della documentazione e dei dati richiesti, conformemente al quadro regolatorio e normativo.

Biotecnologia: qualsiasi applicazione tecnologica che utilizza sistemi biologici, organismi viventi o loro derivati, per creare o modificare prodotti o processi per uso specifico. Un esempio è la riproduzione degli ormoni umani come l'insulina.

Brevetto: un brevetto è una serie di diritti di esclusiva concessi da uno stato (governo nazionale) a un inventore o ai suoi cessionari per un periodo limitato di tempo in cambio della messa a disposizione del pubblico della sua invenzione. Normalmente, comunque, una richiesta di brevetto deve includere uno o più argomentazioni a favore dell’invenzione, che deve essere nuova, originale, utile e con un'applicazione industriale.

DCI: denominazione comune internazionale che identifica le sostanze farmaceutiche o gli ingredienti farmaceutici attivi. Ogni DCI ha un nome unico riconosciuto a livello globale e di proprietà pubblica. Un nome comune è anche conosciuto come nome generico. (Fonte: Orientamento OMS sulla DCI, www.who.int)

Effetto indesiderato/reazione avversa: qualsiasi evento imprevisto o sfavorevole che si verifichi in seguito alla somministrazione di un determinato medicinale. L'OMS definisce così un evento avverso: "Un danno collegato alla pratica medica, che deve essere distinto dalle complicanze della malattia. La pratica medica include tutti gli aspetti dell'assistenza, inclusi diagnosi e trattamento, insuccesso di diagnosi e trattamento, sistemi ed equipaggiamento utilizzati per fornire assistenza. Gli eventi avversi possono essere evitabili o non evitabili".

Estrapolazione delle indicazioni: la decisione di estendere i dati di efficacia e sicurezza da un'indicazione (condizione clinica, disturbo o malattia) per la quale il medicinale biosimilare è stato clinicamente testato ad altre condizioni per le quali il prodotto a marchio registrato è approvato viene detta "estrapolazione".

Evento avverso/effetto indesiderato: qualsiasi evento imprevisto o sfavorevole che si verifichi in seguito alla somministrazione di un determinato medicinale. L'OMS definisce così un evento avverso: "Un danno collegato alla pratica medica, che deve essere distinto dalle complicanze della malattia. La pratica medica include tutti gli aspetti dell'assistenza, inclusi diagnosi e trattamento, insuccesso di diagnosi e trattamento, sistemi ed equipaggiamento utilizzati per fornire assistenza. Gli eventi avversi possono essere evitabili o non evitabili".

Farmacovigilanza: procedure di controllo scientif iche e di sicurezza alle quali i medicinali sono soggetti prima, durante e dopo la loro approvazione da parte delle autorità regolatorie, al fine di individuare, valutare e comprendere il profilo beneficio-rischio di un medicinale. Le attività di farmacovigilanza coprono l'intera gestione del ciclo di vita dei medicinali in relazione alla sicurezza.

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 40

Glicosilazione: il tipo e la lunghezza di qualsiasi gruppo di carboidrati o zuccheri che si legano a una determinata molecola, per es. una proteina.

Immunogenicità: il potenziale o la capacità di una sostanza o di un antigene di causare una reazione/risposta immunitaria (si veda sotto).

Indicazione: una condizione clinica, disturbo o malattia.

Intercambiabilità: pratica clinica, per iniziativa del medico prescrittore o con la sua autorizzazione, di sostituire un medicinale con un altro che si prevede ottenga il medesimo effetto clinico in un determinato contesto clinico in qualsiasi paziente.

Linea cellulare [inclusa la linea cellulare "master"]: un sistema vivente ben avviato di cellule coltivate (fatte crescere in laboratorio) che continuerà a crescere e a produrre nuove cellule in modo continuativo, fintanto che le cellule riceveranno nutrimento e avranno spazio per svilupparsi.

Malattia autoimmune: una malattia causata dalla produzione da parte del corpo di una risposta immunitaria inappropriata contro i suoi stessi tessuti o sostanze. A causa di ciò il sistema immunitario cessa di riconoscere come "propri" uno o più dei normali elementi costitutivi del corpo e crea auto-anticorpi che attaccano le sue stesse cellule, i tessuti e/o gli organi. L'infiammazione e il danno tissutale sono sintomi comuni delle malattie autoimmuni.

Medicinale biosimilare: un medicinale biologico sviluppato per essere simile a un medicinale biologico esistente (il "medicinale di riferimento"). I medicinali biosimilari possono essere commercializzati solo dopo la scadenza del brevetto del medicinale di riferimento (detto anche nel documento "prodotto originatore"; per maggiori dettagli, vedere il documento di consenso o le domande e risposte EMA sui medicinali biosimilari).

Medicinale generico: un medicinale sviluppato per essere uguale a un medicinale che è già stato autorizzato (il "medicinale di riferimento"). Secondo la Direttiva 2001/83/CE è un "medicinale generico" un prodotto che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa in termini di principi attivi e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento e la cui bioequivalenza con il medicinale di riferimento è stata dimostrata da appropriati studi di biodisponibilità. Un medicinale generico può essere commercializzato solo dopo la perdita di esclusiva di mercato da parte del medicinale di riferimento (anche detto nel documento "prodotto originatore") (per maggiori dettagli, vedere le domande e risposte EMA sui medicinali generici).

Medicinali biologici / Medicinali prodotti con biotecnologie: un medicinale o un vaccino che è composto o che è stato prodotto sfruttando organismi viventi. Spesso il DNA ricombinante (una forma di DNA che non esiste in natura e che, per creare nuove funzioni, combina sequenze di DNA che normalmente non si verif icherebbero contemporaneamente) forma la base dei prodotti biotecnologici. Un esempio sono le proteine terapeutiche quali anticorpi, insuline o interleuchine; ma anche vaccini, acido nucleico o tessuti e cellule. Il presente documento di consenso riguarda solo i prodotti con biotecnologie che, dal 1995, devono essere valutati a livello centrale dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) e, in caso di parere scientifico positivo adottato dal Comitato scientifico, sono soggetti a un formale processo decisionale da parte della Commissione europea ai fini dell’immissione in commercio.

Molecola: la più piccola parte di una sostanza che possiede tutte le proprietà fisiche e chimiche di quella sostanza. Le molecole sono costituite da uno o più atomi tenuti insieme da forti legami chimic i. Se contengono più di un atomo, gli atomi possono essere uguali (una molecola di ossigeno ha due atomi di ossigeno) o diversi (una

Documento di consenso 2013. Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari 41

molecola d'acqua ha due atomi di idrogeno e un atomo di ossigeno). Le molecole biologiche, come le proteine, possono essere costituite da diverse migliaia di atomi.

Molecolare: di una molecola

Passaggio o "switch": decisione da parte del medico curante di sostituire un medicinale con un altro con lo stesso intento terapeutico in pazienti sottoposti già ad un trattamento.

Piano di gestione del rischio: descrizione dettagliata del sistema di gestione dei rischi (si veda sotto) messo in atto dal produttore per un determinato medicinale.

Principio attivo: sostanza o molecola attiva che, come ingrediente di uno specifico medicinale, gli fornisce le proprietà per il trattamento o la prevenzione di una o più malattie specifiche.

Prodotto (medicinale) di riferimento: medicinale al quale è stata concessa un'autorizzazione all'immissione in commercio da parte di uno Stato Membro o dalla Commissione europea sulla base della presentazione di dati di qualità, clinici e pre-clinici, ai quali fa riferimento la richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio per un medicinale generico o biosimilare.

Proteina: grande composto organico costituito da catene di aminoacidi. Le proteine sono parti essenziali di un organismo e partecipano a praticamente ogni processo all'interno delle cellule; l'eritropoietina è, per esempio, una proteina.

Reazione/risposta immunitaria: un meccanismo di difesa del corpo che provoca la produzione di anticorpi da parte dell'organismo umano in risposta a una sostanza che lo invade (cioè un antigene), per es. virus e sostanze riconosciuti come estranei e potenzialmente dannosi.

Sistema di gestione dei rischi: serie di attività e interventi di farmacovigilanza atti a identificare, caratterizzare e prevenire o minimizzare i rischi relativi a un medicinale, inclusa la valutazione del profilo beneficio-rischio di un determinato medicinale.

Sistema immunitario: l'insieme dei meccanismi (o insieme di sostanze e processi biologici) all'interno del corpo che proteggono dalla malattia identificando e uccidendo i patogeni (per es. virus e batteri) e le cellule tumorali.

Sostituzione: pratica di dispensare un medicinale al posto di un altro medicinale equivalente e intercambiabile a livello di farmacia e senza consultare il medico prescrittore.

Terapia cellulare: l'infusione o il trapianto di cellule intere in un paziente per il trattamento di una malattia ereditaria o acquisita. (American Society of Gene and Cell Therapy) (Società americana per la terapia genica e cellulare).

Terapia genica: la terapia genica è una tecnica sperimentale per trattare le malattie attraverso l’alterazione del materiale genetico del paziente. Nella maggior parte dei casi la terapia genica agisce introducendo nelle cellule del paziente una copia sana di un gene difettoso. (Talking Glossary of Genetic Terms from the National Human Genome Research Institute) (Glossario audiovisivo dei termini genetici dell’Istituto nazionale di ricerca sul genoma umano).

Vaccino: preparazione biologica utilizzata per creare o migliorare l'immunità nei confronti di una determinata malattia. Oltre ai vaccini prof ilattici, esistono anche i vaccini terapeutici.

Cosa c’è da sapere sui medicinali biosimilari

Processo sulla responsabilità d'impresa nel settore farmaceutico “Access to Medicines in Europe” (“L'accesso ai medicinali in Europa”)

Un documento di consenso

Imm

agine di copertina: Fotolia © vaso

Briefing Paper onBiological and Biosimilar Medicines

Contents

Foreword: Kin-ping Tsang, Chair, International Alliance of Patients’ Organizations 3

Executive summary 4

Part one: Biological and biosimilar medicines 5

What is biotechnology? 5

What is a biological medicine? 5

How are they produced? 5

How are biological medicines different from traditional chemical medicines? 6

How do these differences impact the patient? 7

What is a biosimilar medicine? 8

Why are biosimilar medicines being made? 9

How to ensure quality, safety and efficacy 9

How are biosimilar medicines developed? 10

How are biosimilars regulated and by whom? 10

Influential regulatory pathways and guidelines for biosimilar medicines 11

What categories of biosimilars are currently available? 12

What has been the impact of biosimilar medicines? 12

What next for biosimilars? 13

Part two: What matters to patients 15

What do patients need to know about the safety of biosimilar medicines? 16

Could there be adverse effects? 16

What systems are in place to monitor medicine safety? 17

What’s in a name – what should patients report in case of an adverse effect? 18

What are patients being prescribed? 19

When is a biosimilar not a biosimilar? 20

Who can access biological and biosimilar medicines? 22

What information and support is available for patients? 23

Should patients be involved? 25

Conclusions and recommendations 27

Review process and acknowledgements 29

Glossary 31

References 34

Appendix 36

With our thanksIAPO would like to thank all those involved in planning this Toolkit and supporting its development. A full list of acknowledgements can be found at the end of this Briefing Paper.

IAPO’s project on biosimilar medicines has been made possible thanks to educational grants from Amgen and Lilly USA, LLC (for the Toolkit) and Merck Serono and the Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) (for IAPO’s Workshop on Biosimilar Medicines, 2013).

