Focus su Carenza iodica - Thyroid Collection · 1 INTRODUZIONE La causa più frequente della...

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Focus su

Carenza iodica

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Suppl. al No. 5, Vol. 14 - Ottobre 2013

Guest EditorsMassimo Tonacchera

Paolo Vitti

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ASSOCIAZIONE MEDICI ENDOCRINOLOGI (AME)

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Consiglio direttivo:M. Attard, N. Cremonini, O. Disoteo, E. Guastamacchia, S. Settembrini

vol. 14, Suppl. al n° 5, Ottobre 2013

Focus suCarenza iodicaGuest Editors:Massimo Tonacchera, Paolo Vitti

IntroduzioneMassimo Tonacchera, Paolo Vitti 1

Lo iodio nella fisiopatologia tiroideaCaterina Di Cosmo, Paolo Beck-Peccoz 2

Epidemiologia della carenza iodicaLucia Antonangeli, Fabrizio Aghini-Lombardi, Stefano Mariotti 7

Monitoraggio della iodoprofilassi in ItaliaAntonella Olivieri, Daniela Rotondi, Paolo Stacchini, Augusto Pastorelli, Roberto Raschetti,Roberto Da Cas, Carlo Corbetta, Vera Stoppioni, Giuseppe Parlato,Osservatori Regionali per la Prevenzione del Gozzo 14

Carenza iodica e gravidanzaLucia Montanelli, Luca Chiovato 18

Carenza iodica e sviluppo intellettivoFrancesco Vermiglio, Mariacarla Moleti, Francesco Trimarchi 22

Carenza iodica e gozzo nodulareMassimo Tonacchera, Fabio Orlandi, Paolo Vitti 27

Profilassi iodica: attualità e prospettiveMassimo Tonacchera, Gianfranco Fenzi, Paolo Vitti 34

ConclusioniMassimo Tonacchera, Paolo Vitti 40

© 2013, Editrice Kurtis

1

INTRODUZIONE

La causa più frequente della patologia tiroidea nella popolazione mondiale è la carenza di iodio, che può provocaregozzo, noduli, ipotiroidismo o ipertiroidismo nei soggetti più anziani. Particolare importanza ha la carenza iodicadella madre durante la gravidanza per le ripercussioni sulla funzione tiroidea del feto e del neonato, che portano adifetti dello sviluppo cerebrale e delle funzioni cognitive. Si tratta di un problema di salute pubblica, diffuso a livellomondiale, che oggi colpisce in modo particolare i Paesi in via di sviluppo, ma è anche presente in Europa. In Italia èstato calcolato che oltre 6 milioni di persone sono affette da gozzo o patologia nodulare tiroidea. Negli ultimi 20 annisono stati fatti sostanziali progressi in questo settore con l’introduzione di efficaci programmi di iodoprofilassi basati sulconsumo di sale arricchito con iodio.I programmi di iodoprofilassi, promossi e sostenuti dall’OMS, dall’UNICEF e da Micronutrient Initiative con la

consulenza tecnico-scientifica dell’ICCIDD, sono stati posti in essere in base alla constatazione che oltre due miliardi diindividui della popolazione mondiale erano soggetti a rischio di carenza iodica, oltre 700 milioni i soggetti colpiti dagozzo clinicamente manifesto, oltre 30 milioni i soggetti con vario grado di menomazione mentale cognitiva da inade-guato apporto iodico durante la vita fetale e neonatale e oltre 6 milioni con deficit conclamato dello sviluppo mentale dagravissima carenza durante la vita intrauterina (cretinismo endemico).Questi ultimi rilievi hanno indotto il vertice mondiale della salute ad includere la carenza iodica tra le prime dieci

emergenze della salute pubblica da eliminare entro pochi anni. Nel 2008 la Commissione preposta alla redazione delCopenhagen Consensus, costituito da 8 eminenti economisti tra i quali 5 premi Nobel, ha valutato il valore economicoin termini di costo/beneficio dei programmi di lotta contro la Fame e la Malnutrizione nel mondo e ha indicato tra lemassime priorità la correzione della carenza iodica attraverso l’arricchimento con iodio del sale. Il successo dei program-mi di iodoprofilassi ha ridotto da 110 a 47 i Paesi nel mondo con gradi significativi di carenza iodica nel 2007.In questo supplemento verrà descritta l’epidemiologia della carenza iodica in Italia, il monitoraggio della iodoprofi-

lassi, il ruolo del corretto apporto di iodio in gravidanza e sullo sviluppo intellettivo dei neonati, e gli effetti dellacarenza iodica nello sviluppo del gozzo nodulare. Infine verranno affrontati sia il tema della iodoprofilassi attualmenteprevista nel nostro Paese sia la proposta di nuovi metodi di arricchimento con iodio degli alimenti.

Massimo Tonacchera, Paolo Vitti

Vol. 14, Suppl. al n° 5, ottobre 2013



1Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Sezione di Endocrinologia,Università degli Studi di Pisa; 2Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità,

Unità di Endocrinologia e Diabetologia, Università degli Studi di Milano

Corrispondenza: Paolo Beck-Peccoz, Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità, Unità di Endocriologia e Diabetologia,Padiglione Granelli, Via Francesco Sforza 35, 20122 Milano. E-mail: [email protected]

Lo iodio nellafisiopatologia tiroidea

INTRODUZIONELo iodio è un micronutriente essen-ziale per la sintesi degli ormoni tiroi-dei, che sono gli unici ormoni neivertebrati a contenere atomi di iodionella loro molecola. Gli ormoni tiroi-dei, e di conseguenza lo iodio, sonofondamentali durante l’intero arcodella vita umana, svolgendo nel feto enel bambino un ruolo centrale nellosviluppo del sistema nervoso centralee scheletrico e regolando nell’adultoil metabolismo basale, lipidico, glu-cidico ed osseo e l’apparato cardiova-scolare. La carenza nutrizionale diiodio rappresenta la causa più fre-quente della patologia tiroidea nellapopolazione mondiale. A secondadella sua gravità essa può determina-re ipotiroidismo, gozzo, deficit diaccrescimento, ritardo nello sviluppopsicomotorio e ritardo mentale irre-versibile (cretinismo) (1, 2).Lo iodio (sotto forma di ioduro) èampiamente ma non uniformementedistribuito nel nostro pianeta. Leacque degli oceani ne sono ricche,mentre a seguito degli eventi climati-ci verificatisi nel tempo, la quantità diiodio presente nel suolo è scarsa invaste aree. Lo ioduro nell’acqua delmare è ossidato a iodio elementare,che volatilizza nell’atmosfera e ritornanel terreno tramite la pioggia, com-pletando in questo modo il ciclo(Figura 1). In molte regioni, tuttavia,il ciclo dello iodio è lento e incomple-to e lascia il suolo e l’acqua potabilepoveri di iodio. Colture provenientida questi terreni avranno pertantobasso contenuto di iodio e uomini edanimali che le assumono svilupperan-no carenza del micronutriente. Terreniiodocarenti sono comuni nelle areemontane e nelle aree colpite frequen-temente da inondazioni. La carenza diiodio può tuttavia colpire anche leregioni pianeggianti e costiere.

FONTI DELLO IODIOGli alimenti costituiscono la prin-cipale fonte di iodio per gli uomini e

Caterina Di Cosmo1, Paolo Beck-Peccoz2

gli animali. Tuttavia, le concentra-zioni di iodio presenti nella maggiorparte dei cibi e bevande sono basse.In generale, i cibi di più largo consu-mo forniscono da 3 a 80 µg di iodioa porzione (3). Solo alcune popola-zioni, come per esempio quelle dellecoste giapponesi che consumanograndi quantità di alghe, hanno unelevato introito di iodio con l’ali-

mentazione. Le alghe, infatti, comegli animali marini, sono in grado diconcentrare lo iodio dall’acqua.Il contenuto di iodio è estrema-mente variabile nei diversi alimenti.Secondo dati della Food and Agri-colture Organization (FAO) e dellaWorld Health Organization (WHO)del 2004 (Tabella 1), le concentra-zioni più elevate si riscontrano nel

2

Figura 1Ciclo dello iodio.


3

Lo iodio nella fisiopatologia tiroidea

pesce di mare e nei crostacei. Carnee latte presentano valori medi intor-no a 50 µg/100 g di peso fresco(p.f.), le uova ne contengono circa90 ed il pesce d’acqua dolce 30µg/100 g di p.f. Per quanto riguardagli alimenti di orgine vegetale, ivalori più elevati si trovano neicereali, seguiti dai legumi e dallealtre verdure e infine dalla frutta.All’interno di ciascuna categoria levariazioni possono essere comunquemolto ampie e va sottolineato cometali dati siano soltanto indicativi,dal momento che la localizzazionegeografica influenza notevolmente ilcontenuto di iodio. Nella societàmoderna l’apporto di iodio è com-plesso e dipende non tanto dal con-tenuto di iodio del suolo e delleacque di irrigazione, ma dalla qua-lità e varietà dell’alimentazione.Negli alimenti industriali e quindipresenti nelle grandi catene didistribuzione è presente, infatti, unaquantità di iodio maggiore rispettoagli alimenti naturali. Va aggiuntoinoltre che la quantità di iodio pre-sente nei mangimi per gli animalidi allevamento influisce sulla quan-tità di iodio presente nei derivati. Inmolti paesi, infine, l’uso del saleiodato fornisce alla dieta un addizio-nale apporto di iodio.

Accanto all’alimentazione, fontiminori di iodio sono rappresentatedai coloranti presenti nei cosmetici,dai farmaci ad uso topico e sistemico(per esempio, tintura di iodio, diio-dodrossichinolina crema, iodio-povi-done, amiodarone) e dai mezzi dicontrasto radiografici (per esempio,sodio amidotrizoato, ipodato,LipiodolTM).

ASSORBIMENTO EMETABOLISMO DELLO IODIOLo iodio è ingerito sotto diverseforme chimiche. Lo ioduro è assorbi-to direttamente nell’intestino men-tre lo iodato, largamente usato nellaiodazione del sale, è ridotto e assor-bito come ioduro. Lo iodio è quasicompletamente assorbito nell’inte-stino tenue (circa il 90% della quotaingerita) e solo una piccola parte èescreta nelle feci (4).

Lo iodio assorbito dall’intestino,insieme a quello derivante dal meta-bolismo periferico degli ormonitiroidei, costituisce il pool plasmati-co dello iodio. Questo viene concen-trato nella tiroide che lo utilizza perla sintesi ormonale ed in parte vieneescreto dal rene. Un adulto sano uti-lizza per la sintesi ormonale 80 µgdi iodio, che provengono diretta-mente dalla dieta per circa 55 µg edal metabolismo periferico degliormoni tiroidei per circa 25 µg(Figura 2). Con un apporto di iodionormale (150 µg), lo iodio plasmati-co è escreto con le urine per il 90%(135 µg), di cui 95 µg provengonodallo iodio assorbito dall’apparatodigerente e 40 µg dal metabolismoperiferico degli ormoni tiroidei.Dunque, in condizioni di equilibrio,lo iodio che si ritrova nelle urinecorrisponde a quello assorbito dal-l’apparato digerente.

Alimenti Contenutomedio di iodio(µg/100 g p.f.)

Pesce di mare e crostacei 800Pesce d'acqua dolce 30Carne 50Latte 50Uova 90Cereali 50Legumi 30Vegetali 30Frutta 20

p.f.: peso fresco.

Tabella 1Contenuto medio di iodio negli alimenti dicomune consumo secondo dati FAO/WHOdel 2004.

Rene (135 g)Tiroide

(captazione del 35%)

80 g

25 g

Apporto di iodio(150 g)

Ormone tiroideo

80 g

55 g95 g

40 g

Metabolismo perifericoormone tiroideo

Feci(15 g)

Figura 2Rappresentazione schematica della cinetica dello iodio in un adulto sano in condizioni di adeguatoapporto di iodio. Modificata da: Glinoer D 2004 The regulation of thyroid function during normal pre-gnancy: importance of the iodine nutrition status. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 18:133-152. .


