Forme parenterale

8/12/2019 Forme parenterale

1/46


2/46

Preparate parenterale

1657-prima injectie la animal 1855-prima injectie subcutanata cu ac hipodermic

1926-National Formulary

1933-liofilizare la materiale biologice 1944-descoperirea etilenoxidului

1946-Organization of Parenteral Drug Association

1961-dezvoltarea conceptului de flux de aerlaminar

1965-dezvoltarea alimentatiei parenterale totale

(TPN)


3/46

Dezvoltarea medicamentelorparenterale

1970=>sisteme noi de eliberare: plasturi,implante, iontoforeza, eliberare tintita

1980=>conceptul de analgezie controlata

1982: insulina si produsi de biotehnologie

Pompe de infuzie


4/46

Monografii

Parenteralia (Preparate parenterale):preparatele injectabile, preparatele

perfuzabile, preparate (solutii sterile) care

se dilueaza in scopul administrarii prininjectare sau perfuzare, pulberi pentru

injectare sau perfuzare i implante.


5/46

Tipuri de preparate

Preparatele injectabile = solutii, emulsiisau suspensii sterile. Se prepara prin

dizolvarea, emulsionarea sau suspendarea

substantelor active i, eventual, aexcipientilor in apa pentru preparate

injectabile, intr-un lichid steril neapos

adecvat sau intr-un amestec al acestor 2

vehicule.


6/46

Tipuri de preparate

Concentratele pentru solutii injectabile sauperfuzabile sunt solutii sterile destinate injectarii

sau perfuzarii dupa o prealabila diluare.

Sunt diluate la volumul prevazut cu un lichidadecvat, inainte de administrare. Dupa diluare,

acestea trebuie sa corespunda prevederilor pentru

preparatele injectabile sau perfuzabile.


7/46

Tipuri de preparate

Pulberile pentru solutii injectabile sau perfuzabilesunt substante solide, sterile, conditionate inrecipiente individuale; prin dizolvare, respectivsuspendare intr-un volum prevazut de lichid steril,formeaza solutii limpezi i practic lipsite departicule in suspensie sau suspensii omogene.

Produse conditionate, care contin substante

liofilizate destinate uzului parenteral.


8/46

F.R. - Prevederi generale Materia prima (substante medicamentoase,

vehicule, substante auxiliare, materiale de

conditionare) precum i tehnica de lucru aleasatrebuie sa confere medicamentelor parenteraleurmatoarele:

conditii de calitate : puritate microbiologica(sterilitate), biologica (apirogenitate), mecanica(limpiditate) stabilitate fizico-chimica a substanteimedicamentoase, stabilitate fizica a formeifarmaceutice (emulsii, suspensii injectabile),inocuitate (toleranta locala/generala)i eficacitate.

FR X: "la preparare toate operatiunile se

efectueaza intr-un ciclu continuu".


9/46

Cai de administrare parenterala

Intradermica (ID) Subcutanata (SC, SQ, Hypo, Sub-Q)

Intramusculara (IM)

Intravenoasa (IV)

Intra-arteriala

Intracardiaca Intraarticulara

Intraspinala


10/46

Cai de administrare parenterala


11/46

Avantaje

Eliberare rapida a medicamentelor Alternativa pentru calea orala

Administrare orala inaccesibila Efect local

Actiune prelungita (steroizi intraarticular)

Asigurarea balantei hidroelectrolitice

TPN


12/46


13/46

Parenterale - caracteristici

Sterile Limpezi=> USP :


14/46

Mecanisme de absorbtie a SMadministrate pe cale i.m. sau s.c.

SM cu GM mica (difuzie pasiva,filtrare prin porii hidrofili (0,2% dinsuprafata endoteliului vascular)(molecule

nedisociate, CP lipide/apa) Macromolecule (toxine, coloizi, MM

liposolubile) =>absorbtie pe cale limfatica

Particule solide, picaturi de lichidenepolare=>pinocitoza


15/46

Mecanisme de absorbtie a SM administrate pe

cale i.m. sau s.c. difuzie pasiva

=

dx

dcDAdt

dQ

( )CsangeCdepozitCPADdt

dQ

=

**

dQ/dt=viteza de penetrare

Q=cantitatea de substanta care traverseaza tesutul

t=timpul

D=coeficientul de difuzie a SM in membrana

A=marimea suprafetei membranei absorbante

dc/dx=gradientul concentratiei SM prin membrana

dx=grosimea membranei


16/46

Factori care influenteaza

biodisponibilitatea medicamentelor

administrate i.m. si s.c.