© November 2013 IAPO. All rights reserved.IAPO is registered as an Association in The Netherlands.Registration Number: 30201854

This publication is the property of IAPO and no part may be reproduced without its prior permission. Opinions expressed by participants in this Toolkit are their own and not necessarily those of IAPO. Reference to any person or organization in this Toolkit does not imply that such a person has been approved or recommended by IAPO.

Designed and produced by Postscript Communications Ltdwww.wearepostscript.co.uk

Foreword

The International Alliance of Patients’ Organizations (IAPO) has a core value of involving patients and patients’ organizations in debate and policy-making at the international, regional, national and local levels. In order for patients’ organizations to be meaningfully involved in the debate and effective advocates, they must be well informed on the issues that are, or will be, affecting patients’ lives.

In 2006 IAPO published a briefing paper to educate and inform patients’ organizations on the introduction of biological and biosimilar medicines. The briefing paper outlined issues for consideration by patients and patients’ organizations and brought together stakeholder perspectives on the most important issues relating to the introduction of biosimilar medicines. It was provided free of charge to over 1,000 patients’ organizations around the world and at the time was the only document of its kind developed specifically for patients and patients’ organizations.

Since 2006, there have been many developments in biological and biosimilar medicines, with biosimilar medicines coming to market in a number of countries. This raises the need for patients’ organizations and patients to be informed as to the situation and what it means for them. Over the coming years, more biological and biosimilar medicines will become available to patients worldwide, providing an exciting opportunity to take stock and provide new and updated information regarding these medicines to patients. There will also be the need to explore issues such as regulation and transparency, access, patient information and support, and patient involvement in decision-making.

This Briefing Paper aims to provide patients’ organizations with up-to-date, evidence-based information on the science, technology and regulatory information relevant to biological and biosimilar medicines. IAPO hopes these resources will allow patient advocates to make informed judgements on the value of biological and biosimilar medicines and actively engage in debate and discussion with other stakeholders involved in healthcare.

In May 2013, IAPO held a Workshop on Biosimilar Medicines which brought together 19 patients’ organization representatives and other healthcare stakeholders from around the world to participate in an exciting programme which explored the impact of biological and biosimilar medicines on patient care, including issues of access and availability. Issues arising from discussions during the workshop have also informed the content of this Briefing Paper.

This Briefing Paper is part of a wider Information and Advocacy Toolkit on Biological and Biosimilar Medicines, which contains a quick guide on biosimilar medicines, a guide on what patients’ organizations can do, fact sheets, and a number of additional resources. We hope these resources will continue to inform patients’ organizations globally.

Kin-ping Tsang Chair, International Alliance of Patients’ Organizations

3

Part one: Biological and biosimilar medicines

What is biotechnology?Biotechnology is increasingly associated with the production of medicines. It is the application of scientific and engineering methods to manipulate living organisms such as bacteria or yeast in order to produce goods and services.1 Over the years, certain milestones in science, such as the work of Louis Pasteur in understanding microbiology, the discovery of antibiotics, such as penicillin, and the discovery of the structure of DNA,1 have allowed for biotechnology to be used in the development of new medicines. In the 1970s, scientists used genetic engineering techniques, which manipulated the genes of living organisms such as plant or animal cells, bacteria, yeast and viruses, to make therapeutic proteins,2 revolutionising the diagnosis, prevention, cure and management of a wide range of serious and chronic diseases.

What is a biological medicine?Biological medicines contain active substances (substances that produce the desired therapeutic effect) that are produced by, or extracted from, living organisms. They are often made up of proteins that are naturally produced in the human body. When a biological medicine is given to a patient, it functions like the natural protein, resolving symptoms and preventing or slowing the progression of the disease.

Since the 1980s, when the first biotechnology medicines were made available to patients, these medicines have helped to treat diseases such as cancers, diabetes, multiple sclerosis, heart attacks, stroke and autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis.

There are a wide range of biological medicines including:3–5

¢ hormones for hormone deficiencies e.g. insulin for diabetes and growth hormone for growth hormone disorders

¢ monoclonal antibodies for the treatment of autoimmune diseases and cancers

¢ blood products e.g. for the treatment of haemophilia

¢ immunomodulators e.g. beta-interferon for multiple sclerosis

¢ enzymes e.g. to remove blood clots

¢ vaccines to prevent a number of diseases.

How are they produced? The majority of biological medicines are produced using genetically modified cells. These are cells whose genes have been changed, using recombinant DNA techniques, so that they produce a substance or perform a function, i.e. the genes for a certain protein would be introduced into the genes of a host cell (such as a bacteria or yeast cell), which would consequently produce that protein. Each biological medicine manufacturer has its own host cell bank, producing a unique cell line, and develops its own unique manufacturing process.6

54

Executive summary

Biological medicines are made from living organisms using biotechnology techniques. Since their introduction in the 1980s they have revolutionized the treatment of many diseases such as cancers, diabetes, autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, heart attacks, stroke, and multiple sclerosis, and for a number of rare disorders. They have benefited millions of patients worldwide. As many of these original biological medicines reached the end of their patents, other manufacturers were able to produce highly similar versions of these medicines. These highly similar versions of biological medicines are commonly called biosimilar medicines.

At a time when the burden of chronic diseases is increasing across the world, ensuring that patients can access safe, quality, affordable and modern medicines such as biological medicines is vital to improving health. There are many barriers to patient access to new medicines, one of which is cost. In the coming decade we expect a great number of biosimilar medicines to become available for patients worldwide. These will provide alternative medicines for patients, usually at a lower cost than the original biological medicine, making these lifesaving medicines more accessible, and will increase options for doctors, patients and healthcare systems in general.

As with all medicines, patients need to be able to make a fully informed decision about whether to take a biological or biosimilar medicine or not, and to be fully involved in deciding what treatment to pursue together with their healthcare team. It is therefore essential that patients have access to clear and impartial information about what biological and biosimilar medicines are, and what their growing availability will mean for them.

This IAPO Briefing Paper on Biological and Biosimilar Medicines, as part of a wider Toolkit, aims to provide detailed information about biosimilar medicines for patients’ organizations, and explore patients’ views revealed during research.

¢ Part one of this Briefing Paper provides a comprehensive overview of what biological and biosimilar medicines are, how they differ from other medicines, how they are developed and regulated, and their current impact and potential impact in the coming years.

¢ Part two explores what really matters to patients and patients’ organizations, highlighting the questions that patients asked during an online consultation and during interviews. It also explores the views of a variety of different healthcare stakeholders.

At a time when the burden of chronic diseases is increasing across the world, ensuring that patients can access safe, quality, affordable and modern medicines such as biological medicines is vital to improving health.

“”

Here is how it happens:3,7

1. First the genetic code (a sequence of DNA) of a chosen protein (e.g. a hormone, antibody, blood product) is identified and a functional DNA sequence created.

2. The genetic code is inserted into various host cell lines (e.g. bacteria or yeast), so that the host cells produce this protein.

3. The host cell line that produces the protein most effectively is chosen.

4. This cell line is then grown in machines called bioreactors; this process is called fermentation.

5. The protein is separated out of the bioreactor (e.g. though filtration).

6. The protein is purified, stabilised and processed into a medicine (e.g. insulin injections).

Figure 1. Steps in the production of a biological medicine

This process is complex and sensitive to change. The physical and chemical properties of the final medicine can be influenced by a number of variables, including changes in the manufacturing process (e.g. the material that the bioreactor is made from), and the handling, packaging, transport and storage processes. These changes could make the medicine less effective. It can be difficult to ensure consistency from one production cycle to the next. For these reasons, the production of biological medicines requires a high level of technical expertise and the process must be very carefully controlled and monitored to ensure the safety, efficacy and quality of the final medicine.

How are biological medicines different from traditional chemical medicines?A biological medicine is very different from a traditional, synthetic chemical drug such as paracetamol or aspirin. As a patient it is important to understand the implications of these differences.

Traditional chemical medicines are made by using chemical reactions which can be easily reproduced and well-controlled.8 They are often small and stable molecules. Their structure can be completely and easily worked out using a number of analytical methods.5

As explained above, the production process of biological medicines is much more complicated. They are larger, more complex molecules (see Table 1).9 As they are made in living organisms such as animal cells, yeast or bacteria, there will always be some differences in the make-up of biological medicines.8,10 Compared to a chemical medicine, it is much more difficult to work out the full structure and make-up of a biological medicine.

Table 1. Major differences between traditional chemical medicines and biological medicines [NB: images not to scale]

How do these differences impact the patient?Biological medicines are often administered by injection or infusion in a hospital setting and have to be stored very carefully to avoid spoiling.5,11 Furthermore, all medicines can induce an immune response in the body such as hypersensitivity or an allergy. While chemical medicines can cause immune responses, they tend to be rare. Biological medicines on the other hand can more frequently cause an immune response from the body due to their large and complex structure.5 The ability to cause an immune response is called immunogenicity.

Changes in production methods or impurities can cause changes in the biological medicines which may affect their likelihood of causing an immune reaction.12,13 In most cases this will not be significant, but in some cases it can be life-threatening. Immunogenicity will be discussed in more detail on page 16.

Traditional chemical medicines Biological medicines

Small, simple structure which is easy to characterize.

E.g. average size of aspirin: 21 atoms

Medium to very large, complex structure which is difficult to characterize.

E.g. average size of human growth hormone: 3,091 atoms

E.g. average size of an antibody: >20,000 atoms

Homogenous – all structures identical, well-defined and have predictable chemical structure/properties; easy to reproduce exactly

Heterogeneous – mixed structure, less predictable biological properties and structure; difficult to reproduce exactly

Produced by a step-by-step simple chemical synthesis process. Drug can be produced within days

Produced by a biological synthesis process using modified living cells via complex fermentation and purification processes. Long production cycles (weeks/months)

Quality checks needed but only on the performance of end product

Quality checks are needed throughout the manufacturing process and on the performance of end product

Often stable for long periods of timeLess stable – changes in manufacturing processes such as high temperature or incorrect storage can lead to degradation of the medicine and affect safety and/or efficacy

76

Gene sequence of desired protein identified

TargetDNA

SourceDNA

Functional DNA sequence created

DNA sequence inserted intoa host cell, e.g. bacteria

Purified bulk drug

Protein purified, stabilisedand processed into a medicine

Protein separated from cellsvia filtration / centrifugation

Cell line producing proteinmost effectively is chosen andgrown in a bioreactor

Image provided by Amgen

Table 2. Differences in how traditional chemical medicines and biological medicines impact patients

What is a biosimilar medicine?When a drug is developed, the company that has the patent has control over who can manufacture and sell the medicine. However, once this patent period runs out, other companies are allowed to manufacture and sell the drug as well. This can decrease the cost of the drug on the market. As chemical medicines have simple structures that are easy to work out, it is relatively easy to produce what can be considered an identical version of the original drug with the same active ingredient, safety and efficacy profile.14 Copies of traditional chemical drugs are called ‘generic medicines’. For example, when a patient goes into a pharmacy to buy some ibuprofen (a painkiller) or collect a prescription for simvastatin (for high cholesterol), they can either buy the branded version or they can buy an unbranded, i.e. generic, version. The generic version is identical to the branded version but will often be significantly cheaper. Like generic medicines, biosimilar medicines may be produced upon expiration of the original patent. However, they are not generic medicines.

A biosimilar medicine is developed to be highly similar to a biological medicine that is already approved and available for patients, once the original patent has expired. The medicine that has already been approved is often called the ‘reference product’ or ‘originator product’.15 A variety of terminology to describe biosimilar medicines is used across the world (see Glossary). In this Briefing Paper we will use the term ‘biosimilar medicine’, which is often shortened to ‘biosimilars’, and the term ‘reference product’ to describe the medicine that the biosimilar medicine has been developed to be similar to.