La tiroide concentra lo iodio sottoforma di ioduro (I-) attraverso il sym-porter sodio/ioduro (NIS), localizzatonella membrana basolaterale deitireociti. Il NIS è una glicoproteinadi membrana in grado di concentra-re mediante trasporto attivo lo iodionella tiroide e in altri tessuti (5). Laclearance renale dello iodio è piutto-sto costante, mentre quella tiroideavaria con l’apporto iodico, arrivandoa più dell’80% della quota assorbitain condizioni di iodocarenza cronica(6). Piccole quantità di iodio sonocaptate anche dalla mucosa gastrica,dalle ghiandole salivari, dal plessocoroideo e, durante l’allatamento,dalle ghiandole mammarie (5).L’identificazione del NIS e studisuccessivi condotti in animali hannochiarito i meccanismi molecolari chemediano l’assorbimento intestinaledello ioduro. Il NIS è abbondante-mente espresso nell’orletto a spazzoladegli enterociti in tutti i segmentidell’intestino tenue, dal duodenoall’ileo, con livelli di espressione chediminuiscono dall’apice del villo alla

base (7). La localizzazione apicale è inaccordo con un ruolo del NIS nel tra-sporto dello ioduro dal lume intesti-nale all’enterocita, da dove può suc-cessivamente raggiungere il circoloattraverso altri trasportatori o canali.Lo iodio è assorbito in alcuni trattidel canale alimentare e secreto inaltri. Lo iodio inorganico è, infatti,presente nel succo gastrico e nella

saliva (4). Studi nei ratti hannodimostrato come il NIS, localizzatonella membrana basolaterale dellecellule epiteliali, medi, almeno inparte, il trasporto dello ioduro dalcircolo alle cellule epiteliali gastriche(8). L’efflusso dello ione dalla cellulaepiteliale al lume gastrico può esserepassivo o mediato da altri trasporta-tori. Nonostante queste acquisizioni,

4

CATERINA DI COSMO, ET AL.

Meccanismi Ruolo nell'eccesso Ruolo nella carenzadi iodio di iodio

TSH 0 +++NIS +++ +++Effetto Wolff-Chaikoff +++ (solo in acuto) 0Blocco della secrezione ormonale dai depositi ++ 0Ridistribuzione dello iodio organico nella colloide + ++Secrezione dello iodio non ormonale ++ 0

TSH: ormone tireotropo; NIS: symporter sodio/ioduro.

Tabella 2Meccanismi di autoregolazione tiroidea in condizioni di eccesso o carenza di iodio. Il contributo diciascun fattore va da 0 (nessuno) a +++ (importante). Modificata da: Bürgi H et al 2010 Iodineexcess. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 24:107-115.

Figura 3A) Rappresentazione schematica del metabolismo intratiroideo dello iodio. Nel tireocita, lo iodio captato dal NIS sotto foma di ioduro (I-) viene organificato elegato ai residui tiroisilici della tireglobulina (Tg) dalla tireoperossidasi (TPO) per formare iodotironine. Modificata da (15). B) Struttura della T4 e della T3.

Colloide

Plasma

Membranabasolaterale

Lisosoma

TSHI–

T3T4

T4T3

I–

I– I–

I–

TSH

rMembranaapicale

T4

I I

I I

I I

I

T3

HO O CH2CHNH2COOH

HO O CH2CHNH2COOH

A B


Lo iodio nella fisiopatologia tiroidea

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restano ancora da chiarire i meccani-smi di regolazione e il significatofunzionale del trasporto dello ioduronel lume gastrico. Alcuni studi sug-geriscono che la secrezione gastricadello ioduro sia parte di un sistemadi ricircolo entero-tiroideo delloioduro che consente il risparmiodello iodio (9), altri sostengono cheabbia un’azione antiossidante (10) edantimicrobica (11).Il corpo di un adulto contiene 15-20 mg di iodio, di cui il 70-80%nella tiroide (12). Lo I- trasportatodal NIS a livello della membranabasolaterale diffonde dal tireocita allume follicolare mediante la pendri-na, che media a livello della mem-brana apicale lo scambio secondogradiente elettrico di uno ione I- conuno Cl- (13) (Figura 3 A). Una voltaraggiunto il lume follicolare, lo I-viene ossidato a iodio molecolaredalla tireoperossidasi (TPO), cheutilizza come cofattore il perossidod’idrogeno (H2O2), generato a suavolta dalla dual oxidase (DUOX) 2,una flavoproteina NADPH-dipe-dente (14). Lo iodio organico vienelegato tramite un legame covalenteai residui tirosilici della tireoglobu-lina (Tg), una grossa glicoproteinalocalizzata nel lume del follicolo,dalla TPO con formazione di mole-cole di monoiodotirosina (MIT) e didiiodotirosina (DIT). Lo stesso enzi-ma catalizza la coniugazione di duemolecole di DIT con produzione ditetraiodotironina o tiroxina (T4) e inpiccola parte di una di DIT e una diMIT con produzione di triiodotiro-nina (T3) (Figura 3 B). Dopo esserestata prelevata dal lume follicolaremediante endocitosi, la Tg iodinataè idrolizzata nei lisosomi e la T4 eT3 liberate nel citosol raggiungonoattraverso trasportatori di membra-na il circolo (15). Le molecole diMIT e DIT, anch’esse liberate dallaproteolisi della Tg, sono deiodinatedalle dealogenasi citosoliche (16),con recupero dello iodio. In genera-le, un adulto sano utilizza circa 80-100 µg di iodio al giorno per pro-durre gli ormoni tiroidei. Più del90% dello iodio ingerito è alla fineescreto con le urine, per cui in con-

dizioni di equilibrio, lo iodio assor-bito nell’intestino equivale a quelloescreto con le urine (Figura 2).

MECCANISMI DI ADATTAMENTODELLA TIROIDE ALLE VARIAZIONIDELL’APPORTO IODICOLa tiroide è in grado di mantenereun’adeguata sintesi e secrezioneormonale a fronte di ampie variazio-ni nell’apporto iodico. I meccanismioperanti in caso di carenza o eccessodi iodio sono di seguito elencati eriassunti nella Tabella 2.

CARENZA DI IODIO E FATTORIINTERFERENTIQuando l’introito di iodio è insuf-ficiente (inferiore a 100 µg/die), lasecrezione dell’ormone tireotropo(TSH) aumenta. Il TSH stimola lacaptazione dello iodio da parte dellecellule follicolari tiroidee tramiteuna maggiore espressione del NIS,la degradazione della Tg e la sintesipreferenziale dell’ormone biologica-mente più attivo, la T3.Fino a quando l’introito giornalie-ro di iodio supera la soglia di circa50 µg/die, nonostante la riduzionedei livelli circolanti dello iodio inor-ganico, la captazione tiroidea delloiodio è ancora adeguata ed il conte-nuto intratiroideo dello iodio neilimiti della norma. Al di sotto diquesta soglia la captazione e la riser-va intratiroidea dello iodio si ridu-cono e molti individui sviluppano

un aumento del volume della tiroide(gozzo), all’inizio diffuso, successiva-mente nodulare; il TSH, infatti,oltre alla produzione di ormonitiroidei, stimola anche la prolifera-zione delle cellule follicolari.Il caratteristico pattern ormonalepresente nei bambini provenienti dazone di moderata-grave carenza iodicaè costituito da un aumento dei livellisierici del TSH associati a bassi livellidi T4 e concentrazioni di T3 normali oai limiti alti; queste alterazioni ormo-nali sono incostanti negli adulti.L’insufficienza tiroidea e il cretinismosi sviluppano solamente nelle condi-zioni di grave carenza cronica di iodio.Gli effetti della carenza iodica sullosviluppo della ipofunzione tiroidea esul gozzo variano tra le diverse popola-zioni ed anche tra gli individui resi-denti nella stessa area endemica. Talevariabilità è imputabile a fattori diete-tici, ambientali ed anche genetici, ingran parte non ancora identificati.Diverse sostanze, presenti negli ali-menti e nell’ambiente, possono inter-ferire con il metabolismo tiroideo,aggravare gli effetti della carenzaiodica ed interferire sui meccanismidi compenso. Per esempio le crucifere(cavoli, cavolfiore, broccoli) e la cas-sava contengono sostanze i cui meta-boliti compentono con lo iodio per lacaptazione tiroidea (17). Il fumo disigaretta aumenta i livelli di tiociana-ti che sono inibitori competitivi delNIS sia a livello tiroideo che dellaghiandola mammaria durante l’allat-tamento (18). Tra gli interferentiambientali, il perclorato, prodottodagli scarichi industriali, agisce comeinibitore competitivo del NIS (19).

ECCESSO DI IODIODiversi sono i meccanismi di auto-regolazione messi in atto dalla tiroi-de in caso di eccesso di iodio, tuttiTSH-indipendenti (Tabella 2).

Effetto Wolff-ChaikoffWolff e Chaikoff dimostraronocome nei ratti una singola iniezionedi 500 µg di ioduro (dose eccedentedi 100 volte il fabbisogno giornaliero)bloccasse l’incorporazione di iodio

Età e condizioni Introito minimo difisiologiche iodio raccomandato

(µg/die)

Bambini 0-5 anni 90

Bambini 6-12 anni 120

Adulti >12 anni 150

Gravidanza 250

Allattamento 250

Tabella 3Introito giornaliero minimo di iodio racco-mandato in base all’età e alle condizioni fisio-logiche. Modificata da (24).


all’interno dei residui tirosilici dellaTg, cioè l’organificazione (20).Questo blocco autoregolatorio TSH-indipendente si basa sulle elevate con-centrazioni intracellulari di ioduro. Imeccanismi molecolari alla base del-l’effetto Wolff-Chaikoff sono ancoracontroversi. Uno dei meccanismi pro-posti è rappresentato dall’eccessivaformazione dell’anione triioduro chesi forma per l’aumentata disponibilitàdello ioduro dalla reazione I-+I2⇔I3.In presenza di elevate concetrazioni diioduro, questa reazione è spostata adestra con sequestro di I2, che è unintermedio nel processo di organifica-zione dello iodio (21).L’effetto inibitorio dell’eccesso diiodio è transitorio e dura 26-50 ore;successivamente, infatti, si instaurail fenomeno dell’escape, che garanti-sce il ripristino dell’organificazionee quindi la sintesi ormonale (22).

Blocco della secrezione degli ormonicontenuti nei depositi di colloideLa tiroide accumula grandi quan-tità di ormoni nel lume follicolaresotto forma di residui tirosilici dellaTg. In caso di blocco della sintesiormonale, da assunzione per esem-pio di antitiroidei di sintesi, lasecrezione di ormoni tiroidei si ridu-ce solo dopo che significative quan-tità dei depositi intratiroidei sonostate utilizzate; questa evenienzarichiede nell’uomo diverse settima-ne. L’eccesso di iodio, al contrario,abbassa i livelli della T4 sierica quasiistantaneamente, suggerendo che loiodio non blocca solo la sintesi, maanche la secrezione dell’ormonepreformato accumulato.

Ridistribuzione dello iodio organicoIn caso di eccesso di iodio prevalela formazione di DIT su quella diMIT, che favorisce a sua volta la sin-tesi della T4, molecola meno attivadella T3.

Secrezione dello iodio non ormonaleMIT e DIT sono rilasciate comeprodotti collaterali della lisi della

Tg e il loro iodio può essere secretocome iodio non ormonale, liberandopertanto la tiroide dall’eccesso diiodio.

FABBISOGNO GIORNALIERODI IODIOStudi basati sulla misura dellacaptazione e del turnover giornalieridello iodio hanno stabilito la quan-tità di iodio necessaria in base alledifferenti età e condizioni fisiologi-che (23, 24). Queste quantità sonoelencate nella Tabella 3.L’introito di iodio raccomandatonell’adulto non sembra cambiarecon l’età tranne che in alcune condi-zioni fisiologiche quali gravidanza eallattamento. Durante la gravidanzae l’allattamento la dose di iodio rac-comandata aumenta a causa dell’au-mentato fabbisogno di ormoni tiroi-dei della madre, della richiesta fetaledi iodio, dell’aumento della clearencerenale dello iodio e del passaggiodello iodio nel latte.

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6

CATERINA DI COSMO, ET AL.