Particularitati anatomo-fiziologice

-tesut subcutanat: vascularizat, debit sanguin redus

-tesut muscular: vascularizatie bogata

-fibre nervoase

-permeabilitatea capilarelor sanguine,

-fluxul sanguin

-vascozitatea tesutului la locul injectarii


17/46




Proprietatile fizico-chimice ale SM

-solubilitatea in lichidele biologice la locul administrarii

- solubilitatea in lipide sau coeficientul de repartitie

lipide/apa

-pKa al SM

-pH-ul vehiculului

-viteza de dizolvare a SM solide din forma farmaceutica

-SM in suspensie (marimea particulelor; formapolimorfa)

-ingrediente =>interactiuni cu SM


18/46



administrate i.m. si s.c. Factori farmaceutici si fizico-chimici

-viteza de patrundere in sange=> viteza deeliberarea SM din forma farmaceutica si viteza detransfer prin membranele biologice

-etapa limitanta de viteza = eliberarea SM dinforma farmaceutica (solutie, suspensie, implant).


19/46




1.Solutii apoase (transportul prin solutie,

membrana)(difuzie)-concentratie

-vascozitatea mediului

-volumul solutiei


20/46



administrate i.m. si s.c.2.Suspensii apoase (transportul prin solutie,

membrana)(difuzie)

-dizolvarea SMS=suprafata particulelor in suspensie

h=grosimea stratului de solutie saturata inn jurul particulelor

Cs=solubilitatea SM in apa

C=concentratia SM in mediul de dizolvare la timpul t

-cresterea marimii cristalelor

( )CCsh

DS

dt

dc=

*


21/46




3.Solutii uleioase

-difuzia la interfata ulei/apa=>vascozitate,concentratie, volumul injectat

-dizolvarea si difuzia in lichidul biologic

-transportul prin membrana


22/46




4.Emulsii U/A, A/U

a.Emulsii U/A : grosimea stratului de difuzie

-transportul prin membrana


23/46




Emulsii U/A, A/U

b.Emulsii A/U :-solubilitatea SM


24/46



administrate i.m. si s.c.5.Suspensii uleioase

-cedarea SM:-dizolvarea SM in ulei

-difuzia prin faza uleioasa

-repartitia intre faza uleioasa a formei farmaceutice sifaza apoasa a lichidului biologic

-traversarea membranei.


25/46

Factori care influenteazabiodisponibilitatea medicamentelor


6.Implant

( )

taconsKdiametrulD

densitatea

sfera

KtDW

tan

:6

0

30

=

=

=

=

( ) ( )

disc

KthKtD

u

W =020

W=greutatea solidului la timpul t

=densitatea aparenta a solidului

D0=diametrul initial al discului /sferei

h0=inaltimea initiala a discului

K=constanta vitezei de absorbtie

t=durata implantarii


26/46

Durerea

Imediata:-iritatie locala (tonicitate, pH, actiune chimica, particule in suspensie

-trauma mecanica

-sensibilitatea crescuta a tesutului

Tardiva

-infectie

-iritare aseptica, necroza

-reactie antigenica

-reactie de pirogene

-spasm muscular dureros


27/46

Materii prime

Substantele medicamentoase

Vehicule

Adjuvanti Recipiente

Norme de calitate


28/46

Materii prime

Proprietati fizico-chimice=>cerinta indispensabila=>stabile, eficiente

Substantele medicamentoaseConcentratia dorita de SM=> solubilitatea SM si viteza de dizolvare (structura

cristalului, granulometrie)

=>cunoasterea proprietatilor de cristalizare=>forma cristalului, marimea, distributia peclase granulometrice, gradul de cristalinitate si de agregare al particulelor

=>se respecta prevederile referitoare la pH, vitezele de adaugare a componentelor,

concentratia si puritatea solventului, temperatura, viteza de amestecare.

Particule bogate in energie Forme polimorfe metastabile, anhidre sau hidratate, starea amorfa.


29/46

Materii prime

Substantele medicamentoaseNatura chimica a compusului bioactiv:

-saruri solubile: saruri de novobiocina, sulfatiazol, atropina, codeina, derivati

barbiturici

-analogi: modificari de schelet si / sau introducere sau eliminare de substituienti

(oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina)

-derivati hidroxialchilici ai teofilinei

-resturi polihidroxialchilice (desoxicorticosterona)-esteri: hemisuccinat de hidrocortizona, fosfat de dexametazona.


30/46

Materii prime

Substantele medicamentoaseSM suspendata: pastrarea caracteristicilor fizice convenabile ale particulelor

-comportamentul fata de umiditatea relativa:=>substante eflorescente

=>higroscopice

Se vor utiliza doar substante de calitatea ceruta; se prefera SM fara apa de

cristalizareImpuritati:

=>pro injectiones


31/46

Materii prime

VehiculeApa=> solutii, emulsii, suspensii, dizolvarea/suspendarea

pulberilor

Definitie: apa pentru preparate injectabile=>apa utilizat la prepararea medicamentelor cu administrare

parental, care utilizeaz apa ca solvent (ap vrac pentrupreparate injectabile),

=>la dizolvarea sau diluarea substanelor sau preparatelor pentruadministrare parental (ap sterilizat pentru preparateinjectabile).