Unlike chemical medicines, it is not possible to produce an exact copy of a biological medicine. This is due to the large, complex structure of biological medicines, the fact that they are produced in living organisms and that they are very dependent on the manufacturing process. Due to these factors, no two biological medicines can be considered exactly the same, and a degree of variability is natural in all biological medicines. This variability can exist within different batches of any given biological medicine and when production processes are improved or changed, or differ between manufacturers.16

Once a biosimilar medicine has gone through a stringent regulatory process and is approved (see page 10), although it is not identical to its reference product, it is highly similar to the reference product in terms of quality, safety and efficacy. In other words, any differences between the reference product and biosimilar medicines have been shown not to affect quality, safety and efficacy. As it is impossible to produce exact copies of biological medicines, regulators of medicines acknowledged that biosimilar medicines required a novel and rigorous testing, approval and regulatory system that is different to the approval of generic medicines, and to that of a new biological medicine. The first regulatory process for biosimilar medicines was developed in Europe in 2005 by the European Medicines Agency (EMA).17 Further information about regulation of biosimilars can be found on page 10.

It is important to remember that a biosimilar medicine is a biological medicine itself. They are made using exactly the same biotechnology techniques and processes as described on pages 5–6.

Why are biosimilar medicines being made?Biological medicines have revolutionised the treatment of a number of diseases that were previously untreatable. However, access for patients globally can be limited or difficult due to high costs, including development, materials and manufacturing costs which are much higher than traditional chemical medicines.3

The availability of biosimilar medicines could promote competition and bring down the price of biological medicines for the payer, and deliver cost savings.3 This means that patients may be able to access medicines which are lifesaving but may have previously been unaffordable both to health systems and patients. For example, when combinations of drugs are needed for the treatment of a certain disease, if one of these drugs were available as a biosimilar, the cost of treatment would decrease. Availability of lower cost biosimilar medicines could also free up funds in healthcare systems which could then be reallocated to other areas in need. Furthermore, the availability of biosimilar medicines on the market could enhance competition18 and stimulate the development of new, innovative biological medicines.

How to ensure quality, safety and efficacyHow do we know that a biosimilar medicine is highly similar to the reference product in terms of quality, safety and efficacy? The basic principle underlying the development and approval of a biosimilar medicine is that it is comparable to the reference product. This is assessed through a ‘biosimilar comparability exercise’, where the biological product is compared to the reference product in terms of quality, safety and efficacy (full details of this can be found on pages 9–10).13 A comparability exercise is not undertaken to establish the therapeutic benefit of the biosimilar medicine, but to show that it is highly similar to the reference product and that there are no significant differences to its quality, safety and efficacy.14

Traditional chemical medicines Biological medicines

Unlikely to cause an immune reaction in the body due to small molecular size

More likely to cause an immune reaction in the body due to large molecular size and composition

Often taken orally in tablet or capsule formOften administered by injection or infusion, as proteins are affected by the digestive system when taken orally

Usually prescribed by general practitioner or primary care physician

Usually used for the treatment of more severe diseases and often prescribed by specialists

Can often be self-administered at homeOften administered in hospital with the help of medical staff or self-administered through sub-cutaneous injections

Key definitions

Biotechnology: The United Nations Convention on Biological Diversity defines biotechnology as “any technological application that uses biological systems, living organisms or derivatives thereof, to make or modify products or processes for specific use”.

Biological medicine (also called biopharmaceutical medicine, biotechnology medicine or biotherapeutic medicinal product): The active substance of a biological medicinal product is a biological substance. A biological substance is a substance that is produced by, or extracted from, a biological source. A combination of physico-chemical-biological testing, its production process and control is needed to characterise it and determine its quality.

Biosimilar medicine: A biosimilar medicine is a highly similar version of an already-approved biological medicine, in terms of quality, safety and efficacy.

World Health Organization definition (also called a similar biotherapeutic product): A biotherapeutic product which is similar in terms of quality, safety and efficacy to an already-licensed reference biotherapeutic product.

European Medicines Agency definition: A biological medicine that is developed to be similar to an existing biological medicine. When approved, its variability and any differences between it and its reference medicine will have been shown not to affect safety or effectiveness.

US Food and Drug Administration definition: A biological product that is highly similar to a US-licensed reference biological product, notwithstanding minor differences between the biological product and the reference product in terms of safety, purity and potency of the product.

Biosimilars at a glance

¢ A biosimilar medicine is a highly similar version of a reference biological medicine (i.e. one that has already been approved).

¢ It has comparable quality, safety and efficacy as the reference product.

¢ This is shown through a biosimilar comparability exercise.

¢ They are developed in order to provide alternative products usually at lower cost and increase options for clinicians, payers and healthcare systems in general.

¢ Like all biological medicines, they have to be carefully regulated as they are complex, large, structurally unstable molecules which are produced in living organisms.

98

1110

How are biosimilar medicines developed?Biosimilar medicines are developed in a systematic, step-by-step approach. The aim of this approach is to ensure that the biosimilar product is highly similar to the reference product in terms of quality, safety and efficacy.14,19

First the reference product is defined using sophisticated analytical tools and existing clinical knowledge. A development and manufacturing process for the biosimilar medicine is put in place to match the variability of the reference product. Once the medicine is produced it is compared to the reference product in a biosimilar comparability exercise.

There are three steps in the comparability exercise. The first is to show the quality is comparable. In this step the physicochemical and biological qualities are compared through a series of analytical tests.

The second stage is non-clinical comparability. This includes dosing studies, and examining what the body does to the drug and what the drug does to the body in appropriate animal models to detect any differences between the biosimilar medicine and the reference product.

The third stage is clinical comparability, where the biosimilar medicine is tested in humans in a clinical trial. A comparable safety profile in terms of seriousness and frequency of side effects must also be shown at this point.

Figure 2. Stages of development of a biosimilar medicine

The non-clinical and clinical comparability provides the confidence that any differences observed at the quality comparability level do not have any impact on the safety and efficacy of the biosimilar medicine. The clinical data is not intended to show the benefit of the medicine, but to ensure that any differences have no impact on its quality and safety.20 The amount of non-clinical and clinical data needed depends on how complete the quality data is, and on the product or type of product.14 Often clinical studies for biosimilar medicines will be smaller and shorter than those for the reference product.

Once all the data from the comparability exercise has been collected, it is then submitted to the appropriate regulatory body, along with a plan to manage risk. The plan to manage risk describes the safety profile of the medicine and outlines how the manufacturer will further monitor and fill any gaps in the data regarding safety and efficacy.19 The regulatory body will assess the comparability data, risk management plan and plans for monitoring after the medicine is made available to determine whether the biosimilar should be approved.i

How are biosimilars regulated and by whom?Biosimilar medicines need a different regulatory pathway from that of a new biological drug or from a generic chemical drug. This pathway is often called an abbreviated licensing pathway as it is a shorter version of the pathway used to approve a new biological medicine.21 The European Union paved the way for the regulation and approval of biosimilar medicines; since IAPO’s 2006 Briefing Paper, there have been many developments in their regulation worldwide.

Influential regulatory pathways and guidelines for biosimilar medicinesEurope: The European Union was the first region to set up a legal framework and regulatory pathway for the approval of biosimilar medicines.6 In Europe, the European Medicines Agency is responsible for assessing all applications for both biological medicines and biosimilar medicines, and for several post-authorization activities. The EMA published its initial regulatory guidelines in 2005.17 These outlined how to compare the reference product and the biosimilar. The EMA has developed overarching, product-specific, quality, clinical and non-clinical issue guidelines for biosimilars.17 These are revised on a regular basis by the Biosimilar Medicinal Products Working Party (BMWP) of the EMA to ensure they are up to date and take into account experience with biosimilars and advances in science and technology.

World Health Organization: In April 2010, the World Health Organization (WHO) published their Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products.14 These guidelines aimed to provide a set of globally acceptable principles to approve biosimilar medicines that would assure quality, safety and efficacy. WHO suggested the Guidelines could be adopted as a whole, partially, or could be the basis for developing a regulatory pathway.

North America: The United States has had a legal pathway for the approval of biosimilar medicines in place since March 2010.22 However, it was only in February 2012 that the Food and Drug Administration (FDA) released three draft guidance documents for the development of biosimilar medicines. This guidance is intended to help define the pathway for approval of biosimilar medicines under an abbreviated Biologic License Application that allows a biosimilar product to be evaluated against a single reference product.22

In Canada, Health Canada finalised guidelines for biosimilar medicine in March 2010.23 Canadian guidelines include specific guidelines for different types of biosimilar medicines, and a question and answer document.24

Figure 3. Key milestones for biosimilar medicines regulators [mABs = monoclonal antibodies]

The rest of the world: The European Union regulatory framework and WHO guidelines have proved to be useful models for biosimilar medicine regulation and have helped many countries around the world in developing their own regulatory frameworks. As shown in Figure 4, many countries have developed or are in the process of developing frameworks and guidelines for the development and approval of biosimilar medicines.

It is widely accepted that the WHO, EMA and FDA guidelines should provide a strong and complete basis for approving biosimilar medicines. However, while some regulatory authorities follow the EMA or the WHO guidelines as a reference, not all guidelines across the world meet all of the WHO requirements (such as a full comparability exercise), potentially compromising patient safety. Similarly, there is concern that in some developing countries, the approval process and the post-approval quality control need further development. This is discussed further on pages 20–21.

Characterise reference product

Conduct comparability exercise:

1. Quality comparability2. Non-clinical comparability3. Clinical comparability

Develop manufacturing

process for biosimilar

Develop biosimilar medicine

Key questions for regulators that should be answered when considering the approval of a biosimilar medicine:

¢ Has data for all the steps in a comparability exercise been provided (quality, non-clinical and clinical)?

¢ Has testing for potential immune reactions been carried out?

¢ Has a plan to manage risk following approval been described?

¢ Has a pharmacovigilance plan been put in place to detect adverse effects?

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

EMA Guideline

FDA Draft Guideline

WHO Guideline

First biosimilar approved in

European Union

EMAGuideline for

biosimilar mABs

Adoption of US legislation for

biosimilar approval

It is widely accepted that the WHO, EMA and FDA guidelines should provide a strong and complete basis for approving biosimilar medicines. However, while some regulatory authorities follow the EMA or the WHO guidelines as a reference, not all guidelines across the world meet all of the WHO requirements (such as a full comparability exercise), potentially compromising patient safety.

“

”

1312

2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

EULegal

Pathway

EUOverarchingGuidelines

EURevised

Guidelines*

USA (draft)TUR KOR CAN ARG

MYS JPN ZAF MEX COL (draft)

TWN SIN BRA CUB JOR (draft)

WHO SAU IRI THA (draft)

IND EUUpdate to

Quality Issues Guideline

EUNon-clinicaland ClinicalGuidelines†

PER

Guideline development

The EMA published the first biosimilar regulatory approval pathway for the

EU member states

AUS

EU = European UnionWHO = World Health Organization*Update to the 2006 guidelines; post-consultation updates pending at the time of publication†Update to the 2006 guidelines; in consultation until November 2013

Figure 4. Global biosimilar guideline/regulation development[Adapted from timeline provided by Amgen. Data source: publically available information from national health authorities and WHO regulatory guidelines]

The WHO guidelines aim to provide a set of globally acceptable principles for the approval of biosimilar medicines that can be used as a reference for countries developing biosimilar pathways across the world

To find out if or how biosimilar medicines are regulated in a particular country, contact their national drug or medical regulatory agency or authority. This information should be available online from that country’s relevant ministry or department of health.