1U.O di Endocrinologia 1, Università degli Studi di Pisa2Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi di Cagliari

Corrispondenza: Lucia Antonangeli, U.O di Endocrinologia 1, Università degli Studi di Pisa, Via Paradisa 2, 56124 Pisa.E-mail: [email protected]

Epidemiologiadella carenza iodica

EPIDEMIOLOGIA DELLA CARENZAIODICA IN ITALIACENNI STORICILa presenza del gozzo e del cretini-smo era già nota in Italia sin dall’an-tichità. In opere di storici del primosecolo d.C. come Plinio il Vecchio eGiovenale sono state ritrovate cita-zioni relative al gozzo e ad una suapossibile relazione con alcune carat-teristiche delle acque potabili.I primi rapporti ufficiali sul gozzoe sul cretinismo in Italia risalgono al1848, quando una apposita Commis-sione nominata dal Re di Sardegna neidentificò estesi focolai in Piemonte,Liguria, Alta Savoia e Sardegna(Figura 1), ed al 1856 quandol’Istituto Lombardo di Scienze eLettere documentò la presenza digozzo in tutta la Lombardia. Nellaseconda metà dell’800, CesareLombroso ipotizzava una patogenesicomune tra gozzo e cretinismo.Solo in epoche più recenti si è

Lucia Antonangeli1, Fabrizio Aghini-Lombardi1, Stefano Mariotti2

cominciato a capire la relazione tracarenza iodica e gozzo endemico.Tuttavia solo negli anni ’50 sono statecondotte le prime indagini epidemio-logiche utilizzando criteri moderni intutte le regioni italiane. Contraria-mente a quanto ritenuto fino ad allo-ra, la presenza della carenza iodica edel gozzo sono state documentate nonsolo in circoscritte ed isolate localitàdi montagna, ma anche in molte areepianeggianti, prevalentemente rurali,dell’intero territorio nazionale (1).

Una prima rassegna delle indaginiepidemiologiche condotte in Italiatra il 1978 e il 1991, limitata aglistudi conformi alle raccomandazionidella World Health Organization(WHO), ha permesso di costruireuna prima “mappa” della carenzaiodica e della endemia gozzigena inItalia (Tabella 1). Le indagini consi-derate hanno riguardato la popola-zione in età scolare residente in areeextraurbane, perlopiù collinari emontane di numerose località distri-buite su tutto il territorio nazionale(2). La popolazione esaminata com-prendeva oltre 70.000 bambini,5.000 dei quali residenti in areeurbane di controllo. Nella maggiorparte delle osservazioni l’escrezioneurinaria media di iodio (EUI) eracompresa tra 50 e 75 µg/g cr. ed inalcune aree addirittura inferiore a 50µg/g cr. e la carenza iodica non eralimitata alle sole regioni settentrio-nali ma era presente anche nelleregioni centro-meridionali e anche inpianura ed in alcune località costiere.Nelle aree urbane venivano riscon-trati valori più elevati di ioduria,compresi tra 85 e 175 µg/g cr. Laprevalenza di gozzo, determinatamediante palpazione del collo, nellastessa popolazione giovanile era com-presa tra il 14 e il 73% ed era inver-samente correlata alla EUI. In gene-rale la prevalenza di gozzo risultavapiù elevata nelle regioni centro-meridionali che nelle regionidell’Italia centro-settentrionale.Nelle aree di controllo, la prevalenzadi gozzo era inferiore al 10% (2).

7

Figura 1Relazione della commissione nominata nel 1848 dal Re di Sardegna per studiare il gozzo ed il cretinismo.


LUCIA ANTONANGELI, ET AL.

8

SITUAZIONE ATTUALELe indagini epidemiologiche con-dotte nel periodo 1992-2004 hannoconfermato la tendenza all’incre-mento della EUI rispetto alle inda-gini condotte in precedenza. Nel2004 la ioduria risultava, infatti,80-90 µg/l. In linea generale, valoripiù bassi sono stati documentatinelle regioni centro-meridionali edinsulari (EUI 72 µg/l) rispetto alleregioni settentrionali (EUI 90 µg/l).La prevalenza di gozzo, determinatamediante ecografia tiroidea, nellapopolazione scolare risultava del 10-20%, con una prevalenza del 6-10%nelle regioni centro-settentrionali edel 15-20% nelle regioni centro-meridionali (Tabella 2) (3). Nellearee esposte ad una più grave caren-za iodica, lo studio di campioni dipopolazione adulta ha evidenziatouna elevata prevalenza di gozzo

nodulare, come conseguenza dellaprolungata esposizione al deficitnutrizionale di iodio. In generale,nel periodo considerato, circa 5milioni di italiani, pari al 12% dellapopolazione nazionale era affetto dagozzo.Recentemente, dopo l’attuazionedelle Legge sulla prevenzione delgozzo e delle altre malattie da caren-za iodica, l’Osservatorio Nazionaleper il monitoraggio della iodoprofi-lassi in Italia (OSNAMI), ha iniziatoun’indagine pilota in tre regionirappresentative rispettivamentedell’Italia settentrionale (Piemonte),centrale (Toscana) e meridionale(Calabria). In ciascuna regione sonostate scelte alcune aree, definite“aree sentinella”, nelle quali erastata documentata in passato la pre-senza di endemia gozzigena e nelcomune capoluogo di ogni area sen-

tinella. In ciascun area sentinella edi controllo, sono stati studiati ilconsumo di sale iodato per uso ali-mentare, la EUI di campioni dibambini di età compresa tra 11 e 13anni e la frequenza di ormone tireo-tropo (TSH) neonatale superiore a 5mU/l. Nelle tre regioni studiate laEUI è risultata aumentata rispetto aquanto documentato nel recentepassato sia nelle aree sentinella chenelle aree di controllo. Tuttavia,nelle aree sentinella del Piemonte esoprattutto della Calabria, la EUImediana è risultata ancora inferiorea 100 µg/l, ed il numero dei bambi-ni con ioduria inferiore a 50 µg/lsuperiore al 20% dei casi. In parti-colare, nelle aree sentinella dellaCalabria la mediana della EUI erasovrapponibile a quanto osservatonel recente passato. Nella maggiorparte delle aree urbane di controllodelle due regioni la EUI risultavasuperiore a 100 µg/l o di poco infe-riore.Per quanto riguarda la Toscana, learee sentinella scelte (Garfagnana eVal Tiberina), erano state oggetto diprecedenti indagini epidemiologi-che condotte rispettivamente neglianni ’80 e ’90 (5, 6). In Garfagnana,è stato documentato un ulterioreincremento della EUI, che haampiamente superato i valori norma-li già osservati nel 1991, con un’ul-teriore riduzione della prevalenza digozzo nella popolazione scolare,

Aree endemicheRegione % gozzo (popolazione giovanile) Ioduria (media)

Trentino Alto Adige 24 10*Friuli 37-59 85-122*Veneto 15 125*Emilia-Romagna 21-69 45-110*Toscana 22-59 35-97*Marche 17-41 54-84*Campania 21-73 35-60*Abruzzo 47-60 64*Molise 14 -Basilicata 55 46*Puglia 48 38*Calabria 22-57 58-80*Sicilia 41-67 19-76**Sardegna 19-40 66-105*

Aree di controlloRegione % gozzo (popolazione giovanile) Ioduria (media)

Toscana 6 88-175*Marche 8 165*Campania <10 85*Calabria <10-15 90-110*Sicilia 2,2-6,6 88-114**Sardegna 10 105*

Soggetti esaminati in zone endemiche: 60.066. Soggetti esaminati in zone di controllo: 5.046. *µg/g di creatinina; **µg/l.

Tabella 1Prevalenza di gozzo ed escrezione urinaria di iodio in alcune regioni italiane, in base ai risultati delleindagini epidemiologiche condotte nel periodo 1978-1991.

Regioni centro-settentrionali*

Escrezione urinaria di iodio 90 µg/lPrevalenza di gozzo 4-6%

Regioni centro-meridionali*

Escrezione urinaria di iodio 72 µg/lPrevalenza di gozzo 10-20%

*Popolazione scolare, area extraurbana.

Tabella 2Escrezione urinaria di iodio e prevalenza digozzo nella popolazione scolare (6-14 anni)in Italia nel 2004. I dati sono distinti per regio-ni centro-settentrionali e regioni centro-meri-dionali.


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Epidemiologia della carenza iodica

attualmente di poco superiore al 6%(Figura 2). In Valtiberina, è statainvece documentata una EUI di pocoinferiore a 100 µg/l, sovrapponibile aquanto osservato nella precedenteindagine condotta nel 1995. La pre-valenza di gozzo nella popolazionescolare è comunque risultata del 6%,sovrapponibile a quanto osservato inGarfagnana, anche in questo casoinvariata rispetto al recente passato.Va ricordato, tuttavia, che inGarfagnana la carenza iodica docu-mentata alla fine degli anni ’70 eramolto grave, con valori di ioduriainferiori a 40 µg/l ed in alcune loca-lità inferiori a 20 µg/l. In una recen-te estesa indagine che ha interessatola popolazione scolare di 8 regionidell’Italia meridionale, la medianadella EUI determinata in 23.000campioni estemporanei di urine èrisultata di 75 µg/l indicando la per-sistenza di una carenza iodica digrado lieve/moderato, anche se diffe-renze significative sono state osser-vate tra aree urbane ed aree extraur-bane (81 µg/l vs 73 µg/l) e tra areecon maggiore densità di popolazionerispetto alle aree meno abitate (87µg/l vs 66 e 61 µg/l) (7).Il TSH neonatale è un indicatorebiologico indiretto molto sensibileed affidabile per monitorare l’appor-

to iodico di una popolazione. Unafrequenza inferiore al 3% di neonaticon TSH sierico superiore a 5 mU/lindica un adeguato apporto iodico.Nelle 3 regioni esaminate, la per-centuale di neonati con valori diTSH superiore a 5 mU/l è risultato3,3% in Toscana, 3,8% in Piemontee 4,8% in Calabria. Queste percen-tuali non sono diverse da quelleosservate nel 2004, anno precedentel’entrata in vigore della Legge sullaiodoprofilassi (4).

EPIDEMIOLOGIA DELLE TIREOPATIEED APPORTO IODICOUna menzione particolare deveessere riservata alle indagini epide-miologiche volte a valutare la preva-lenza e la distribuzione delle tireo-patie in rapporto alle modificazionidello stato di nutrizione iodica. Digrande interesse a questo proposito,lo studio trasversale condotto nel-l’intera popolazione residente aPescopagano, un paese dell’Appen-nino Lucano caratterizzato da caren-za iodica di grado lieve-moderato(8). All’epoca dello studio nessunofaceva uso di sale iodato e la EUI,espressa come mediana, era 55 µg/l,con valori inferiori a 100 µg/lnell’81% dei campioni. Gozzo era

presente nel 46% della popolazionegenerale ed aumentava progressiva-mente con l’età dal 16% nella popo-lazione infantile fino al 59% nellapopolazione anziana. Gozzo nodula-re era assente nell’infanzia, raro neigiovani fino a 25 anni ed aumentavaprogressivamente fino al 28,5% neisoggetti di 56-65 anni.Nel 2010 – a distanza di 15 annidallo studio precedente e dopo 5 annidall’attuazione della Legge sullaiodoprofilassi – è stata condotta unanuova indagine utilizzando gli stessicriteri metodologici. I risultatimostrano che circa il 66% dellapopolazione usa regolarmente il saleiodato e che l’escrezione urinaria diiodio è pari a 98 µg/l, significativa-mente più elevata rispetto a quellaosservata nella precedente indagine.Nella popolazione infantile e nei gio-vani adulti di età <25 anni non èstato osservato alcun caso di gozzo.Gozzo nodulare è stato documentatosolo in soggetti di età >35 anni (9).

CONSIDERAZIONI CONCLUSIVENonostante l’indubbio migliora-mento dell’apporto nutrizionale diiodio, in parte dovuto al migliora-mento delle comunicazioni ed alladiversificazione alimentare (“profilas-

80

60

40

20

01-5 6-8 9-11 12-14

Popolazione scolare

Pre

vale

nza

(%) 61,0%

1981

Garfagnana: prevalenza di gozzo

Profilassi volontaria

80

60

40

20

01-5 6-8 9-11 12-14

Popolazione scolare

8,1%

199180

60

40

20

01-5 6-8 9-11 12-14

Popolazione scolare

6,2%

2006

Figura 2Modificazioni della prevalenza di gozzo nella popolazione scolare (6-14 anni) residente in Garfagnana (Toscana) prima (1981) e in seguito all’attuazione diprofilassi volontaria con sale iodato nell’alimentazione quotidiana.



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si silente”), l’Italia è ancora caratte-rizzata da una carenza iodica di gradolieve anche se in alcune aree l’apportoiodico è da considerare adeguato oquasi adeguato. Le indagini epide-miologiche condotte negli ultimianni hanno evidenziato un sensibileincremento della EUI ed una drasticariduzione della prevalenza di gozzonella popolazione scolare. Questirisultati sono più evidenti nelleregioni centro-settentrionali rispettoa quelle centro-meridionali, e neicentri a maggiore densità urbanarispetto alle comunità più piccole.In buona parte, a questi risultatiha certamente contribuito l’attua-zione della Legge 55 del 2005, cometestimoniato dal generale aumentodel consumo di sale iodato in tuttoil territorio nazionale, sia pure conalcune differenze anche significativeda regione e regione.