32/46

Materii prime

Vehicule-distilarea apei in conditii de preparare si pastrare care sa asigure puritatea

fizica, chimica, microbiologica si biologica

-conditii de calitate : FR

Domeniul de pH: 5-7

Continutul total de substante solide: 0,001%

Absenta: Cl-, SO42-, Ca2+, NH4+, NO3-, NO2-

Metale grele, produse organice oxidate - limitareAspect: lichid limpede i incolor.

Endotoxine bacteriene : mai puin de 0,25 UI/ml


33/46

Pirogene

Endotoxine bacterieneLipopolizaharide prezente in membrana bacteriilor Gram-

GM mare

Fragment lipidic, lipida A; lanturi laterale cu fragmente de

oligozaharide, specificitate antigenica

-cauzeaza febra, dureri musculare, soc

=>prevenire: incalzire la 250C, 45 minute

=>sursa: materiile prime


34/46

Vehicule pentru injectabile

Solventi miscibili cu apa-fractiune din vehicul in formulare

-cresterea solubilitatii SM si/sau reducerea hidrolizei-alcool etilic

-PEG lichid

-propilenglicol


35/46


Solventi miscibili cu apa=>exemple-alcool etilic (Alcohol USP)(Lanoxin-B.W.)

-PEG 300 NF (Robaxin-Robins)-propilenglicol (Valium Roche)

-glicerin USP (Regular Iletin-Lilly)


36/46


Solventi neaposi-ulei de floarea soarelui neutralizat (Helianthi oleum

neutralisatum)

-ulei de sesam, seminte de bumbac (Depo-Testosterone-Upjohn)

-ulei de soia (Intralipid)

-oleat de etil-miristat de izopropil


37/46

Substante auxiliare

Agenti antibacterieni

-previn multiplicarea microorganismelor

-concentratii limitate:-nitrat de fenilmercur, tiomersal 0,01%

-clorura de benzetoniu si benzalconiu 0,01%

-fenol, cresol 0,5%-clorbutanol 0,5%

-eficienta variaza cu formularea (legarea ac. para hidroxibenzoiccu MM)

-refrigerarea incetineste dezvoltarea microorganismelor dar nu oprevine


38/46

Substante auxiliare

Agenti antibacterieni

-determinarea eficientei:

a.inocularea unui numar cunoscut de microorganisme

(Candida albicans, Aspergillus niger, Escherichia

coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcusaureus)

b.incubare la 32C

c.adecvat


39/46

Substante auxiliare

Agenti antioxidanti-previn oxidarea: oxidare preferentiala, blocare

Solubili in apa: acid ascorbic, sulfit, bisulfit,

metabisulfit de sodiu Solubili in ulei: BHT, BHA

Indepartarea aerului


40/46

Substante auxiliare

Sisteme tampon

-mentin pH-ul

Asigura stabilitatea pH-ul fiziologic

Domeniu de eficienta, concentratie, efect chimic

Exemple:-acid citric/citrat de sodiu

-acid acetic/acetat de sodiu

-acid benzoic benzoat de sodiu

-acid tartric/tartrat de sodiu-fosfat disodic/fosfat monosodic

-bicarbonat de sodiu.


41/46

Substante auxiliare

Substante izotonizante

-reduc durerea la injectare

-pot include sistemele tampon

Clorura de sodiu

Clorura de potasiu

Manitol

Dextroza

Sorbitol Lactoza (Adriamicina-Adria)


42/46

Substante auxiliare

Alte substante auxiliare1.agenti de crestere a vascozitatii:

-CMCNa (Bicilin L.A. Wyeth)

-gelatina (Acthar Gel Armor)

-PVP (Crysticillin Squibb)

-MC


43/46

Substante auxiliare

2.Agenti surfactanti (solubilizanti, umectanti,emulgatori)

-fosfolipide din galbenusul de ou (Intralipid)-Polysorbat 20, 60, 80,

-lecitina (Bicilin L.A. Wyeth)

-Pluronic F68 (experimental)

-PEG 400 Castor Oil (Aquaphyton MSD)(Monistat-Janssen)


44/46

Substante auxiliare

3.Agenti chelatanti-EDTA

4.Gaze inerte

-N2 (sol. Inj. sulfat de gentamicina)

-CO2 (bicarbonat de sodiu)

5.Imbunatatirea efectului local (vasoconstrictor)


45/46

Substante auxiliare

6.Agenti care cresc toleranta la administrare-anestezice locale

-agenti antiinflamatori

-antiagreganti

-vasoconstrictoare

-cresterea permeabilitatii tisulare


46/46

Conditionare-Ambalare

Recipiente unidoza

Recipiente multidoza

Tipuri de sticla

-Tip I borosilicat

-Tip II sodica cu tratament al suprafetei

-Tip III sodica cu alcalinitate limitata

-NP

Dopuri de cauciuc

Etichetare: nume, concentratie, cale de administrare, conditiide pastrare, lot, producator

Forme parenterale

Documents

Transcript of Forme parenterale