What categories of biosimilars are currently available?In the European Union, there are currently four categories of biosimilar medicines marketed. These are human growth hormones (somatropin), granulocyte colony stimulating factors (filgrastim), erythropoietins (for red blood cell production) and monoclonal antibodies (infliximab) (see Appendix for more details).25

Biosimilar medicines are available in highly regulated countries such as Japan and Australia. The United States is yet to approve a biosimilar medicine. It must be noted here that across the world, there are a number of biological medicines available which are called ‘biosimilars’. However, these biological medicines may have not necessarily have been through a stringent regulatory process, and completed all the steps for approval, as detailed by the WHO or EMA, to be called a biosimilar.26 These products have a number of names globally but are often called ‘non-comparable follow-on biological products’ or ‘non-innovator follow-on biological products’.26,27 The quality of these products can vary greatly with different implications for patient safety.28

What has been the impact of biosimilar medicines?While the development of generic medicines has seen cost reductions of between 80–90%, the availability of biosimilar medicines is comparatively expected to bring cost reductions of between 15–30%.29 This is due to high development and manufacturing costs and long development times. The development process can take between five and nine years (compared to three years on average for generics)30 and can cost between US$75–250 million (compared to US$2–3 million for generics).31

However, overall savings are likely to be substantial, especially as more biosimilar medicines become available on markets across the world. It has been estimated that if biosimilar versions of just seven expensive reference biological medicines were available in Europe, savings of up to €2 billion could be seen, freeing budget for other areas of the health system.19 Chemotherapy treatment for patients with cancer can cause a lowering of white blood cell count in the body (white blood cells are essential in helping the body fight off infection). This can be prevented and treated with filgrastims such as Neupogen (a reference product), which stimulates white blood cell production. Due to its high price, Neupogen is often used as secondary prophylaxis i.e. after chemotherapy has begun, once white blood cell count

has fallen. In the United Kingdom, the availability of a biosimilar filgrastim has allowed doctors to use this as primary prophylaxis, i.e. from the first chemotherapy cycle to prevent infection and readmission to hospital.8

The biosimilar medicines market is at early stages across the world. Currently, the European Union accounts for 80% of spending on biosimilar medicines. However, even within Europe there has been differing market penetration and uptake. Currently, Germany accounts for 34% of spending on biosimilars, and France accounts for 17%; however spending in other countries such as the United Kingdom is increasing.32 A project set up by the European Commission to define the conditions needed for adequate access and uptake of biosimilar medicines found that within the three markets for the three types of biosimilar medicines available (growth hormone, erythropoietin and granulocyte colony stimulating factor), there was varied volume and growth.33

The spending and uptake of biosimilar medicines depends on a number of factors such as local pricing, reimbursement policies, the influence of different stakeholders and perceptions of biosimilars.32 It has been argued that differences in price between the reference product and biosimilar are also likely to be affected by the size of their market share, with price differences being higher where biosimilars have a higher market share.8

Since their development in the 1980s, biological medicines have developed into a US$138 billion market (2010) worldwide.32 As more biosimilar medicines are developed such as the monoclonal antibodies (see following section), the potential for growth in the global biosimilars market over the next 10–20 years is huge. In the first half of 2011, sales of biosimilars reached US$378 million; by 2015 it is predicted that sales will reach between US$1.9–2.6 billion.32 It has been estimated that there has been a 23% growth in sales of biosimilars since 2011 across seven major markets including Europe and the United States.34 With the US publishing its guidelines for biosimilar development in 2012, it has been predicted that by 2020 the US will have a biosimilars sector worth between US$11–25 billion.32

What next for biosimilars?It is predicted that as patents expire over the next five years for a number of biological medicines with high sales, the development of biosimilar medicines for the treatment of cancer, diabetes, rheumatoid arthritis and multiple sclerosis will be seen.32

It is predicted that the monoclonal antibodies (mABs) will comprise a large proportion of the biosimilars market. Monoclonal antibodies are highly specific antibody proteins and can be developed to target a specific molecule very precisely. The development of monoclonal antibodies has allowed the development of treatments for a number of cancers, cardiovascular diseases, autoimmune diseases and more powerful diagnostic tests. Due to the great complexity of antibody molecules, the EMA decided that specific guidelines for biosimilar mABs were required, and in 2012 the EMA adopted the final guidelines for biosimilar monoclonal antibodies. In June 2013 the EMA approved two monoclonal antibody biosimilars of infliximab (for the treatment of rheumatoid arthritis).35,36 Now that guidelines for mABs exist, It is expected that a number of biosimilar monoclonal antibodies will become available on the European market and worldwide in the coming years.

Biosimilar insulins are also expected to enter the insulin landscape in the coming years as the patents for major insulin products begin to expire.37

As more biosimilar medicines become available, there will be opportunities for manufacturers to improve packaging and administration methods for these medicines. For example, one biosimilar filgrastim currently being produced comes with a ‘Patient Support Kit’ which allows patients to self-administer the medicine at home.38 This could allow for biosimilar medicines to be used in primary care settings or in the home, instead of hospital settings, and could improve adherence to medication.

15

Part two: What matters to patients

In December 2012, IAPO held an online consultation with its membership to understand the level of awareness of biological and biosimilar medicines, their regulation and use, and what the most important issues and concerns were for patients’ organizations. A total of 35 responses were received. Following the online consultation, a number of in-depth, follow-up interviews were carried out with patients’ organizations worldwide.

Additionally, a range of stakeholders were consulted about the issues they thought were important regarding biosimilar medicines. These stakeholders included biological medicine and biosimilar manufacturers, regulatory agencies, industry trade associations, medical associations and academics.

A full list of those interviewed can be found on page 29. The following sections outline the main issues identified by patients’ organizations in the online consultation and also during interviews, taking into account opinions of other stakeholders and additional issues identified.

Findings of the online consultation

¢ There was varied awareness of biosimilar medicines among respondents (see Figure 5). The high proportion of respondents with little or no awareness of biosimilar medicines may explain the lower than usual response rate to an IAPO consultation.

Figure 5. Awareness among respondents of biosimilar medicines

¢ 54% of the patients’ organizations that responded represented patients who were currently using biological medicines for treatment of their disease.

¢ 20% of the respondents represented patients who were using biosimilar medicines.

¢ 60% of organizations who responded did not know whether their patients were using biosimilar medicines.

¢ The majority of respondents had some (32%) or no awareness (36%) of how biosimilar medicines were regulated in their country or region (see Figure 6).

¢High awareness

¢Some awareness

¢Little awareness

¢No awareness31%

31%

17%

21%

Figure 6. Awareness among respondents of how biosimilar medicines are regulated

¢ The most important issues for patients regarding biosimilar medicines were identified by patients’ organizations as:

• safety (side effects, reliability, regulation)

• patient information and education regarding biosimilar medicines

• switching between biosimilar medicine and reference product (prescription transparency)

• how biosimilars are monitored and tracked (pharmacovigilance)

• availability and access to biosimilar medicines.

¢ The majority of patients’ organizations that responded to the consultation were based in Europe, North America or Australia. Their levels of awareness were varied. Respondents from Latin America tended to have some awareness on the topic whereas those from Africa had no awareness at all. There was only one respondent from the Asia Pacific region. They had no awareness of biosimilar medicines.

What do patients need to know about the safety of biosimilar medicines?Ensuring the safety of biosimilar medicines is an important issue for patients’ organizations. Safety includes a broad range of issues from how biosimilars are defined and named, to their ability to cause immune reactions, regulation and pharmacovigilance. These are discussed in detail below.

Could there be adverse effects?Biological medicines, including biosimilar medicines, have the potential to cause an immune reaction in the body. This is an ongoing concern for both patients and doctors.9

The consequences of adverse effects of biological medicines can range from having no clinical effect on the body at all, to much more serious adverse effects due to a loss of efficacy or neutralisation of the medicine, making the medicine less effective or completely ineffective.4,39 The most common effect is a loss of efficacy, i.e. the medicine does not work as well as it did before, which can lead to general immune reactions such as allergic reactions or anaphylaxis.39 In some cases antibodies produced in the body neutralise the medicine so it stops working completely which can be dangerous.39 In other cases, autoimmunity can occur when antibodies which are produced to neutralise the protein in the medicine become confused and neutralise the body’s own protein as well.13,40

Whether a biological medicine, including a biosimilar medicine, causes an immune reaction depends on a number of factors:5,39

¢ the stage of the disease

¢ drug-related factors such as aggregates, impurities or contaminants

¢ patient-related factors such as the age and sex of a patient

¢ factors relating to treatment such as other drugs that are being used or how they are administered.

Although Eprex was not a biosimilar medicine but an original biological medicine, in making a change to the manufacturing process, the Eprex case clearly shows how a small change can affect the ability of a biological medicine to produce an immune reaction. These reactions are difficult to predict, they may arise after the patient has been taking a medicine for a long time, and they can continue after the patient has stopped taking the medicine.19,41

The factors described above mean that the potential of a biosimilar medicine to produce an immune reaction has to be assessed in great detail during the development of the biosimilar medicine, before it is made available to patients. Although there are methods that can help predict this before clinical trials,42 these are often insufficient, therefore clinical studies are essential. Sometimes if it is known that a certain immune response is rare in the reference product, therefore unlikely to be sufficiently captured in a clinical study before being made available to patients, further clinical studies may be necessary after the medicine is being used to treat patients.9

A recent consensus information document published by the European Commission states that at the time of publication no specific safety concerns had been identified for approved and marketed biosimilar medicines by the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) and the CHMP Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) of the European Medicines Agency.18 Furthermore, a recent study, which used all the available safety evidence for two approved biosimilar erythropoietins (in Europe), found that both had similar safety profiles to each other with neither being more or less safe. They also found that, statistically, the incidence of known adverse effects for the two biosimilars was not higher than what is known about erythropoietins in general.43

What systems are in place to monitor medicine safety?“The science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problems” is defined as ‘pharmacovigilance’ as defined by the WHO.44 Pharmacovigilance is critical in ensuring the safety of all medicines, especially biological drugs. As all biological medicines can potentially cause an immune response after approval, surveillance and monitoring are absolutely essential to track any adverse effects caused by the medicine.6,13

Clinical trials include a limited number of patients and are conducted over a limited time period.45 Some adverse effects, however, may not be seen until a larger number of people have received the medicine and this may be after the end of the trial. Furthermore, clinical trials may not reflect how a medicine is used in a real world setting.

All pharmaceutical companies are required to have pharmacovigilance systems in place for every drug that they manufacture. In Europe and the United States, pharmacovigilance plans and plans to manage risk are compulsory before all drugs, including biosimilars, can be made available to patients.40 A plan to manage risk includes pharmacovigilance information on what is known about the safety of the biosimilar medicine before availability, how information will be gathered on safety once available to patients, and how risk will be managed if an adverse drug reaction occurs.46 In order to gather information about the safety profile of the biosimilar medicine, large studies may be conducted to detect any adverse events that happen over time.19

Both reference products and biosimilar medicines can change over time due to manufacturing or environmental changes. These changes may affect how the medicine works. This highlights the importance of good monitoring and pharmacovigilance. It is important that manufacturers carefully monitor their biological products to effectively control changes over time.