EPIDEMIOLOGIA DELLA CARENZAIODICA IN EUROPACENNI STORICILa carenza iodica ed il gozzo ende-mico appartengono alla storia delcontinente europeo e sono noti daoltre centocinquant’anni. Tutti ipaesi europei, ad eccezione dell’Islan-da, hanno sperimentato in diversamisura questa piaga e tutte le sueconseguenze sanitarie e socio-econo-miche. Il cretinismo endemico èstato ampiamente descritto nel pas-sato in molte regioni europee,soprattutto in circoscritte aree mon-tane in Austria, Bulgaria, Croazia,Francia, Spagna e Svizzera, ed eracosì frequente che il termine “ creti-no delle Alpi” divenne di usocomune. Agli inizi del diciannovesi-mo secolo, è stato suggerito per laprima volta che l’uso del sale fortifi-cato con iodio potesse migliorare lecondizioni di salute delle popolazio-ni residenti in aree montane (10). LaSvizzera è stato il primo paese euro-peo in cui la carenza iodica è statacompletamente eradicata con l’attua-zione di un programma di iodoprofi-lassi mediante l’uso di sale iodatoesteso a tutta la popolazione e segui-to da un costante monitoraggio.

Tra la fine degli anni ’80 e l’iniziodegli anni ’90, la Società Europeadella Tiroide, insieme con altre Societàinternazionali, quali WHO e UNI-CEF, ha affermato che ad eccezione deipaesi scandinavi, della Svizzera edell’Austria, la maggior parte deipaesi europei o alcune aree di questi,soprattutto nella parte meridionale delcontinente, erano ancora esposti alleconseguenze della carenza iodica (11).A partire dagli anni ’90, è statointrodotto l’uso dell’ecografia e stan-dardizzato il metodo per la valuta-zione del volume tiroideo per lastima della prevalenza di gozzo (12).Di particolare interesse è l’indaginemulticentrica (“Thyro-Mobil” study),condotta nella seconda metà deglianni ’90 in 32 aree iodocarenti di 12paesi europei utilizzando un auto-mezzo attrezzato con ecografo porta-tile. In tutti i soggetti è stata esegui-ta l’ecografia tiroidea e sono statiraccolti campioni di urina per ladeterminazione della ioduria. Daquesta indagine è emerso chel’Olanda aveva raggiunto un adegua-to apporto iodico, ottenuto dappri-ma con la iodazione delle acquepotabili ed in seguito con l’utilizzo

dello iodio nella panificazione indu-striale. Gli altri paesi europei inte-ressati da questa indagine, ancoraprivi di strumenti legislativi inmateria di iodoprofilassi, risultavanocaratterizzati da una deficienza iodi-ca di grado moderato o lieve (13).

SITUAZIONE ATTUALEA partire dai primi anni del 2000,è stato condotto un numero crescen-te di studi su vari aspetti della defi-cienza iodica ed il suo controllo inEuropa, basati su indagini locali,regionali e nazionali (14, 15).Nell’ultima revisione dello stato dinutrizione iodica in Europa condot-ta dall’International Council for theControl of Iodine DeficiencyDisorders (ICCIDD) West-CentralEurope (16, 17), 14 paesi europeierano ancora iodocarenti. In 13 lacarenza iodica era di grado lieve edin uno (Albania) di grado modera-to/grave. In 15 paesi l’apporto iodi-co era adeguato ed in 4 (Islanda,Lussemburgo, Norvegia, Svezia)quasi sufficiente. Di 8 nazioni nonerano disponibili dati recenti oattendibili (Tabella 3).

Adeguato Quasi Moderatamente Gravementeadeguato insufficiente insufficiente

Austria Islanda Belgio AlbaniaBosnia Lussemburgo DanimarcaBulgaria Norvegia FranciaCipro (Nord) Svezia GermaniaCroazia GreciaFinlandia IrlandaInghilterra ItaliaMacedonia IugoslaviaOlanda MontenegroPolonia RomaniaPortogallo SloveniaRepubblica Ceca SpagnaRepubblica Slovacca TurchiaSerbia UngheriaSvizzera

Tabella 3Stato di nutrizione iodica nei paesi dell’Europa centro-occidentale, in base all’escrezione urinaria diiodio (vedi testo).


11


Nell’ultima rassegna mondialedella WHO-UNICEF, pubblicatanel 2007, sono riportati i dati sullaEUI di 32 su 40 paesi dell’Europacentro-occidentale, relativi alleindagini effettuate prima del 2004(18). Di 18 nazioni erano disponi-bili dati nazionali, delle altre 14dati subnazionali. Delle restanti 8nazioni non erano disponibili dati.La EUI variava tra 30 µg/l inAlbania a 228 µg/l in Macedonia.Apporto iodico insufficiente erapresente in 11 paesi, in 10 deiquali la carenza era di grado lieve esolo in uno (Albania) modera-ta/grave. Negli altri 20 paesi l’ap-porto iodico era adeguato, con unaioduria compresa tra 100 e 199µg/l (Figura 3). Nella stessa rasse-gna sono stati riportati i dati relati-vi alla prevalenza di gozzo in 23paesi. In 13 nazioni erano disponi-bili dati nazionali, nelle altre 10dati subnazionali. La prevalenza digozzo valutata mediante palpazionevariava dall ’1,3% in Serbia eMontenegro al 47% in Slovenia. Laprevalenza di gozzo determinatamediante ecografia variava dallo0% in Svizzera ed in Croazia al31,8% in Turchia.

EPIDEMIOLOGIA DELLA CARENZAIODICA NEL MONDOCENNI STORICINel 1960 la WHO ha pubblicatola prima rassegna sulla estensionedella carenza iodica e alla conseguentediffusione del gozzo endemico, relati-va a 115 nazioni. Tale rassegna è statadeterminante nel focalizzare l'atten-zione sulla dimensione del problemadi salute pubblica rappresentato dallacarenza iodica, considerata per certearee un fenomeno naturale permanen-te. Da allora, molti paesi hanno ini-ziato ad attuare programmi di iodo-profilassi con sale iodato. Negli anni’70, due endocrinologi di fama mon-diale, John Stanbury di Harvard eBasil Hetzel di Adelaide, fortementeimpegnati nella lotta contro i disordi-ni da carenza iodica, furono i primi ariconoscerne gli effetti negativisu l lo sviluppo cerebrale. Questi

scienziati hanno avuto un ruolo diprimo piano nella costituzione nel1986 a Kathmandu della ICCIDD.Negli anni successivi, l’ICCIDDinsieme con WHO, UNICEF e leAssociazioni Scientifiche della Tiroidedi tutti i continenti, hanno sancitoper mezzo di risoluzioni e dichiarazio-ni che l’eliminazione della carenzaiodica e la conseguente eradicazionedel gozzo endemico erano tra gliobiettivi primari da raggiungereentro l’anno 2000 (Figura 4).

SITUAZIONE ATTUALENella rassegna pubblicata dallaWHO nel 2004, viene riportato lostato nutrizionale di iodio a livellomondiale in base ai dati della EUIraccolti tra il 1993 ed il 2003 in

126 paesi nelle diverse regioniWHO (19). In 54 paesi la popola-zione aveva un insufficiente apportoiodico. Di questi paesi, uno solo nelMediterraneo Orientale aveva unagrave carenza iodica, 13 (6 inAfrica, 4 in Europa, 2 nel Pacificooccidentale ed 1 nelle Americhe)avevano una carenza iodica modera-ta e 40 una carenza iodica di gradolieve. L’apporto nutrizionale diiodio risultava adeguato in 43 paesi,con una EUI compresa tra 100 e199 µg/l. In 24 paesi la EUI eracompresa tra 200 e 299 µg/l e supe-riore a 300 µg/l in 5 paesi. Le regio-ni WHO maggiormente interessatedal problema erano l’Europa (60%)ed il Mediterraneo Orientale (55%),seguiti dall’Africa e dal Sud-EstAsiatico (40% ciascuna), dal Paci-

Figura 3Apporto nutrizionale di iodio in Europa in base ai dati forniti dalla World Health Organisation (WHO) 2007.

Islanda

Irlanda

Belgio

Svizzera

Francia

Spagna

Slovenia

Croazia

Italia

GermaniaUK

Danimarca

Olanda

Norvegia

Svezia

Apporto nutrizionale di iodio1. Stato sconosciuto2. Carenza grave3. Carenza moderata4. Carenza lieve5. Quasi carenza6. Sufficienza7. Quasi sufficienza8. Eccesso

Finlandia

Polonia Republica CecaAustriaSlovacchiaUngheria

Romania

Bulgaria

Turchia

Grecia Cipro

MacedoniaYugoslavia

Bosnia & ErzegovinaAlbania

Portogallo



12

fico Occidentale (26%) e dalleAmeriche (10%). La prevalenza digozzo nella popolazione generaledei paesi inclusi nella rassegna eradel 15,8%, variando tra 4,7% nelleAmeriche al 37,3% nel Mediter-raneo Orientale. Ad eccezione delleAmeriche e del Pacifico Occiden-

tale, dove la prevalenza di gozzo erainferiore rispetto a quella osservatanel 1993, in tutte le altre regionirisultava aumentata, con un incre-mento compreso tra il 18,5% nelSud-Est Asiatico e l’81,4% nelleregioni dell’Africa. Questo incre-mento della prevalenza di gozzo,

apparentemente in contraddizionecon il corrispondente stato nutrizio-nale di iodio, può essere spiegatocon l’intervallo di tempo piuttostolungo intercorso tra l’attuazionedella iodoprofilassi e la scomparsadel gozzo clinicamente rilevante.Una rassegna del 2007 relativa ai193 stati membri della WHO,riporta che 2 miliardi (35,2%) dipersone nel mondo, dei quali unterzo di bambini in età scolare, sonoancora esposti alle conseguenze diun insufficiente apporto iodico e cheancora oggi in 47 paesi la carenzaiodica rappresenta un grave proble-ma di salute pubblica (18, 20)(Tabella 4).La prevalenza più bassa di carenzaiodica è stata osservata nelle regioniamericane (10,6%), dove il consumodi sale iodato ad uso domestico èrisultato il più alto al mondo (circa90%). Al contrario, la più alta pre-valenza di carenza iodica si ha inEuropa (52%), dove solo il 25%della popolazione consuma saleiodato e dove molti paesi nondispongono ancora di efficienti pro-grammi di sorveglianza degli effettidella carenza iodica. Rispetto alrecente passato, tuttavia, sono statiosservati indubbi progressi. Infatti,12 paesi hanno raggiunto un appor-to ottimale di iodio e la percentualedi bambini a rischio di svilupparedisordini da carenza iodica si è

Figura 4Dichiarazione mondiale WHO/UNICEF per la sopravvivenza, protezione e sviluppo dell’infanzia, sotto-scritta da 150 Capi di Governo.

Carenza iodica nel mondo

Regioni WHOApporto di iodio insufficiente (<100 µg/l)

Popolazione scolare Popolazione generale

Percentuale (%) N totale (milioni) Percentuale (%) N totale (milioni)

Africa 40,8 57,7 41,5 312,9Americhe 10,6 11,6 11,0 98,6Sud-Est Asiatico 30,3 73,1 30,0 503,6Europa 52,4 38,7 52,0 459,7Mediterraneo Orientale 48,8 43,3 47,2 259,3Pacifico Occidentale 22,7 41,6 21,2 374,7Totale 31,5 263,7 30,6 2000

Tabella 4Percentuale di popolazione e numero di soggetti con insufficiente apporto di iodio in età scolare e nella popolazione generale (tutte le fasce di età). Datidella World Health Organisation 2007 (vedi testo).


13


ridotta al 5%. In Australia e negliStati Uniti, due nazioni in prece-denza iodosufficienti, l’apporto iodi-co si è ridotto rispetto al passato,tanto che l’Australia è caratterizzatada una carenza iodica di gradomoderato, mentre gli Stati Unitihanno una escrezione urinaria diiodio mediana di 160 µg/l, cherisulta ancora adeguata, ma è circa lametà del valore osservato negli anni’70. L’apporto nutrizionale di iodiorisulta più che sufficiente o eccessivoin 34 nazioni.L’ultimo aggiornamento sullostato nutrizionale di iodio è riporta-to in una rassegna del 2012 riguar-dante circa il 96% della popolazionemondiale (21). Sono stati osservatinotevoli progressi rispetto al 2003ed al 2011 in molte regioni. Ilnumero di paesi classificati comeiodocarenti si è ridotto da 54 a 32,mentre la percentuale di paesi conun adeguato stato nutrizionale diiodio è salito dal 34% al 47%.Contemporaneamente si è osservatoun incremento del numero di paesicon un apporto iodico più che suffi-ciente o eccessivo da 29 a 47(Tabella 5). Per completare il quadrodello stato nutrizionale di iodio, iprogressi verso il raggiungimentodella Iodazione Universale del Sale(USI) sono stati valutati sulla base

dell’uso domestico regolare di saleiodato.Tra il 2011 ed il 2012 il consumopercentuale di sale iodato ad usodomestico è risultato del 71% neipaesi sviluppati (21). Il consumodomestico di sale iodato era global-mente circa il 70% negli anninovanta. Questo dato potrebbe per-tanto sembrare un mancato miglio-ramento rispetto ai due decenni pre-cedenti. È da sottolineare tuttaviache il numero di paesi valutati circail consumo domestico di sale iodatoè cresciuto da 90 nel 2002 a 128 nel2012, indicando pertanto che la per-centuale è riferita ad un numeromaggiore di paesi monitorati.

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Apporto iodico 2003 2007 2011

N % N % N %

Insufficiente: grave carenza iodica 1 1% 0 0% 0 0%Insufficiente: moderata carenza iodica 13 10% 10 8% 9 6%Insufficiente: lieve carenza iodica 40 32% 37 28% 23 16%Sufficiente 43 34% 49 38% 69 47%Più che sufficiente 24 19% 27 21% 34 24%Eccessivo 5 4% 7 5% 11 7%Paesi con dati disponibili 126 130 148Totale n. paesi 192 192 193Paesi senza dati 66 62 45

Tabella 5Situazione della nutrizione iodica: numero di nazioni in termini di “situazione iodica e numero totaledi paesi stimati”.



1Dipartimento di Biologia Cellulare e Neuroscienze, 2Dipartimento di Sanità PubblicaVeterinaria e Sicurezza Alimentare, 3Centro Nazionale di Epidemiologia Sorveglianza ePromozione della Salute, Istituto Superiore di Sanità, Roma; 4Laboratorio Regionale per

lo Screening Neonatale Regione Lombardia, Ospedale dei Bambini “Vittore Buzzi”,Milano; 5Laboratorio Regionale per lo Screening Neonatale Regione Marche, OspedaleS.Croce, Fano; 6Laboratorio Regionale per lo Screening Neonatale Regione Calabria,

Università degli Studi “Magna Graecia”, Catanzaro

Corrispondenza: Antonella Olivieri, Dipartimento di Biologia Cellulare e Neuroscienze, Istituto Superiore di Sanità, VialeRegina Elena 299, 00161 Roma. E-mail: [email protected]

**Osservatori Regionali per la Prevenzione del Gozzo: S. Andò (Calabria), M. Bagnasco (Liguria), P. Bellitti (Basilicata), M. Cignarelli (Puglia), E. Consiglio(Campania), M. D’Armiento (Lazio), E. Degli Uberti (Emilia Romagna), G. Doveri (Valle D’Aosta), M. Gasperi (Molise), C. Mian (Veneto e Friuli VeneziaGiulia), S. Mariotti (Sardegna), G. Napolitano (Abruzzo), F. Orlandi (Piemonte), G. Radetti (Trentino Alto Adige), C. Regalbuto (Sicilia), F. Santeusanio(Umbria), A. Taccaliti (Marche), M.L. Tanda (Lombardia), M. Tonacchera (Toscana).

Monitoraggio dellaiodoprofilassi in Italia

INTRODUZIONEL’emanazione nel marzo del 2005

della legge n. 55 “Disposizioni finaliz-zate alla prevenzione del gozzo endemico edi altre patologie da carenza iodica”mette a disposizione a livello nazio-nale un importante strumento legi-slativo volto a ridurre la frequenzadei disordini derivanti dalla carenzadi iodio. La normativa prevede unaserie di misure finalizzate a promuo-vere il consumo di sale arricchito diiodio (30 mg/kg) su tutto il territorionazionale, quali la presenza obbliga-toria di sale iodato nei punti vendita,la fornitura del sale comune soltantosu specifica richiesta dei consumatori,l’uso di sale arricchito di iodio nellaristorazione collettiva e la possibilitàdi utilizzazione nella preparazione enella conservazione dei prodotti ali-mentari. Recentemente il Ministerodella Salute ha predisposto una listadi sanzioni a carico di quegli esercen-ti che non assicurano la disponibilitàdel sale iodato sia nei punti venditache nella ristorazione collettiva. Taliprovvedimenti saranno varati a breve,non appena sarà terminato l’iter pro-cedurale previsto.A supporto dello strumento legi-

slativo, e coerentemente con le lineeguida internazionali (1) che indicanoil monitoraggio della iodoprofilassicome strumento necessario per garan-tirne il successo, l’intesa Stato-Regioni del 26 febbraio 2009 ha isti-tuito, presso l’Istituto Superiore diSanità, l’Osservatorio Nazionale peril Monitoraggio della Iodoprofilassiin Italia (OSNAMI). Questo rappre-senta la struttura epidemiologicamediante la quale viene effettuata lasorveglianza del programma naziona-le di iodoprofilassi. L’OSNAMI ha ilcompito di valutare periodicamentel’efficienza e l’efficacia del program-ma di prevenzione, ma anche di effet-tuare il monitoraggio dei nuovi casi

Antonella Olivieri1, Daniela Rotondi1, Paolo Stacchini2,Augusto Pastorelli2, Roberto Raschetti3, Roberto Da Cas3,

Carlo Corbetta4, Vera Stoppioni5, Giuseppe Parlato6,Osservatori Regionali per la Prevenzione del Gozzo*

di ipertiroidismo, e di sostenere lecampagne di informazione sull’uso disale iodato presso la popolazione.

VALUTAZIONE DEGLI INDICATORIDI EFFICIENZA E DI EFFICACIADELLA IODOPROFILASSIEFFICIENZA DELLA IODOPROFILASSILa valutazione dell’efficienza della

iodoprofilassi si basa sull’analisi diindicatori che consentono di verifi-care l’apporto nutrizionale di iodioalla popolazione. Come indicato inTabella 1, gli indicatori utilizzati atale scopo sono: il contenuto diiodio nelle confezioni di sale immes-se in commercio, i dati di venditadel sale iodato, la determinazionedella ioduria in campioni dellapopolazione in età scolare reclutatiin specifiche “aree sentinella” oppor-tunamente individuate.Relativamente alla valutazione del

contenuto di iodio nel sale commer-cializzato, è importante ricordare che,oltre ai controlli di qualità eseguiti alivello di produzione, ad ulterioretutela della salute dei consumatori è

operativa sul territorio nazionale unafitta rete di controlli ufficiali delleASL territoriali che prevedono anali-si di campioni di sale per uso ali-mentare in tutte le Regioni (Figura1). Le analisi sono finalizzate allavalutazione della conformità allanormativa vigente del contenuto diiodio rilevato nei campioni raccoltisul territorio. La legge, infatti, pre-vede limiti di tolleranza compresi tra24 e 42 mg di iodio per kg di sale.Laddove siano riscontrate nonconformità alla legge sono previstesanzioni pecuniarie a carico delleindustrie produttrici. Anche nel-l’ambito delle attività di monitorag-gio dell’OSNAMI sono previste ana-lisi del contenuto di iodio in cam-pioni di sale per uso alimentare pre-levati presso la grande distribuzione.I risultati finora raccolti, che hannoriguardato 163 campionamenti,hanno mostrato un adeguato conte-nuto di iodio (29,8±2,5 mg/kg).Nella Figura 2 sono riportati i

dati di vendita del sale iodato sututto il territorio nazionale. Graziealla collaborazione dei principali

14


15

Monitoraggio della iodoprofilassi

produttori e/o distributori di saleche operano in Italia e che annual-mente mettono a disposizione i lorodati, è stato possibile accertare cheattualmente il 54% di tutto il salevenduto presso la grande distribu-zione è sale iodato, mentre la per-centuale di vendita nella ristorazio-ne collettiva non supera il 23%.Questo dato è piuttosto significati-

vo dal momento che la ristorazionecollettiva comprende mense scola-stiche, mense aziendali, caserme,ecc., e in Italia corrisponde a circadue miliardi di pasti all’anno (2).Ancor più critica è la situazionenell’industria alimentare presso laquale la percentuale di vendita delsale iodato non supera il 7% ditutto il sale venduto.

È stata inoltre analizzata la con-centrazione urinaria di iodio su cam-pioni estemporanei di urine di bam-bini in età scolare reclutati dagliOsservatori Regionali per la Preven-zione del Gozzo successivamenteall’introduzione della legge n. 55. Idati raccolti negli ultimi tre annihanno mostrato che i valori medianidi ioduria, rilevati in circa 4.000bambini residenti in 11 Regioni ita-liane (Figura 3), sono ancora al disotto di 100 µg/l (Regioni delCentro-Nord 98 µg/l, Regioni delSud-Isole 78 µg/l), indicato dalWorld Health Organization (WHO)quale valore soglia al di sotto delquale la popolazione esaminataviene identificata come iodocarente(1). È importante ricordare che laioduria rappresenta un indicatore direcente intake di iodio, in quantocirca il 92% dello iodio introdottocon l’alimentazione viene assorbito alivello intestinale e, in soggetti conadeguato apporto iodico, oltre il90% viene escreto nelle urine nelle24-48 ore successive (3, 4). Quantominore è l’apporto nutrizionale diiodio, pertanto, tanto più ridottasarà la ioduria. Inoltre, data l’ampiavariabilità giornaliera del contenutodi iodio urinario, che è fortementecondizionato dall’assunzione diiodio con gli alimenti nelle 24 oreprecedenti al campionamento, laioduria misurata in campioni estem-poranei non può essere utilizzatacome indicatore di intake di iodio alivello individuale ma solo in ampistudi epidemiologici per i quali ilbias dovuto a tale variabilità diventatrascurabile (5).

EFFICACIA DELLA IODOPROFILASSILa valutazione degli effetti positi-

vi della iodoprofilassi sulla popola-zione, in termini di riduzione dellepatologie correlate alla iodocarenza,viene effettuata attraverso l’analisidella prevalenza di gozzo in campio-ni della popolazione in età scolarereclutati in specifiche “aree sentinel-la”, dell’andamento nel tempo deivalori di ormone tireotropo (TSH)neonatale, dell’incidenza di ipotiroi-

Obiettivi Risultati del monitoraggio

Indicatori di efficienza

Contenuto di iodio 30 µg I/g sale 29,8±2,5 µg I/g salenel sale venduto (limiti di tolleranza : 24-42 µg I/ g sale)

Percentuale di vendita 90% 54% grande distribuzionedel sale iodato 23% ristorazione collettiva

7% industria alimentare

Valore mediano della ioduria 100-199 µg /l 98 µg/l Centro-Nordnella popolazione scolare 78 µg/l Sud-Isole

Indicatori di efficacia

Percentuale di gozzo 0-4,9% 4-10% Centro-Nordnella popolazione scolare 10-15% Sud-Isole

Percentuale di TSH neonatale >5 µU /ml <3% 7,2%

Incidenza di ipotiroidismo congenito < 1:2.400 (periodo 2000-2006) 1:2.400

TSH: ormone tireotropo.

Tabella 1Criteri di valutazione per il monitoraggio della iodoprofilassi e risultati dell’OSNAMI relativi alla situa-zione attuale.