The case of EPREXPatients on erythropoietin (EPO) treatment, a biological medicine, can develop pure red cell aplasia (PRCA), a type of anaemia, caused by the neutralization of the body’s own erythropoietin. Between 2000 and 2002 there was a sharp increase in the number of cases of PRCA in patients. These cases were associated with the development of a neutralising antibody to the erythropoietin being given to patients, which also neutralised the body’s own erythropoietin as well. It was eventually discovered that this immune reaction and the increase in PRCA cases was in fact due to a small manufacturing change in the formulation of a well-known and widely used biological medicine called Eprex.13

1716

¢High awareness

¢Some awareness

¢Little awareness

¢No awareness32%

18%

14%

36%

The potential of a biosimilar medicine to produce an immune reaction has to be assessed in great detail during its development...“

”

IAPO’s online membership consultation on biosimilar medicines revealed that:

¢ 50% of respondents had some to high awareness of the pharmacovigilance system in their country

¢ 33% had little awareness

¢ 19% had no awareness at all.

However, a number of patients’ organizations from both developed and developing countries highlighted the importance of a strong pharmacovigilance system and the lack of it in their countries:

“We need to have systems in place to capture information and study it. The question is of labelling and tracking. We need to know what is causing an adverse effect.” Marc Boutin, National Health Council, USA

Weak pharmacovigilance systems were highlighted as a problem by other stakeholders:

“There is a real problem with pharmacovigilance here [Latin America] – the reporting of adverse effects is very small especially in countries where there is no biosimilars regulation at all.” Dr Ricardo Garcia, CLAPBio, Brazil

Stephen Murby from the Consumer Health Forum of Australia explained that in Australia, patients experiencing adverse effects often do not report them, especially if they subside over one or two weeks, and that general practitioners may treat the adverse effect that occurs but not necessarily report it. He also explained that how biosimilar medicines are defined might also create problems:

“A real fundamental issue is that we tend to use the term generic to include biosimilars which is problematic as we aren’t teasing out all of the consumer-related issues that may occur.” Stephen Murby, Consumer Health Forum of Australia

He stressed that as more biosimilar medicines become available globally, patients’ organizations must take the opportunity to advocate for improved pharmacovigilance systems worldwide, and for the development of a more unified adverse effect reporting system globally.

What’s in a name – what should patients report in case of an adverse effect?Pharmacovigilance depends on being able to track and trace biological and biosimilar medicines. This depends on whether doctors, pharmacists and patients can differentiate between two medicines.3 Manufacturers of medicines can apply to the WHO for an International Non-Proprietary Name (INN). INNs facilitate the identification of pharmaceutical substances or active ingredients in medicines.47 Each INN is a unique name which is different to the brand name in order to prevent confusion and ensure patient safety.

The same INN can be used for more than one medicine. For example, in Europe there are three biosimilar erythropoietins available whose brand names are Binocrit, Epoetin alfa Hexal and Abseamed. The INN for all three of these biosimilar erythropoietins is ‘Epoetin alfa’. The originator medicine for these biosimilar medicines was Eprex, whose INN is also ‘Epoetin alfa’. The INN for a new biosimilar can be the same as the reference product and the multiple brands of the biosimilar itself.

Multiple medicines having the same INN could cause problems with traceability. If doctors or pharmacists use only the INN when prescribing a biological or biosimilar medicine, and multiple products have the same INN, it will not be known exactly which medicine the patient is being given. Therefore if an adverse effect occurs it is not clear which medicine caused it.3 This can be problematic in ensuring patient safety.

Patient safety can also be affected by the common prescribing practices in a country, for example, some doctors tend to prescribe medicines using the brand name and others may use the INN only. The Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) of the United Kingdom recommends that it is good practice to use the brand name when prescribing all biological medicines including biosimilars and states that even though some reference and biosimilar medicines will have the same INN, this does not mean that they are identical.48

This issue has been widely recognized by all stakeholders in the field and a number of different suggestions have been made to ensure patient safety and accurate tracking and traceability.

Biosimilar medicines should be prescribed by their brand name and not just the INN so it is clear exactly which medicine a patient is taking. In Europe much work has been done on this issue to ensure strict pharmacovigilance and identification. The EMA recommends that to prevent confusion, the brand name, manufacturer’s name and the batch number should be used when reporting any adverse effects caused by any given biological medicine.40

Most recent efforts to strengthen pharmacovigilance in the European Union (EU) have led to the implementation of a new Pharmacovigilance Directive (2010/84/EC) in 2012. This has become a law and has been implemented in all EU Member States. It is congruent with EMA recommendations, requiring brand name and batch number reporting, and allows patients to report any adverse effects directly to local authorities.49 In Europe, a recent study exploring the traceability of approved biological medicines revealed correct recognition of 96.2% of biosimilar medicines available in Europe, during adverse effect reporting.50

In Europe, where patients are able to report adverse events directly, the study found that 40% of direct reports by patients did include the batch number of medicine, highlighting the important role of patients in ensuring that the biological medicines are traceable.50

How are medicines prescribed in your country? Patients should ensure that when they are prescribed a biological or biosimilar medicines they know the brand name and where to find the batch number of their medicine.

What are patients being prescribed?Knowing what they were being prescribed and switching between medicines were identified as causes of concern for a number of patients’ organizations. This was also mentioned by some regulators and industry representatives.

Most generic medicines are interchangeable with the original branded product, i.e. a patient could be swapped from one to the other with no difference in effect.6 This is because generic medicines are bioequivalent with their original medicine and therefore it does not matter which drug a patient is receiving. As generic medicines are interchangeable, they can be substituted for the original branded medicine at the pharmacy level by a pharmacist without having to inform the doctor or the patient.3

1918

Key definitions

Interchangeability: The practice of changing one medicine for another that is expected to achieve the same clinical effect in a given clinical setting and in any patients, or with the agreement of the prescriber.

Substitution: The practice of dispensing one medicine instead of another equivalent and interchangeable medicine at the pharmacy level without informing the prescriber.

Automatic substitution: The practice whereby a pharmacist is obliged to dispense one medicine instead of another equivalent and interchangeable medicine due to national or local requirements without consulting with the prescriber.

Switching: Decision by the treating physician to exchange one medicine for another medicine with the same therapeutic intent in patients who are undergoing treatment.

Substitution and automatic substitution can occur to save costs. It can also be linked to reimbursement, as some health insurance companies will only cover the costs of the cheaper generic drug as opposed to the branded drug.3,40

Biosimilar medicines are similar to their originator product in terms of quality, safety and efficacy. Therefore, whether biosimilars should be considered as interchangeable is an area of ongoing debate.

Fears around automatic substitution and switching of patients from the reference product to the biosimilar, or between different biosimilars, are based on the issues of tracing and reporting.

If a biosimilar medicine has been substituted for the reference product and the doctor does not know this, it can cause problems with reporting if an adverse effect occurs. For safety monitoring, doctors should be fully aware of the exact medicine their patient is taking. Additionally, immune reactions to a biological medicine can happen after a patient has been using the medicine for a long time. If automatic substitution or repeated switching between medicines has occurred during treatment it may be difficult to tell which product is responsible for the adverse effect.3,40,51

“I do not support automatic substitution because we strongly believe that the physician should be the decision- maker as he knows the patient best, secondly it will be difficult to trace what medicine the patient actually got and how can you do proper pharmacovigilance then?” Thomas Schreitmuller, Roche

The Chair of the Biotherapeutics Group of the International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations (IFPMA) highlighted that this is not just a matter of pharmacovigilance. Ensuring transparency in prescription and dispensing of medicine is important, and patients should know what medicine they are taking.

Patients’ organizations were concerned about switching once a biosimilar version of a medicine is made available to patients. Many stakeholders thought it was appropriate for a new patient starting therapy for the first time to be started on the biosimilar version of the medicine (if available) they have been prescribed. However, most patients’ organizations agreed that a patient being treated with a biological medicine should not be switched onto the biosimilar version without the knowledge of the patient, or the patients’ clinician.

“Hopefully the availability of a biosimilar medicine won’t compel people on biologics to switch, but for new a patient who initiates biologics, a cheaper alternative to the original medicine is a great benefit.” Marc Boutin, National Health Council, USA

In Europe, the EMA does not assess interchangeability or automatic substitution; this is decided individually by each Member State.15 A number of European Member States have provided guidance and a number have created legislation to prohibit automatic substitution without the knowledge of the prescriber.52

The WHO currently does not provide guidance on interchangeability or automatic substitution in its guidelines for the approval of biosimilar medicines, and again this decision must be made by each country individually.

When is a biosimilar not a biosimilar?Good regulation of all medicines is essential to ensure patient safety, and biosimilar medicines have a different regulatory pathway to a new biological medicine or to a generic medicine. A biological medicine can only be considered biosimilar if it has gone through a strict regulatory process, as described in the EMA or WHO guidelines. It is widely accepted that any medicine claiming to be biosimilar that has not been approved through a strict regulatory pathway could be compromised in terms of quality, safety and efficacy.

Some patients’ organizations explained that there was poor regulation of biosimilar medicines in their countries which was a concern for patient safety.

“Regulation is a problem. There is no global policy. There is no regulation here and no pharmacovigilance studies.” Eva Maria Ruiz de Castilla, Esperantra, Peru

“Many regulatory agencies in different countries follow the guidance of their government, and the government wants to reduce cost, so they might not have regulation in place. Politics can’t come before technical issues and put patients at risk.” Dr Dirceu Raposo, Abrale, Brazil

Globally, the regulation of biosimilar medicines has improved vastly since IAPO’s first briefing paper was launched in 2006. Many countries have developed or are in the process of developing laws and guidelines. It is important to consider whether these laws and guidelines have been developed according to international standards, i.e. those of the WHO. Dr Ricardo Garcia of CLAPBio, the Latin American Centre for Biological Research, explained in a recent presentation, that although many countries in Latin America have issued guidelines, these may not cover all the requirements for biosimilar approval, such as all the steps in a comparability exercise.53 Countries may have regulation in place, but there can be differences in how the steps in the regulatory process are interpreted.27

“For the developing world the problem is that the approval procedure for biosimilar medicines is not as strict and well-established as in the European Union and the United States, you have to have quality control after approval as well. There is no real high-quality approval procedure so people may not know what they are buying.” Dr Ursula Gundert-Remy, German Medical Association

Some countries such as Brazil have used the WHO guidelines as a basis for their own regulatory guidelines, but with some differences. The Brazilian guidelines include two pathways for approval with different levels of data required for approval.54 This is to encourage local production of biological medicines and reduce the cost of these medicines.55

It is generally agreed that a medicine can only be called biosimilar if it is authorized on the basis of a full comparability exercise that is described in the WHO guidelines.27 However, across the world a number of medicines exist which are copies of an original biological medicine that have not been authorized on the basis of a full comparability exercise, and so cannot be called biosimilar. These are generally referred to as ‘non-comparable follow-on biological products’.26 For example, a medicine called Reditux, which is a copy of the monoclonal antibody rituximab used for the treatment of rheumatoid arthritis and some cancers, has been available in India since 2007.56 It cost approximately half of the original medicine’s price.57 However, its approval has been based on less evidence than is required for approval in Europe or the United States, and it is not known if it has undergone clinical comparability trials.32,58

There are concerns about the quality and safety of medicines whose approval has not followed a strict regulatory pathway as described by EMA and WHO.59 Although some may be high-quality copies of the original biological medicine, others may be sub-optimal and poor quality.