Sale iodato

Monitoraggio interno(siti di produzione e/o distribuzione)

Monitoraggio esterno(siti di produzione e/o distribuzione)

Monitoraggio esterno(punti vendita)

Adesione a programmi di controllo eassicurazione di qualità da parte diproduttori e distributori

Ispezioni del Ministero della Salute neicomplessi industriali di produzionee/o distribuzione

Controlli ufficiali delle ASL territorialiper la verifica della conformitàalla legge del contenuto di iodiorilevato nelle confezioni di sale venduto

Figura 1Sistema di monitoraggio e valutazione del processo produttivo del sale iodato.


dismo congenito a livello nazionale(Tabella 1). Un altro importanteobiettivo dell’azione di monitorag-

gio dell’OSNAMI è quello di evita-re l’esposizione della popolazione adun eccesso di iodio, che può provo-

care un aumento (generalmentetransitorio) dell’incidenza di iperti-roidismo e di autoimmunità tiroidea(6, 7). Relativamente a questopunto, l’azione di monitoraggioattualmente è focalizzata sulla sorve-glianza dell’ipertiroidismo perchéclinicamente più importante. Taleobiettivo è raggiunto attraverso lasorveglianza delle prescrizioni difarmaci anti-tiroidei, quale misuraindiretta dei nuovi casi di ipertiroi-dismo nella popolazione.Per ciò che riguarda la frequenza

di gozzo in età scolare, questa è statastimata sugli stessi bambini per iquali è stata valutata la ioduria, gra-zie alla collaborazione degli Osser-vatori Regionali per la Prevenzionedel Gozzo. Coerentemente con leindicazioni del WHO (1), che indi-cano una percentuale di gozzo in etàscolare del 4,9% quale valore sogliaal di sopra del quale viene indicatauna condizione di iodocarenza, i datiraccolti confermano il permanere diun insufficiente apporto nutrizionaledi iodio nella popolazione scolareitaliana (Regioni del Centro-Nord4-10%, Regioni del Sud-Isole 10-15%). A tale proposito è importantericordare che la prevalenza di gozzoè un indicatore di intake di iodio alungo termine poiché, sebbene il

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ANTONELLA OLIVIERI, ET AL.

60

50

40

30

20

10

02005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Vend

itasa

leio

dat

o(%

)

34

3944 43

47

53 54

Grande distribuzione60

50

40

30

20

10

02005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Vend

itasa

leio

dat

o(%

)

1417

14 13

20

2523

Ristorazione collettiva

Legge55/2005

Legge55/2005

Figura 2Trend temporale delle percentuali di vendita del sale iodato in Italia. I dati si riferiscono alla grande distribuzione e alla ristorazione collettiva.

Figura 3In rosa sono indicate le 11 regioni italiane che hanno partecipato al monitoraggio della ioduria e dellaprevalenza del gozzo nella popolazione scolare.


Monitoraggio della iodoprofilassi

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volume tiroideo si riduca all’aumen-tare dell’intake di iodio, è necessarioche i bambini siano nati e cresciutiin condizioni di iodosufficienza per-ché la prevalenza di gozzo nellapopolazione scolare possa raggiun-gere valori <5,0% (8).L’altro indicatore utilizzato per

valutare l’efficienza della iodoprofilas-si è il TSH neonatale (1), che in Italiaviene determinato in tutti i neonatiper l’esecuzione dello screening neona-tale dell’ipotiroidismo congenito. Ineonati sono più sensibili degli adultialla carenza di iodio in quanto nellatiroide neonatale è presente un accele-rato turn over dello iodio (9, 10).Pertanto, in popolazioni neonataliesposte ad un insufficiente apportonutrizionale di iodio durante la vitafetale e nei primi giorni di vita, latiroide viene iperstimolata dal TSHper far fronte all’accelerato turn overdello iodio e per garantire un’adegua-ta attività secretoria. Di conseguenzail TSH alla nascita risulterà più fre-quentemente elevato (>3% con valoridi TSH >5,0 mU/l) rispetto a quelloosservato in popolazioni neonataliesposte ad un adeguato apporto iodico(11). Numerose variabili, quali ilmetodo di dosaggio, l’età al prelievo,l’età gestazionale, l’utilizzo di disin-fettanti iodati, possono influenzare ivalori di TSH nei primi giorni di vita(12); è quindi importante tener contodi tali fattori quando si utilizza que-sto indicatore dello stato nutrizionaledi iodio nella popolazione neonatale.L’OSNAMI, grazie alla collaborazio-ne dei Centri di Screening di treRegioni rappresentative del Nord,Centro e Sud del paese (Lombardia,Marche, Calabria), ha analizzato idati relativi al TSH dei nati in questeregioni tra il 2004 ed il 2011(N=600.000). I risultati di questaanalisi hanno confermato il permane-re in Italia di una frequenza ancorasuperiore al 3% (6,3% nel 2004;7,3% nel 2011) di valori di TSH>5,0 mU/l.

Infine, attraverso i dati dell’Osser-vatorio Nazionale sull’Impiego deiMedicinali (OsMed) analizzatidall’Istituto Superiore di Sanità, èstato possibile monitorare l’anda-mento delle prescrizioni di metima-zolo in Italia. L’analisi ha dimostratoche l’incremento del consumo dimetimazolo osservato nel periodo2006-2011 è significativamente piùridotto rispetto all’incremento rile-vato nel periodo 2000-2005 (8,5%vs 23,2%, p=0,01).

SOSTEGNO ALLE CAMPAGNEDI INFORMAZIONEL’azione di sostegno alle campagne

di informazione presso la popolazio-ne sull’uso di sale iodato viene rea-lizzata attraverso la cooperazionedell’OSNAMI con i medici del ter-ritorio e l’aggiornamento costantedel sito web www.iss.it/osnami i cuicontenuti sono destinati non soloagli addetti ai lavori, ma anche acittadini comuni che vogliano trova-re informazioni semplici su carenzadi iodio e iodoprofilassi in Italia.

CONCLUSIONIAd otto anni dall’approvazione

della legge, i dati dell’OSNAMIindicano che solo la metà del saleper uso alimentare venduto è rap-presentato da sale iodato e, in baseall’analisi di specifici indicatori bio-logici, è confermato il persistere inItalia di una condizione di carenzanutrizionale di iodio che, seppurenon severa, determina ancora un’altafrequenza di gozzo e di altri disordi-ni correlati. È quindi importanterafforzare l’informazione e la sensi-bilizzazione della popolazione suibenefici derivanti dall’utilizzo delsale iodato e tenere alta l’attenzionedegli operatori del Sistema SanitarioNazionale, affinché la iodoprofilassipossa essere anche in Italia un pro-gramma di prevenzione efficiente ed

efficace, possa cioè tradursi in unatangibile riduzione della frequenzadelle patologie correlate alla iodoca-renza con un conseguente risparmioin termini di costi socio-sanitari.

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1Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Pisa;2Unità di Medicina Interna ed Endocrinologia, Fondazione Salvatore Maugeri IRCCS,

Università degli Studi di Pavia

Corrispondenza: Lucia Montanelli, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Pisa,Via Paradisa 2, 56124 Pisa. E-mail: [email protected]

Carenza iodicae gravidanza

INTRODUZIONELo iodio è un micronutriente

essenziale per la sintesi degli ormo-ni tiroidei. Un apporto di iodioadeguato con la dieta è fondamen-tale per assicurare la normale cre-scita degli organismi animali e del-l’uomo (1). Lo iodio è presente nelcorpo umano solo in piccole quan-tità (15-20 mg) e il suo fabbisognogiornaliero è di appena 150 µg/die,ma aumenta in gravidanza e duran-te l’allattamento. Purtroppo inmolti paesi del mondo, tra cuil’Italia, lo iodio è presente in quan-tità così esigue nel suolo, nelleacque e negli alimenti che il suofabbisogno minimo giornaliero nonè comunque soddisfatto (2, 3). Loiodio, dopo essere stato ingeritocon l’acqua e gli alimenti, vienerapidamente assorbito dall’intesti-no. Il rene è la via di escrezioneprincipale dello iodio, ma la mag-gior parte dello iodio presente nelsangue viene attivamente captatadalla tiroide per la sintesi degliormoni tiroidei [tiroxina (T4) etriiodotironina (T3)]. Quando l’ap-porto di iodio si riduce, i meccani-smi che controllano l’omeostasidegli ormoni tiroidei provocanoprima un aumento della captazionetiroidea dello iodio e successiva-mente un’ipertrofia della ghiando-la, che determina la formazione delgozzo. Quando la carenza di iodio èprolungata questi meccanismi dicompenso diventano insufficienti epuò insorgere un ipotiroidismo daridotta produzione di ormoni tiroi-dei. Le conseguenze dell’ipotiroidi-smo sono tanto più gravi quantopiù precoce è la sua comparsa nelcorso della vita. Gli ormoni tiroideiesplicano, infatti, un ruolo essen-ziale nei processi di maturazione ditutti gli organi e apparati. Lacarenza prolungata di ormoni tiroi-dei nel feto, nel neonato e nel bam-bino può causare un ritardo di cre-scita e danni irreversibili del siste-ma nervoso centrale.

Lucia Montanelli1, Luca Chiovato2

EPIDEMIOLOGIADELLA CARENZA IODICA

La carenza iodica e i disordini cheda essa derivano (iodine deficiencydisorders, IDD) non costituiscono unproblema di salute pubblica inGiappone, negli Stati Uniti e inalcuni paesi del Nord Europa dove ladieta è ricca di iodio, o dove damolti anni sono stati adottati pro-grammi di iodioprofilassi. Nel 2011l’International Council for theControl of Iodine Deficiency Disor-ders (ICCIDD) ha stimato che quasidue miliardi di individui della popo-lazione mondiale continuino ad avereun apporto insufficiente di iodio, 1/3di questi sono bambini in età scola-re. In pratica, la carenza iodica rima-ne un problema di salute pubblica in32 paesi (4). Fortunatamente, unaggiornamento dei dati epidemiolo-gici al 2013 ha mostrato un incorag-giante aumento del numero dei paesiiodio-sufficienti (5).

CONSEGUENZE DELLA CARENZAIODICA

I disordini da carenza iodica com-prendono un ampio spettro di con-dizioni morbose che variano a secon-da del momento della vita in cui siverificano (6). I neonati, i bambini ele donne in gravidanza sono piùesposti ai danni da carenza iodica inquanto hanno un fabbisogno mag-giore di iodio.

In gravidanza la carenza iodicalieve o moderata provoca la comparsa

di gozzo e, in caso di gozzo pre-esi-stente, ne determina il suo aumento.Quando il grado di carenza iodica ègrave, può causare ipotiroidismonella gestante e associarsi a un’au-mentata frequenza di aborto, partoprematuro e mortalità perinatale. Ilcretinismo endemico, una condizionemorbosa caratterizzata da ritardomentale grave, rappresenta la conse-guenza più temibile della carenzaiodica grave in gravidanza e dell’ipo-tiroidismo materno-fetale. Nel neo-nato la carenza iodica provoca un ipo-tiroidismo congenito transitorio;questa disfunzione tiroidea contribui-sce allo sviluppo di deficit sia di cre-scita che mentali, più o meno gravi aseconda della durata dell’ipotiroidi-smo (7).

CARENZA IODICA,FUNZIONE TIROIDEAE GOZZO IN GRAVIDANZA

La carenza iodica è la causa princi-pale di alterazioni morfo-funzionalitiroidee nelle donne gravide senzamalattie tiroidee preesistenti (8, 9).In gravidanza si assiste ad un aumen-to fisiologico della clearance renaledello iodio con conseguente maggio-re perdita di questo elemento dall’or-ganismo. La perdita di iodio aumentanella seconda parte della gravidanzapoiché una parte del pool inorganicodello iodio materno si sposta nell’u-nità feto-placentare per alimentare laproduzione di ormoni tiroidei nellatiroide fetale. La perdita di iodio

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Carenza iodica e gravidanza

durante la gravidanza ha uno scarsorilievo funzionale nei paesi conapporto iodico ottimale (superiore a150-200 µg/die), mentre nei paesi acarenza iodica grave o moderata l’au-mento del fabbisogno di iodio duran-te la gravidanza può precipitare l’ipo-tiroidismo della madre, soprattuttonella seconda parte della gestazione(6). Nei paesi a carenza iodica lieve(apporto iodico giornaliero tra 50 e100 µg/die) lo iodio contenuto nell’a-limentazione è spesso appena suffi-ciente per far fronte ai normali fabbi-sogni dell’adulto. In gravidanza,quando si assiste alle fisiologichemodificazioni dell’economia tiroidea,si manifestano gli effetti del ridottoapporto iodico sia sulla madre sia sulfeto e sul neonato. Fin dalle primefasi della gestazione il ridotto appor-to iodico è evidenziato da indici sie-rologici indicativi di iperstimolazio-ne ghiandolare: ipotiroxinemia relati-va [valori di T4 libera (FT4) ai limitiinferiori della norma], secrezione pre-ferenziale di T3 (rapporto T3/T4 ele-vato) e valori di ormone tireotropo(TSH) e tireoglobulina più alti(Tabella 1) (8-10). L’iperstimolazionetiroidea durante tutta la gravidanzaspiega la comparsa di gozzo o l’au-mento di volume di un gozzo preesi-stente nelle gestanti che vivono inaree geografiche con apporto iodicoinsufficiente (9, 10).

EFFETTO GOZZIGENODELLA GRAVIDANZA

L’associazione tra aumento di volu-me del collo e gravidanza è nota fin

dall’antichità, già nell’Egitto deiFaraoni questo segno era consideratopatognomonico dello stato gravidico.Nel corso degli anni molto studihanno dimostrato la correlazione traaumentata prevalenza del gozzo eridotto apporto iodico (11) nelledonne gravide rispetto a quelle nongravide (Figura 1) e l’aumento pro-gressivo delle dimensioni del gozzocon il progredire della gestazione(12). Nei paesi con apporto iodicosufficiente, come negli Stati Uniti, laprevalenza del gozzo in gravidanza èbassa e non differente da quellaosservata nelle donne non gravide(13). A partire dagli anni ’90 l’av-vento dell’ecografia ha permesso dimisurare con precisione il volumetiroideo. È stato così dimostrato cheanche nelle aree iodio-sufficienti ilvolume della tiroide aumenta del10-15% durante la gravidanza.Nelle aree a carenza iodica, anchelieve, il volume tiroideo aumentadurante la gravidanza in misuramaggiore (16-31%) (8). Studi con-dotti in Belgio hanno dimostrato chein una popolazione non selezionatadi donne gravide il volume tiroideoaumentava in media del 20% (10,14, 15). Nelle donne con gozzo pree-sistente alla gravidanza l’aumento di

volume della tiroide variava dal 17 al55% (16). Un ulteriore studio belgaha mostrato che, mentre molti para-metri di funzione tiroidea si norma-lizzavano 6 mesi dopo il parto (14),il 40-50% delle donne mostravaancora un gozzo di modeste dimen-sioni e la persistenza del rapportoT3/T4 elevato e della tireoglobulinasierica alta. Questi dati indicano chel’aumento del volume tiroideodurante la gravidanza è solo parzial-mente reversibile dopo il parto edimostrano che l’apporto iodico deveessere aumentato non solo in gravi-danza, ma anche nel post partum,soprattutto nelle donne che allatta-no. L’effetto gozzigeno della gravi-danza è ancora più evidente nelle

Ipotiroxinemia relativa- FT4 ai limiti inferiori della norma

Secrezione preferenziale di T3- Rapporto T3/T4 elevato

Aumento del TSH

Aumento della tireoglobulina

FT4: tiroxina libera; T3: triiodotironina; T4: tiroxina; TSH:ormone tireotropo.

Tabella 1Indici di iperstimolazione tiroidea in gravidanza.

↑ Tireoglobulina sierica

↑ Dimensioni del gozzo

↑ Tendenza all’autonomia funzionale

↑ Numero e dimensioni dei noduli tiroidei

Tabella 2Effetto della gravidanza sulla funzione e sullamorfologia tiroidea in donne affette da gozzodiffuso o nodulare preesistente alla gestazio-ne. Modificata da (16).

80

70

60

50

40

30

20

10

0Scozia Islanda

Area iodio-carente Area iodio-sufficiente

Pre

vale

nza

dig

ozzo

Non gravide Gravide

Figura 1Prevalenza di gozzo (ghiandola tiroidea visibile e palpabile) in donne non gravide e gravide residenti inuna zona iodiocarente (Scozia) e in una zona a sufficiente apporto iodico (Islanda) negli anni ’60. Datimodificati da (11).


donne gravide già affette da gozzodiffuso e nodulare prima della gravi-danza (Tabella 2) (7, 16).

TERAPIA DEL GOZZONON TOSSICO IN GRAVIDANZA

Nei paesi iodio-insufficienti lamaggior parte delle tireopatie gravi-diche è rappresentata da gozzi nontossici diffusi o nodulari. In questacondizione la terapia con L-tiroxinanon è controindicata poiché l’ormo-ne attraversa la barriera placentaresolo in minima quantità e noninfluenza lo stato tiroideo dei fetinormali e, d’altra parte, può ridurrele dimensioni del gozzo nella madreo almeno prevenirne l’aumento ulte-riore. Uno studio del 1995 eviden-ziava l’efficacia della supplementa-zione iodica sul volume tiroideo edella supplementazione iodica asso-ciata a L-tiroxina rispetto a un grup-po di donne gravide trattate con pla-cebo (17) (Tabella 3). La L-tiroxinadeve essere somministrata a dosicapaci di sopprimere, almeno par-zialmente, la secrezione del TSH.Prima di iniziare la terapia è oppor-tuno effettuare un dosaggio degliormoni tiroidei liberi e del TSH perverificare lo stato di eutiroidismodella madre. Nei primi mesi di gra-vidanza la presenza di elevati valoridi gonadotropina corionica umana(hCG) può stimolare la funzionetiroidea per cui si deve adottare unacerta cautela nella scelta della doseiniziale di L-tiroxina, che dovrà esse-re inferiore a quella (1,5-1,8µg/kg/die) consigliata nel gozzo al difuori della gravidanza. La terapia

con L-tiroxina in gravidanza richie-de controlli, almeno trimestrali, diTSH, FT4 e FT3 al fine di aggiustarela dose in base ai cambiamenti delfabbisogno dell’ormone tiroideo. Laterapia non è controindicata e deveessere continuata anche nel post par-tum durante l’allattamento.

CARENZA IODICA E FUNZIONETIROIDEA FETALE E NEONATALE

Nelle aree a carenza iodica il feto eil neonato hanno un rischio moltopiù elevato di sviluppare ipotiroidi-smo rispetto a tutte le altre fasce dietà (6). Sebbene la funzione tiroideadella madre e del feto siano regolatein maniera autonoma, non sonoindipendenti. La funzione tiroideadel feto dipende totalmente dalloiodio proveniente dal circolo mater-no attraverso la placenta. L’apportoiodico materno è molto importanteanche nei neonati allattati al seno; loiodio è concentrato attivamentedalla mammella per cui nel lattesono presenti quantità rilevanti diquesto elemento. La carenza iodicadella madre durante la gravidanza,pertanto, si può ripercuotere sul fetoe sul neonato e, a seconda del deficitdi iodio, può provocare gozzo neona-tale, ipotiroidismo neonatale transi-torio e/o deficit dello sviluppo intel-lettivo di gravità variabile fino alcretinismo endemico (7).

METABOLISMO DELLO IODIONEL NEONATO

Il contenuto di iodio nella tiroidefetale varia a seconda dell’età gesta-

zionale: è molto basso durante leprime fasi di sviluppo fetale,aumenta rapidamente dopo la 15a

settimana di gestazione, quando latiroide comincia a captare attiva-mente lo iodio, e raggiunge un pla-teau nei neonati a termine (18).Tuttavia, il contenuto totale di iodionella tiroide dei neonati a terminedipende dall’apporto alimentare diquesto elemento nella popolazione.In condizioni di carenza iodica alcu-ni neonati, in particolare quelli pre-termine che hanno un contenuto diiodio intratiroideo minore, hannodifficoltà a far fronte alla produzionegiornaliera di T4. Questa difficoltàsi traduce, a seconda del grado dicarenza iodica, in un aumento didimensioni della tiroide, in unaipertireotropinemia transitoria asso-ciata a T4 sierica normale o in unipotiroidismo neonatale transitorio(6); la carenza iodica, inoltre, provo-ca una maggiore frequenza di valoriborderline elevati di TSH neonatale.

GOZZO NEONATALEIn presenza di carenza iodica lieve,

come in molti paesi europei, permantenere una tiroxinemia normalein presenza di depositi intratiroideidi iodio ridotti è necessaria una iper-stimolazione della tiroide neonatale,che si traduce in un aumento delTSH e della tireoglobulina circolanti,e in un aumento del volume tiroideo(17, 19). In altre parole, un apportoiodico anche solo lievemente ridottoin gravidanza comporta la comparsadi gozzo sia nella madre sia nel neo-nato (17) (Tabella 3). Glinoer e coll.mostravano come il volume tiroideodei neonati nati da madri non tratta-te durante la gestazione fosse signifi-cativamente maggiore rispetto aquello dei neonati nati da madri trat-tate con iodio e/o iodio associato a L-tiroxina (Tabella 3) (17). La supple-mentazione con iodio durante la gra-vidanza (250 µg/die) (20) provoca unamarcata riduzione dei valori di tireo-globulina sierica alla nascita e la nor-malizzazione del volume tiroideo nelneonato (7, 8) (Tabella 3). In pratica,un’adeguata supplementazione iodica

20

LUCIA MONTANELLI, ET AL.

Gruppo VT iniziale (ml) Incremento del VT al parto (%) VT dei neonati (ml)

A 13,3±0,7 +30 (20-37) 1,05±0,05

B 13,5±0,7 +15 (4-27) p 0,05* 0,76±0,05 p 0,0001*

C 13,0±0,6 +8 (3-13) p 0,05* 0,75±0,05 p 0,0001*

*p statisticamente significativa verso gruppo A.

Tabella 3Effetto della gravidanza sul volume tiroideo (VT) in 3 gruppi di donne senza gozzo trattate con place-bo (gruppo A), iodio (gruppo B) e iodio + L-tiroxina (gruppo C) e sui loro neonati. Modificata da (17).


Carenza iodica e gravidanza

21

in gravidanza contrasta, nei paesiiodio-carenti, i processi che portanoallo sviluppo di gozzo.

IPOTIROIDISMO NEONATALETRANSITORIO

Nelle popolazioni esposte a gravecarenza iodica si assiste alla comparsadi ipotiroidismo transitorio nel 7,5-13,3% dei neonati. La frequenza del-l’ipotiroidismo neonatale transitorio ècorrelata al grado di deficit alimentaredi iodio e alla prevalenza dei disordinida carenza iodica della popolazioneadulta. La somministrazione di iodioalle madri durante la gravidanza pre-viene il deficit tiroideo neonatale.Studi condotti in Europa negli anni’80-’90 hanno mostrato che nellepopolazioni esposte a deficit di iodiomoderato o lieve l’incidenza dell’ipo-tiroidismo neonatale transitorio erafino a 6 volte superiore a quella dellepopolazioni degli Stati Uniti (21, 22).Nei neonati, una ioduria bassa erainversamente correlata a valori piùelevati di TSH. In Toscana, negli anni1990-1992, i valori del TSH rilevatiallo screening neonatale erano significa-tivamente più elevati in Garfagnana,zona iodio-carente, rispetto a Livorno,zona iodio-sufficiente (23).

CORREZIONEDELLA CARENZA IODICA

È stato ampiamente documentatoche la correzione della carenza iodicapuò prevenire il gozzo endemico e glialtri disordini da carenza iodica, com-presi quelli che si verificano durantela gravidanza e nel periodo neonatale.È stato dimostrato che un apporto

giornaliero di iodio variabile con lafascia di età previene la comparsa digozzo nelle nuove generazioni. Alcunistudi hanno stabilito la quantità diiodio necessaria in base alle differentietà e alle condizione fisiologiche (3, 7,20). Moleti e coll. hanno inoltredimostrato un significativo migliora-mento della funzione tiroidea nelledonne trattate con supplementazioneiodica a lungo termine (2 anni primadella gravidanza) rispetto a quelletrattate con iodio all’inizio della gra-vidanza (24) con conseguenti beneficisullo sviluppo della progenie.

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Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Messina

Corrispondenza: Francesco Vermiglio, Azienda Ospedaliera Policlinico Universitario “G. Martino”, Via Consolare Valeria 1,98125 Messina. E-mail: [email protected]

Carenza iodicae sviluppo intellettivo

INTRODUZIONENonostante i notevoli progressicompiuti negli ultimi 20-30 annigrazie alla implementazione di pro-grammi di iodoprofilassi, la carenzaiodica rappresenta ancora oggi la piùimportante causa di danno neurolo-gico prevenibile.Secondo le più recenti stime forni-te dalla World Health Organization(WHO) e dall’International Councilfor the Control of Iodine DeficiencyDisorders (ICCIDD), l’apportonutrizionale di iodio risulta ancorainadeguato in circa 30 degli oltre150 paesi nel mondo di cui si dispo-ne di dati nazionali/subnazionali (1).Tale valutazione, basata sulla deter-minazione dell’escrezione urinaria diiodio (EUI) in bambini e ragazzi inetà scolare, è verosimilmente sotto-stimata, e probabilmente destinataad attestarsi su valori più alti quan-do si disporrà dei risultati, ancoralimitati e frammentari relativi allesingole fasce di popolazione (neona-ti, bambini, adolescenti, adulti,donne in età fertile, donne in gravi-danza). Questo problema è statooggetto di specifica valutazione daparte di un gruppo di ricerca norda-mericano, che ha dimostrato come,all’interno di una medesima popola-zione, lo stato di nutrizione iodicasia tutt’altro che omogeneo: a fron-te, infatti, di uno stato di assolutaiodosufficienza documentato neibambini di 6-11 anni (mediana EUI213 µg/l), nella sottopopolazionedelle donne in gravidanza l’apportonutrizionale di iodio risultava asso-lutamente subottimale (medianaEUI 129 µg/l) (2). Tale discrepanza,oltre a sottolineare l’inadeguatezzadelle valutazioni epidemiologichebasate su dati non stratificati, renderagione della progressiva evoluzionedello spettro dei disordini da caren-za iodica. L’attenzione è, infatti,oggi pressoché esclusivamente foca-lizzata su quelle che, per severità edirreversibilità, sono a diritto consi-derate le principali conseguenze del

Francesco Vermiglio, Mariacarla Moleti, Francesco Trimarchi

deficit nutrizionale di iodio, patoge-neticamente correlate all’esposizionealla carenza del micronutrientedurante la vita intrauterina.