“The [non-comparable follow-on biological medicines] may be sub-optimal products and are available around the world especially in Latin America, Asia and the Middle East. Often if the real reference product is available in a country as well, patients may not know which they are receiving, due to prescription by INNs – and if you can’t identify the real biosimilar from the non-comparable follow-on biologic then you can’t identify which product is the source if a side effect occurs.” Fermin Ruiz de Erenchun, Biotherapeutics Group, International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations

As more countries begin to develop regulatory pathways for biosimilar medicines, the question arises as to what to do with non-comparable follow-on biological products that were approved before the pathways were developed. For example, Reditux, mentioned above, was approved in India in 2007. However, India only released its guidelines on similar biologics in 2012.60

2120

Biosimilar medicines are similar to their originator product in terms of quality, safety and efficacy. Therefore, whether biosimilars should be considered as interchangeable is an area of ongoing debate.

“”

“Countries such as Peru, Chile and Colombia approved non-comparable follow-on biologic products before there was any regulation. Now we have to look at what happens to the product now that there is regulation. I think they should ask the manufacturers to present all the data that is needed [quality, non-clinical and clinical] and give them a time limit to present the information.” Dr Ricardo Garcia, CLAPBio, Brazil

Although there has been much progress in terms of regulation, much work still needs to be done to harmonise global biosimilar medicine regulatory standards with those stringent regulatory agencies such as EMA, WHO or US Food and Drug Agency (FDA). This is to ensure that all patients receive products that are of high quality, safe and efficacious.

Who can access biological and biosimilar medicines?Poor access to biological and biosimilar medicines was highlighted in the online consultation and interviews as an issue by patients’ organizations in developed and developing countries.

“In low-income countries like Peru, we have doctors who treat with biosimilars and are very happy, but the people in charge of the budget are not interested to continue using these medicines as they are too expensive. Sometimes biosimilars are not on the list of approved medicines. It is very difficult to get access. So even if the patient gets the right diagnosis, they won’t get the medicine. For me, we need to advocate for more access – show that treatments with biosimilars are working.” Eva Maria Ruiz de Castilla, Esperantra, Peru

Marc Boutin from the National Health Council in the United States said that in the US, although biosimilars can reduce costs, in most cases this reduction does not necessarily benefit the patient but rather the insurance company or payer. Out-of-pocket payments for biosimilar medicines would still remain quite high. Durhane Wong-Rieger from Consumer Advocare Network in Canada stated that the availability of a biosimilar growth hormone in Canada had not necessarily increased access to the medicine for patients:

“This is really sad as a lot of people don’t qualify for the biosimilar growth hormone either as their endogenous growth hormone is not low enough. The barrier hasn’t got anything to do with the biosimilar itself.” Durhane-Wong Rieger, Consumer Advocare Network, Canada

The reduction in cost of a biosimilar medicine can depend on how the price and reimbursement of a medicine is decided in a particular country and the price competition between products that these access conditions support.40

In Europe, each country independently decides on the therapeutic value of a medicine, its price and how it will be reimbursed.41

In their Frequently Asked Questions document, the European Generics Association (EGA) explain that, as well as agreeing prices and reimbursement, it is important to “ensure that clinicians and patients fully appreciate the benefits of using biosimilar medicines as part of their practice and treatment. Access for patients to biosimilar medicines is not automatic; it requires that proactive steps be taken by all relevant stakeholders”.61

Cultural and geographic factors also affect the availability of biosimilar medicines. For example, in some developing countries or regions generic prescribing and dispensing practices are not widely accepted. This means that more expensive brands are often prescribed and dispensed rather than cheaper versions that could enable more patients to access them.41

Interviews with patients’ organizations also revealed that in many developing countries the availability and regulation of biological and biosimilar medicines is a political issue rather than a technical issue. Governments will often provide the cheapest alternative of a medicine, regardless of whether it is a biosimilar medicine or a non-comparable follow-on biological medicine. Although many patients’ organizations explained that access to medicines should not be decided purely on cost reductions, it was also highlighted that patients are willing to take any medicine available to them. In settings where access to medicines is limited and a patient has a life-threatening illness, it is very likely that they will take a medicine offered to them even if it is of low quality. This raises the question: is some access to potentially low-quality biological medicines better than no access at all?

Additionally, Eva Maria Ruiz de Castilla from Peru explained that lack of education and understanding of biological and biosimilar medicines amongst all stakeholders was a barrier to access in Peru. She explained that the authorities see all biological medicines, including biosimilar medicines, as too expensive and do not differentiate between the two. She explained that patients’ organizations need to advocate for access to biological and biosimilar medicines through unbiased education of those in charge of healthcare.

Even though they are often cheaper than their originator product, biosimilar medicines are still unaffordable for many developing countries. It is important that pharmaceutical companies that consider different approaches to pricing are essential for markets in developing and developed countries to ensure access to biological and biosimilar medicines.

Dr Ricardo Garcia from CLAPBio in Brazil noted that there should be more local investment in technology. This will enable countries to develop their own high-quality, safe and efficacious biological and biosimilar medicines.

What information and support is available for patients?As for any medicine, being able to make a fully informed decision to take or prescribe a biological or biosimilar medicine is important for patients, doctors, nurses and pharmacists. Patients must be involved in deciding what treatment to pursue with their healthcare team. Patients need to be aware of and understand the medicine they are taking, the potential reactions they may experience, and how it will be administered. They must also monitor their response to it.

A significant lack of knowledge about biosimilar medicines was revealed in consultations with patients’ organizations. Many patients had not heard about them, including those that may have been prescribed to them.

“Biosimilars are not really a big issue here. We are still discussing generics! It is a very new topic in the region.” Edith Grynszpancholc, Fundación Natalí Dafne Flexer, Argentina

Lack of awareness of biosimilars among doctors was also described. In one study, one-third of Brazilian rheumatologists surveyed did not know what a biosimilar medicine was.62

A need for accurate and unbiased information was identified by patients’ organizations. They explained that there was either a complete lack of information, or that the information available was unclear. Lack of accurate information about what biosimilars are and which diseases they are used to treat led to confusion among patients, explained Eva Maria

2322

¢ A biological medicine can only be called biosimilar if it has undergone strict regulation and full biosimilar comparability testing including quality, non-clinical and clinical studies.

¢ Adverse effects are expected for all medications, chemical or biological, however strong pharmacovigilance systems and plans to manage risk are critical in ensuring patient safety.

Barriers to access to biological and biosimilar medicines that meet standards of EMA, WHO and FDA include:

¢ high price of medicines

¢ poor knowledge and understanding by governments, clinicians and patients of what biological medicines are and their therapeutic value

¢ poor or lack of regulation of biological and biosimilar medicines

¢ low or lack of political will to ensure access

¢ more complex administration methods

¢ poor diagnosis, screening and testing.

Ruiz de Castilla from Esperantra, Peru. She said patients need to be educated that biological and biosimilar medicines were not available for all diseases. This highlights the need to improve efforts on developing health literacy worldwide.

Misinformation and incorrect perceptions of biosimilar medicines was cited as an issue by a number of stakeholders. Joerg Windisch, Chief Scientific Officer, and Mark McCamish, Global Head of Biopharmaceuticals Development at Sandoz thought that there is biased information available released by originator companies that had led to misperception around biosimilar medicines. They felt that this may have led to unsubstantiated fears regarding safety and quality among the physician and patient community in prescribing and using biosimilars respectively, and could be likely a barrier to access and uptake.

It is clear from interviews with patients’ organization representatives that there is a need for transparent and accurate information from a variety of sources.

“Is there any place where one can see what this medicine is? Is there anywhere one can see where and how the medicine was approved? We need to get accurate information. It is not desirable but the only information we get is usually from pharmaceutical companies.” Edith Grynszpancholc, Fundación Natalí Dafne Flexer, Argentina

A number of stakeholders interviewed also explained that patient information and education was critical in ensuring that patients feel comfortable with and accepting of biosimilar medicines.

“Firstly the emerging science is complex, secondly, economically the patent and exclusivity rights are complex, thirdly and most importantly patients and healthcare practitioners have to learn about a completely new paradigm [biosimilar medicines] and have faith in it.” Dr Rachel Sherman, US Food and Drug Administration

There need to be systems in place for patients to ask questions about their medicines and discuss any concerns. Many doctors are hesitant to consider biosimilar medicines as a treatment option for their patients due to fears regarding their safety, quality, efficacy and interchangeability.9

Doctors and nurses also need unbiased and current information about the complex science and regulatory processes of biosimilar medicines not only to guarantee access (if available) but also safety. It has been highlighted that a lack of awareness and education among nurses could lead to medication errors and delays in therapeutic gain for the patient.63

All stakeholders have a role in providing information and there is great potential for joint efforts. Healthcare companies and associations, regulators, medical professionals and scientific researchers can bring together technical, scientific and medical data. Patients’ organizations and patients themselves can bring expertise on how to best present information, communicate risks and to increase the involvement of patients in decisions which affect their health.

An example of this is a consensus information document called ‘What you need to know about Biosimilar Medicinal Products’, published on the European Commission’s website in 2013.18 This document was developed with input from a variety of stakeholders including patients’ organization representatives, health professional associations, generic medicine associations and pharmaceutical trade associations, and European Union Member States.18

Patients’ organizations and other stakeholders stressed that regulatory bodies also need education and training.

Dr Ricardo Garcia of CLAPBio (the Latin American Centre for Biological Research) in Brazil explained that their mission was to promote discussion and learning around the regulation of biological and biosimilar medicines. He explained that recently they had provided comments on the first draft of the Colombian regulatory guidelines for biosimilar medicines and were subsequently invited by the Colombian government to provide an education and training session on the issue for their staff. This is an excellent example of collaboration between regulatory bodies and research centres in order to promote good education and regulation of biosimilar medicines.

Should patients be involved?Patients should be involved and engaged in issues relating to biosimilar medicines. To play an active role, patients have a right to inform themselves with evidence-based and neutral information.

“Patients should be active and organized and look for technical and safe information without a political agenda.” Dr Dirceu Raposo, Abrale, Brazil

Patients also have a role in advocating for clear, unbiased and balanced information where unavailable.

“There is a knowledge gap around the world and a need for government training and support. There needs to be a concerted effort from all and patients can advocate for this.” Fermin Ruiz de Erenchun, Biotherapeutics Group, International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations

For more information on how patients’ organizations can get involved, please see the ‘What patients’ organizations can do’ booklet in the Toolkit.

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27

Conclusions and recommendations

This Briefing Paper provides a detailed overview of what biological and biosimilar medicines are, how they are developed and regulated, and how they are used by patients. It presents important issues as identified by patients’ organizations and other stakeholders that were interviewed. These included the safety of biological medicines, how they are regulated and monitored, how they are prescribed and dispensed, as well as who can access them and what information and support is available to patients.

Biological medicines have revolutionised the treatment of many diseases and have benefited millions of patients worldwide. In the coming decade we expect a large number of biosimilar medicines to become available around the world. These will provide alternative medicines for patients, usually at lower cost, and will increase options for doctors, patients and healthcare systems in general. Ensuring access to high-quality, safe and efficacious biological and biosimilar medicines depends upon a number of things:

¢ Educating patients, doctors, governments and ministers of health about what these medicines are and what their potential therapeutic and social impact could be is essential to increase commitment to making biological and biosimilar medicines available where they are not yet, and if they are, to ensuring that they are actively prescribed to patients.

¢ Patients need to ensure that they know the brand name and batch number of the biological medicine they have been prescribed, as well as how and where to report any potential adverse effects.

¢ Where biological and biosimilar medicines are available for patients or are becoming available, stringent regulatory guidelines based on those of the EMA, WHO or FDA and robust pharmacovigilance and adverse effect monitoring systems are key to ensuring patient safety.

¢ In countries where copies of biological medicines were available before stringent regulatory pathways were put into place, governments must consider what do to with these medicines which may potentially be of lower quality and unsafe.

¢ As more biological and biosimilar medicines become available worldwide, this presents an opportunity to focus upon developing, strengthening and unifying pharmacovigilance systems worldwide.

More information about how patients’ organizations can advocate for access to biological and biosimilar medicines, better regulation or pharmacovigilance and tips on education can be found in the ‘What patients’ organizations can do’ booklet in IAPO’s Information and Advocacy Toolkit on Biological and Biosimilar Medicines.

Review process and acknowledgements

This Briefing Paper was developed through a rigorous review process. IAPO received guidance, input and feedback from patients’ organizations, academics, regulators and other experts during the development of this Toolkit. Further feedback was received from the 19 participants of IAPO’s Workshop on Biosimilar Medicines, held in Geneva in 2013.ii

IAPO would like to thank everyone involved in the production of this Briefing Paper and the Information and Advocacy Toolkit on Biological and Biosimilar Medicines that it is part of, including workshop participants, members who responded to a consultation on biological and biosimilar medicines in December 2012, and the patients’ organizations and stakeholders that were interviewed during the development of this Briefing Paper. We thank them for sharing their opinions and giving their time.

IAPO’s Information and Advocacy Toolkit on Biological and Biosimilar Medicines was produced under the overall direction of Joanna Groves, Chief Executive Officer of IAPO, and Jeremiah Mwangi, Policy and External Affairs Director, with core project management, research and writing from Yasemin Dil, Research and Project Officer. IAPO would also like to thank Matt Cann and Éloïse Varin at Postscript Communications Ltd for the design and production of this Toolkit. We would like to acknowledge the contribution of the following people and organizations who provided technical information and advice during the development of this Toolkit:

Marc Boutin, Executive Vice President and Chief Operating Officer, National Health Council, USAProfessor Dr Daan Crommelin, Department of Pharmaceutics, Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences Michael Kinyanjui, Africa Psoriasis Organization, KenyaSuzette Kox, Senior Director Scientific Affairs, Coordinator of the European Biosimilars Group, sector group of the European Generic medicines AssociationDr Dirceu Raposo, ABRALE and formerly at ANVISA (National Health Surveillance Agency), Brazil Professor Huub Schellekens, Departments of Pharmaceutical Sciences and Innovation Studies, Utrecht University Dr Christian Schneider, Chair of Biosimilar Medicinal Products Working Party, European Medicines Agency (EMA)The International Association of Pharmaceutical Manufacturers & Associations (IFPMA)

Patients’ organization representatives and other stakeholders interviewed:Representative of AbbVieDr Kenichi Akamatsu, Senior Professional, API Process Development Department, Chugai Pharmaceutical Co. Ltd, on behalf of Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA)Marc Boutin, Executive Vice President and Chief Operating Officer, National Health Council, USAMaria Delfina Tay, President, Procrece Association, Guatemala Dr Ricardo Garcia, CLAPBio (Latin America Center for Biological Research) Paul Greenland, Chair of Biosimilars Market Access Group, and Suzette Kox, Senior Director Scientific Affairs, European Generics Association (EGA)Edith Grynszpancholc, President, Fundación Natalí Dafne Flexer, Argentina Professor Dr Ursula Gundert-Remy, Vice President of the Drug Commission, German Medical AssociationVirginia Ladd, President and Executive Director, American Automimmune Related Diseases AssociationRepresentative of Merck SeronoStephen Murby, Governing Board Member, Consumer Health Forum of AustraliaRepresentative of PfizerDr Dirceu Raposo, ABRALE and formerly at ANVISA (National Health Surveillance Agency), BrazilRepresentative of RocheEva Maria Ruiz de Castilla, Director, Esperantra, PeruDr Fermin Ruiz De Erenchun, Chair of Biotherapeutics Groups, International Association of Pharmaceutical Manufacturers & Associations (IFPMA)Representative of SandozDr Christian Schneider, Chair of Biosimilar Medicinal Products Working Party, European Medicines Agency (EMA)Dr Rachel Sherman, Associate Director of Medical Policy, Centre for Drug Evaluation and Research, United States Food and Drug Administration (FDA)Professor Arnold Vulto, Founder of Generics and Biosimilars Initiative Journal (GaBI)Durhane Wong-Rieger, Consumer Advocare Network, Canada 29

Glossary

Where possible, this glossary contains definitions from the World Health Organization (WHO) or European Commission.

Active substance: Active ingredient or molecule which goes into a specific medicine and which provides this medicine with properties for treating or preventing one or several specific disease(s).

Adverse effect: Any unintended or unfavourable event following the administration of a given medicine. An injury related to medical management, in contrast to complications of disease. Medical management includes all aspects of care, including diagnosis and treatment, failure to diagnose or treat, and the systems and equipment used to deliver care. Adverse effects may be preventable or non-preventable.

Antibody (pl: antibodies): Antibodies (also known as immunoglobulins, abbreviated to Ig) are large proteins that are found in blood or other body fluids. Antibodies are used by the immune system to identify and neutralise foreign objects, such as bacteria and viruses.

Automatic substitution: The practice whereby a pharmacist is obliged to dispense one medicine instead of another equivalent and interchangeable medicine due to national or local requirements without consulting with the prescriber.

Bioequivalence: Two medicinal products containing the same active substance are considered bioequivalent if they are pharmaceutically equivalent or pharmaceutical alternatives and their bioavailabilities (rate and extent) after administration in the same molar dose lie within acceptable predefined limits. These limits are set to ensure comparable in vivo performance, i.e. similarity in terms of safety and efficacy.

Biopharmaceuticals/Biotechnology-derived medicines: A medicinal product or a vaccine that consists of or has been produced by the use of living organisms. Often recombinant DNA (a form of DNA that does not exist naturally and which combines DNA sequences that would not normally occur together in order to establish new functions) forms the basis for biotechnologically manufactured products. Examples include therapeutic proteins such as antibodies, insulins or interleukins; but also vaccines, nucleic acid or tissues and cells.

Biological medicine (also called biopharmaceutical medicine, biotechnology medicine or biotherapeutic medicinal product): The active substance of a biological medicinal product is a biological substance. A biological substance is a substance that is produced by or extracted from a biological source. A combination of physico-chemical-biological testing, the production process and control is needed to characterise it and determine its quality.

Biosimilar medicine: A biosimilar medicine is a highly similar version of an already-approved biological medicine, in terms of quality, safety and efficacy.

31

Insulin: A hormone produced in the body that regulates the amount of glucose in the blood.

Interchangeability: The practice of changing one medicine for another that is expected to achieve the same clinical effect in a given clinical setting and in any patients, or with the agreement of the prescriber.

International non-proprietary name (INN): This name facilitates the identification of pharmaceutical substances or active pharmaceutical ingredients. Each INN is a unique name that is globally recognized and is public property, and is assigned by the World Health Organization.

Master cell bank (MCB): Homogeneous cell suspension derived from the original cell line. It is stored frozen in the vapour phase above liquid nitrogen in equal portions of uniform composition, one or more of which are used for the production of the manufacturer’s working cell bank.

Molecule: The smallest particle of a substance that has all of the physical and chemical properties of that substance. Molecules are made up of one or more atoms held together by strong chemical bonds. If they contain more than one atom, the atoms can be the same (e.g. an oxygen molecule has two oxygen atoms) or different (e.g. a water molecule has two hydrogen atoms and one oxygen atom). Biological molecules, such as proteins, can be made up of many thousands of atoms.

Monoclonal antibody: A class of antibody produced in the laboratory by a single clone of cells (parent cell or cell line) consisting of identical antibody molecules.

Originator product (also called innovator product): A medicine which has been licensed by national regulatory authorities on the basis of a full registration dossier, i.e. that the approved indication(s) for use were granted on the basis of full quality, safety and efficacy data.

Patent: A patent is a set of exclusive rights granted by a state (national government) to an inventor or their assignee for a limited period of time in exchange for public disclosure of its invention. Typically, however, a patent application must include one or more claims defining the invention which must be new, non-obvious, and useful or industrially applicable.

Pharmacovigilance: The science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problems.

Protein: Large organic compounds made of amino acids arranged in a chain. Proteins are essential parts of organisms and participate in virtually every process within cells.

Reference product: A reference biotherapeutic product is used as the comparator for head-to-head comparability studies with the similar biotherapeutic product (biosimilar) in order to show similarity in terms of quality, safety and efficacy. Only an originator product which was licensed on the basis of a full registration dossier (full quality, pre-clinical and clinical data) can serve as a reference product.

Risk management plan (RMP): The activities that will ensure that patients continue to be safe and experience benefit from a medicinal ingredient. These plans include pharmacovigilance plans among many other elements.

Substitution: The practice of dispensing one medicine instead of another equivalent interchangeable at the pharmacy level without informing the prescriber.

Switching: Decision by the treating physician to exchange one medicine for another medicine with the same therapeutic intent in patients who are undergoing treatment.

33

WHO definition (also called a similar biotherapeutic product): A biotherapeutic product which is similar in terms of quality, safety and efficacy to an already-licensed reference biotherapeutic product.

EMA definition: A biological medicine that is developed to be similar to an existing biological medicine. When approved, its variability and any differences between it and its reference medicine will have been shown not to affect safety or effectiveness.

FDA definition: A biological product that is highly similar to a US-licensed reference biological product, notwithstanding minor differences between the biological product and the reference product in terms of safety, purity and potency of the product.

Biotechnology: The United Nations Convention on Biological Diversity defines biotechnology as “any technological application that uses biological systems, living organisms or derivatives thereof, to make or modify products or processes for specific use”.

Chemical medicine/drug (also called small molecule medicine): A medicine which is manufactured without the involvement of living organisms. These contain chemical compounds with defined structures and characteristics.

Comparability exercise: Head-to-head comparison of a biotherapeutic product with a licensed originator product with the goal to establish safety, efficacy and quality. Products should be compared in the same study using the same procedures.

DNA (Deoxyribonucleic Acid): DNA is a nucleic acid that contains the genetic information used in the development and functioning of all cellular organisms. DNA contains the genetic code that controls the production of proteins in all living things.

Efficacy: The ability of a drug or medicine to produce the desired therapeutic effect when administered to a human.

European Medicines Agency (EMA): The EMA is responsible for approving all medicines before they are made available to doctors and patients in the 28 member states of the European Union.

Erythropoietin: a hormone released from the kidneys and the liver in response to low oxygen concentrations in the blood. It controls the rate of red blood cell production.

US Food and Drug Administration (FDA): The FDA is responsible for approving all medicines before they are made available to doctors and patients in the United States.

Generic medicine: A generic medicine contains the same active pharmaceutical ingredient as and is bioequivalent to an original branded medicine. Since generic medicines are identical in the active pharmaceutical substance, dose, strength, route of administration, safety, efficacy and intended use, they can substituted for the original branded medicine.

Immune system: The collection of mechanisms (or collection of biological substances and processes) within the body that protect against disease by identifying and killing pathogens (e.g. viruses and bacteria).

Immune response: A defence mechanism by the body in response to an invading substance, e.g. to bacteria, viruses and substances recognised as foreign and possibly harmful, through mechanisms such as antibody production, cell-mediated response, or allergic or anaphylactic reaction.

Immunogenicity: The ability of a substance to trigger an immune response or reaction, e.g. the development of specific antibodies, cell-mediated response, or allergic or anaphylactic reaction.

Impurity: Any component present in the drug substance or drug product that is not the desired product, a product-related substance, or inert substance including buffer components.

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References

1. Bud, R. The Uses of Life: A History of Biotechnology. Cambridge University Press 1–5 (1993)2. Reichert, J.M. Trends in US approvals: new biopharmaceuticals and vaccines. Trends in biotechnology 24, 293–8 (2006)3. Mellstedt, H., Niederwieser, D. & Ludwig, H. The challenge of biosimilars. Annals of Oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 19, 411–9 (2008)4. Büttel, I.C. et al. Taking immunogenicity assessment of therapeutic proteins to the next level. Biologicals: journal of the International Association of Biological Standardization 39, 100–9 (2011)5. Crommelin, D.J.A. et al. Shifting paradigms: biopharmaceuticals versus low molecular weight drugs. International Journal of Pharmaceutics 266, 3–16 (2003)6. EuropaBio. Guide to Biosimilars: A Focus on Biosimilar Medicines (2011)7. Covic, A. & Kuhlmann, M.K. Biosimilars: recent developments. International Urology and Nephrology 39, 261–6 (2007)8. Simoens, S. A European perspective on the market accessibility of biosimilars. Biosimilars 2, 33–40 (2012)9. Weise, M. et al. Biosimilars: what clinicians should know. Blood 120, 5111–7 (2012)10. Schellekens, H. How similar do “biosimilars” need to be? Nature biotechnology 22, 1357–9 (2004)11. Giezen, T.J., Mantel-Teeuwisse, A.K. & Leufkens, H.G.M. Pharmacovigilance of biopharmaceuticals: challenges remain. Drug safety: an international journal of medical toxicology and drug experience 32, 811–7 (2009)12. Schellekens, H. Factors influencing the immunogenicity of therapeutic proteins. Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association 20 Suppl 6, 3–9 (2005)13. Schellekens, H. Biosimilar therapeutics – what do we need to consider? NDT plus 2, i27–i36 (2009)14. World Health Organization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). Expert Committee on Biological Standardization. Geneva (2009)15. European Medicines Agency. Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products) (2012). Accessed at: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2009/12/WC500020062.pdf16. Schneider, C.K. Biosimilars in rheumatology: the wind of change. Annals of the Rheumatic Diseases 72, 315–8 (2013)17. European Medicines Agency. Scientific guidance documents on biosimilar medicines. Accessed at: www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000408.jsp18. European Commission. What you need to know about biosimilar medicinal products; a consensus information document (2013). Accessed at: http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/healthcare/files/docs/biosimilars_report_en.pdf 19. European Generic Medicines Association. Biosimilars Handbook (2011)20. Schneider, C.K. et al. Setting the stage for biosimilar monoclonal antibodies. Nature biotechnology 30, 1179–85 (2012)21. Minghetti, P., Rocco, P., Cilurzo, F., Vecchio, L. Del & Locatelli, F. The regulatory framework of biosimilars in the European Union. Drug Discovery Today 17, 63–70 (2012)22. Kay, J. Biosimilars: a regulatory perspective from America. Arthritis Research & Therapy 13 (2011)23. Health Canada. Release of guidance for sponsors: Information and submission requirements for subsequent entry biologics (2010). Accessed at: www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgtherap/applic-demande/guides/seb-pbu/notice-avis_seb-pbu_2010-eng.php24. Generics and Biosimilars Initative. Canadian guidelines for biosimilars (2010). Accessed at: www.gabionline.net/Guidelines/Canadian-guidelines-for-biosimilars 25. European Medicines Agency. European public assessment reports (2013). Accessed at: www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d12526. Weise, M. et al. Biosimilars – why terminology matters. Nature Biotechnology 29, 690–3 (2011)27. Knezevic, I. & Griffiths, E. Biosimilars – global issues, national solutions. Biologicals: Journal of the International Association of Biological Standardization 39, 252–5 (2011)28. Thorpe, R. Terminology for biosimilars – a confusing minefield. Generics and Biosimilars Initiative Journal 1, 13–16 (2012)29. Mellstedt, H. The future of biosimilars. Hospital Pharmacy Europe (2010). Accessed at: www.hospitalpharmacyeurope.com/default.asp?title=The_future_of_biosimilars_&page=article.display&article.id=20840 30. Generics and Biosimilars Initative. Development of biosimilars (2011). Accessed at: www.gabionline.net/Biosimilars/Research/Development-of-biosimilars 31. Sandoz. Biosimilar Development. Accessed at: www.sandoz-biosimilars.com/biosimilars2/development_of_biosimilars.shtml (2013)32. IMS Health. Shaping the biosimilars opportunity: A global perspective on the evolving biosimilars landscape (2011)33. C. Dunn. Biosimilar accessible market: Size and biosimilar penetration. IMS Health (2012)

3534

34. BioTrends Research Group. Biosimilars Advisory Service; Corporate Strategies (2013)35. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – non-clinical and clinical issues (2012). Accessed at: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500128686.pdf36. European Medicines Agency. European Medicines Agency recommends approval of first two monoclonal antibody biosimilars (2013). Accessed at: www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/ 2013/06/news_detail_001837.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c137. Rotenstein, L.S., Ran, N., Shivers, J.P., Yarchoan, M. & Close, K.L. Opportunities and Challenges for Biosimilars: What’s on the Horizon in the Global Insulin Market? Clinical Diabetes 30, 138–150 (2012)38. Generics and Biosimilars Initative. Biosimilar G-CSF prescribed more than originator (2013). Accessed at: www.gabionline.net/Biosimilars/News/Biosimilar-G-CSF-prescribed-more-than-originator39. Kessler, M., Goldsmith, D. & Schellekens, H. Immunogenicity of biopharmaceuticals. Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association 21 Suppl 5, 9–12 (2006)40. EuropaBio. EuropaBio & Biosimilar Medicines (2008)41. International Alliance of Patients’ Organizations. Briefing Paper on Biosimilar Medicines (2006)42. Koren, E., Zuckerman, L. & Mire-Sluis, A. Immune Responses to Therapeutic Proteins in Humans – Clinical Significance, Assessment and Prediction. Current Pharmaceutical Biotechnology 3, 349–360 (2002)43. Abraham, I. & MacDonald, K. Clinical safety of biosimilar recombinant human erythropoietins. Expert Opinion on Drug Safety 11, 819–40 (2012)44. World Health Organization. Pharmacovigilance (2013). Accessed at: www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/pharmvigi/en/index.html45. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. Medicines safety monitoring (2013). Accessed at: www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/Howwemonitorthesafetyofproducts/Medicines/Pharmacovigilance/index.htm46. Zuñiga, L. & Calvo, B. Biosimilars: pharmacovigilance and risk management. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 19, 661–9 (2010)47. World Health Organization. International Nonproprietary Names (2013). Accessed at: www.who.int/medicines/services/inn/en/48. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. Biosimilar products (2008). Accessed at: www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON08473949. European Commission. Pharmacovigilance Directive (2012). Accessed at: www.ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_2010_84/dir_2010_84_en.pdf50. Vermeer, N.S. et al. Traceability of biopharmaceuticals in spontaneous reporting systems: a cross-sectional study in the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) and EudraVigilance databases. Drug safety: an international journal of medical toxology and drug experience. 36, 617–25 (2013)51. Ebbers, H.C., Crow, S.A, Vulto, A.G. & Schellekens, H. Interchangeability, immunogenicity and biosimilars. Nature Biotechnology 30, 1186–90 (2012)52. Rovira, J., Espín, J., García, L. & Labry, A.O.De. The impact of biosimilars’ entry in the EU market. Andalusian School of Public Health (2011)53. Garcia, R. Biological Drug Regulation. Presentation at the Alianza Latina 7th Forum (2012)54. Castanheira, L.G., Barbano, D.B.A. & Rech, N. Current development in regulation of similar biotherapeutic products in Brazil. Biologicals: Journal of the International Association of Biological Standardization 39, 308–11 (2011)55. Generics and Biosimilars Initative. Prospects for producing follow-on biological products in Brazil (2013). Accessed at: www.gabionline.net/Biosimilars/Research/Prospects-for-producing-follow-on-biological-products-in-Brazil 56. Generics and Biosimilars Initative. Dr Reddy’s plans EU launch for biosimilar rituximab (2012). Accessed at: www.gabionline.net/Biosimilars/News/Dr-Reddy-s-plans-EU-launch-for-biosimilar-rituximab 57. Dr. Reddy’s. Dr. Reddy’s launches RedituxTM – Monoclonal Antibody Treatment for Non-Hodgkin’s Lymphoma (2007). Accessed at: www.drreddys.com/products/popups/reditux.htm 58. Generics and Biosimilars Initative. “Similar biologics” approved and marketed in India (2012). Accessed at: www.gabionline.net/Biosimilars/General/Similar-biologics-approved-and-marketed-in-India 59. Thorpe, R. Unwanted Immunogenicity of Biosimilars and Non-Innovator Biologicals. Presentation (2012)60. Rathore, A. Guidelines on similar biologics: regulatory requirements for marketing authorization in India. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology / PDA 66, 393 (2012)61. European Generic Medicines Association. Frequently asked questions about biosimilar medicines (2011). Accessed at: www.egagenerics.com/images/factsheet/EGA_factsheet_07.pdf

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Appendix

Biosimilar medicines that have been approved in the European Union since 2006 (as of October 2013, taken from the website of the European Medicines Agency)25

International Non-Proprietary Name (INN) of active substance

Brand nameOriginator product

Therapeutic areaDate of authorization

Marketing authorization holder

Somatropin

Omnitrope Genotropin Dwarfism, Pituitary Prader-Willi Syndrome, Turner Syndrome

12/04/2006 Sandoz GmbH

Valtropin* HumatropeDwarfism, Pituitary Turner Syndrome

24/04/2006 BioPartners GmbH

Epoetin Alfa

Binocrit

Erypro/Eprex

Chronic anaemia, kidney failure

28/08/2007

Sandoz GmbH

Epoetin alfa Hexal Chronic anaemia,

kidney failure, cancer

Hexal GmbH

AbseamedMedice Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG

Epoetin Zeta Silapo

Erypro/EprexAnaemia, blood transfusion, cancer, kidney failure

18/12/2007Stada Arzneimittel GmbH

Retacrit Hospira UK Ltd

Filgrastim

Ratiograstim

NeupogenCancer, hematopoietic stem cell transplantation, neutropenia

15/09/2008

Ratiopharm GmBH

Tevagrastim Teva Generics GmbH

Biograstim CT Arzneimittel GmbH

Filgrastim Ratiopharm*

Ratiopharm GmBH

Zarzio06/02/2009

Sandoz GmbH

Filgrastim Hexal Hexal GmbH

Nivestim 08/06/2010 Hospira UK Ltd

Infliximab

Inflectra

Remicade Rheumatoid arthritis, moderate Crohn’s Disease

10/09/2013

Hospira UK Ltd

RemsimaCelltrion Healthcare Hungary Kft

*Valtropin and Filgrastim Ratiopharm have been withdrawn

62. Feijo-Azevedo, V., Ricardo-Felippe, L. & Magalhaes-Machado, D. Opinion of some Brazilian rheumatologists about biosimilars. Brazilian Journal of Rheumatology 51, 662–671 (2011)63. Salem, L. & Harvie, B. Biosimilar medicines and their use: the nurse’s role and responsibility. Renal Society of Australasia Journal 6, 76–80 (2010)

Endnotesi The information provided in this section is based on the guidelines for the approval of biosimilar medicines of the World Health Organization and European Medicines Agency unless stated otherwise.13,14,17

ii Please visit www.patientsorganizations.org/biosimilars for more details about the workshop and a list of attendees.

49–51 East Road, London N1 6AH, United KingdomTel: +44 20 7250 8280 Fax: +44 20 7250 8285 Email: info@patientsorganizations.org

www.patientsorganizations.org