FABBISOGNO IODICOIN GRAVIDANZA E CONSEGUENZEDELLA IODOCARENZA SULLAFUNZIONE TIROIDEA MATERNAE FETALECome è noto, il fabbisogno iodiconon è costante nelle varie epochedella vita, andando da un minimo di90-130 µg/die nel lattante ad unmassimo di 250-300 µg/die nellagestante e nel puerperio (3). L’esi-genza di una maggiore disponibilitàdi iodio durante la gravidanza èfisiologicamente correlata ad almenoquattro ordini di fattori:- aumento del 50% e più della pro-duzione di ormone tiroideo mater-no;- aumento della clearance renale delloiodio;- desiodazione placentare delle iodo-tironine materne;- trasferimento diretto di iodio inor-ganico all’unità feto-placentare.Tutti gli eventi sopra citati con-corrono al progressivo depaupera-mento del pool iodico materno che,se non adeguatamente precostituitoe/o reintegrato durante la gravidan-za, può, più o meno rapidamente,diventare insufficiente a soddisfarele esigenze funzionali della madre edel feto.In condizioni di restrizione iodica,la tiroide materna va rapidamenteincontro ad una serie di modificazio-

ni adattative, in massima parte indi-pendenti dall’ormone tireotropo(TSH), nel loro insieme finalizzate agarantire una adeguata produzionegiornaliera di ormone tiroideo. Talimodificazioni sono principalmenterappresentate da incremento dellavascolarizzazione ghiandolare e dellacaptazione dello iodio, aumento inaltezza delle cellule follicolari e, nonultimo, secrezione preferenziale ditriiodotironina (T3) rispetto allatiroxina (T4). Quest’ultimo evento sitraduce in una riduzione più o menomarcata delle concentrazioni pla-smatiche di T4, laddove quelle dellaT3 si mantengono su livelli normali,o persino aumentati, e tali sia dagarantire adeguate concentrazioniintracellulari dell’ormone (eutiroidi-smo tissutale), sia da prevenire l’in-cremento soprafisiologico del TSH.Tale condizione, caratterizzata dabassi livelli di T4 libera ma normaliconcentrazioni di TSH, è indicata inletteratura come ipotiroxinemia iso-lata, ed è espressione di un compen-so funzionale tiroideo alla inadegua-ta disponibilità di substrato per labiosintesi ormonale. In condizionidi esaltata richiesta funzionale, comequella osservata durante la gravidan-za, se la condizione di iodocarenzanon viene opportunamente corretta,il meccanismo adattativo di secre-zione preferenziale della T3 è desti-nato progressivamente a fallire, peresaurimento dei depositi intratiroi-dei di iodio, e conseguente evoluzio-ne biochimica e clinica verso l’ipoti-roidismo conclamato. È da notare,tuttavia, che i meccanismi di auto-

22



23

Carenza iodica e sviluppo intellettivo

regolazione tiroidea sopra descrittivalgono solo per la tiroide dellamadre ma non per quella del feto,dal momento che diventano operati-vi soltanto in epoca post-natale. Neconsegue che, nelle condizioni diinsufficiente apporto iodico, mentrela madre è esposta al rischio di ipo-tiroxinemia isolata, il feto è poten-zialmente esposto al rischio di insuf-ficienza funzionale tiroidea concla-mata, le cui conseguenze sono tantopiù gravi quanto più precocementetale situazione si stabilisce (4).

RUOLO DEGLI ORMONI TIROIDEISULLO SVILUPPO DEL SISTEMANERVOSO CENTRALE FETALEGli ormoni tiroidei sono essenzia-li per lo sviluppo del sistema ner-voso centrale fetale (SNCf). Aseconda della severità, della duratae dell’epoca di esposizione allacarenza iodica durante le 40 setti-mane di gestazione, la compromis-sione della funzionalità tiroideamaterna e/o fetale può indurredanni di entità variabile a caricodel SNCf, che esitano in fenotipiestremamente eterogenei: dal creti-nismo endemico, che rappresenta laforma più severa di compromissio-ne dello sviluppo cerebrale, aicosiddetti “disordini neurologiciminori” (5), caratterizzati da deficitcognitivo-intellettivi meno gravi evariamente associati a disturbi per-cettivo-motori (Tabella 1).

Regione Test Risultati principali Primo autore, data

Spagna Adattati localmente: Bayley, McCarthy, Cattell Basso sviluppo psicomotorio e mentale Bleichrodt, 1989

Italia (Sicilia) Bender-Gestalt Bassa capacità integrativa percettiva e Vermiglio, 1990anomalie neuromuscolari e neurosensoriali

Italia (Toscana) Wechsler, Raven Livelli inferiori di QI verbale, percezione, Fenzi, 1990attenzione e funzioni motorie

Italia (Toscana) Tempo di reazione WISC Velocità inferiore di risposta motoria Vitti, 1992;agli stimoli visivi Aghini-Lombardi, 1995

India Verbale, test di apprendimento figurati, test di motivazione Capacità inferiore di apprendimento Tiwari, 1996

Iran Bender-Gestalt, Raven Ritardo nello sviluppo psicomotorio Azizi, 1993

Tabella 1Disordini neuromotori e intelletivi in nati da madri residenti in aree di carenza iodica lieve e moderata. Modificata da (5).

000

1° Trimestre 2° Trimestre 3° Trimestre Post-natale

14/40 28/40 Termine 6/12Proliferazione neuronale

Inizio della migrazione neuronale

Corteccia

Ippocampo

Coclea

Cervelletto

Mielinizzazione

Proliferazione delle cellule gliali

Formazione delle sinapsi

Migrazione/Arborizzazione di assoni e dendriti

Livelli di T4(pmol/l)

Materni Materni+Fetali Neonatali

Formazionedella ghiandola

tiroideaProduzione degliormoni tiroidei

Espressionedei TRs

TSH fetale

Apo-TRs TRs occupati

D2D3

1° Trimestre 2° Trimestre 3° Trimestre Post-natale

14/40 28/40 Termine 6/12

Figura 1Rappresentazione schematica delle fasi di sviluppo del sistema nervoso centrale del feto in relazionecon il contributo tiroideo tiroideo materno e fetale. T4: tiroxina; TSH: ormone tireo-stimolante; TRs: recet-tori per gli ormoni tiroidei. Modificata da (6).


FRANCESCO VERMIGLIO, ET AL.

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Lo sviluppo del SNCf si articola intre fasi successive (6). La prima coin-cide con un momento molto precocedella gestazione, ancor prima dell’i-nizio della sintesi degli ormoni tiroi-dei fetali. In questa fase, che si rea-lizza quindi sotto il controllo esclusi-vo degli ormoni tiroidei materni, ineuroni proliferano e migrano nellacorteccia cerebrale, nell’ippocampo enell’eminenza mediana. Nella se-conda fase, che va dall’inizio dellafunzione tiroidea fetale (12a-13a set-timana) fino al termine della gravi-danza, si completano la neurogenesie la migrazione neuronale, lo svilup-po assonale, l’arborizzazione dendri-tica, la sinaptogenesi, la differenzia-zione e migrazione della glia e l’ini-zio della mielinizzazione. Tali eventisi realizzano sotto il controllo degliormoni tiroidei materni e degliormoni tiroidei del feto. La terzafase, infine, quella che si compiedopo la nascita e termina intorno alprimo anno di vita, è sotto il con-trollo esclusivo degli ormoni di ori-gine neonatale (Figura 1).Numerosi studi sperimentali sulratto hanno dimostrato come l’insuf-ficienza funzionale tiroidea maternae fetale provochi profonde alterazio-ni della proliferazione, migrazione ematurazione neuronale, e dei mecca-nismi di mielinogenesi, sinaptoge-nesi e di regolazione della neurotra-smissione (4).La T4 attraversa la barriera emato-encefalica grazie allo specifico traspor-tatore degli ormoni tiroideiOATP1c1, ampiamente espresso dallecellule endoteliali di tutto il SNCf. LaT4, inoltre, raggiunge il liquido cere-brospinale attraverso il plesso corioi-deo, che esprime, oltre all’OATP1c1,anche l’MCT8, che promuove il tra-sporto dell’ormone nei taniciti epen-dimali che rivestono il terzo ventrico-lo. Una volta all’interno del SNCf, laT4 viene trasferita negli astrociti,dove viene successivamente convertitain T3 dalla desiodasi di tipo 2 (D2), ilcui pattern di espressione è quantitati-vamente e cronologicamente differen-te nelle varie aree cerebrali. La T3generata negli astrociti viene quinditrasferita con meccanismo non anco-

ra conosciuto all’esterno della cellulae trasportata successivamente dal-l’MCT8 all’interno del neurone, che,possedendo il corredo recettorialenucleare specifico per la T3, costitui-sce il vero bersaglio dell’azione ormo-nale (6) (Figura 2). Il neurone rappre-senta anche la sede di metabolizzazio-ne della T3 da parte della desiodasi ditipo 3 (D3), la cui espressione spazialee temporale, analogamente a quelladella D2, è ontogeneticamente rego-lata per modulare la biodisponibilitàlocale di ormone in relazione al pro-gramma differenziativo delle diversearee cerebrali (7).Differenti isoforme dei recettori pergli ormoni tiroidei (TRs) sono espres-se a livello della corteccia cerebraleembrionale sin dalla 9a settimana, e laloro espressione aumenta di circa 10volte da tale epoca e fino alla 18a set-timana. Tali recettori vennero origi-nariamente identificati da Bernal, che

dimostrò anche come l’occupazionerecettoriale da parte della T3 fossedell’ordine del 25-30% alla 18a-20asettimana, con ciò dimostrando comegli effetti biologici dell’ormone siespletassero già durante il primo tri-mestre della gravidanza umana (8, 9).In epoca successiva, il pattern ontoge-netico umano di diverse isoforme delgene del TR è stato delucidato daaltri autori. Iskaros e coll. hannodescritto l’espressione delle isoformeTRβ1, TRα1 e c-erbA1α2 in cam-pioni cerebrali umani di sole 8 setti-mane, con una predominanza dell’i-soforma TR1α1, la cui espressioneaumenta molto rapidamente fino alla14a settimana (10).Oltre agli effetti genomici dellaT3, la T4 e la rT3 regolano la poli-merizzazione dell’actina, eventodeterminante per la migrazione neu-ronale. Gli effetti actina-correlaticomprendono lo sviluppo di neuriti

Figura 2Trasporto, internalizzazione e metabolismo degli ormoni tiroidei a livello del sistema nervoso centraledel feto. Si veda il testo per le abbreviazioni. Modificata da (6).

T4

T4

T4 T4

T4

?

?

D2

D2CP

T3 T3

T3

T3

T3

T2

D3

TR

T3

T3

T4

OATP1c1

OATP1c1

MCT8

MCT8MCT8

CSF

Endotelio

Astrocita

Astrocita

Neurone

Tanicita

T3nel sangue


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Carenza iodica e sviluppo intellettivo

e l’adesione delle cellule a substraticontenenti laminina. Un’isoformatroncata del TRα1 media, a livellocitoplasmatico, l’azione dell’ormonetiroideo sul citoscheletro (11).Studi sperimentali sistematici con-dotti negli ultimi 30 anni dal gruppodi Gabriella Morreale de Escobarhanno inoltre dimostrato che: a) labiodisponibilità di T3 per la neuro-embriogenesi è funzione delle concen-trazioni di T4 di origine materna nelprimo trimestre e materno/fetale apartire dal secondo trimestre di gravi-danza (12); b) le concentrazioni di T4nei liquidi fetali (liquido amniotico,extracelomatico, circolazione fetale) inuna fase precedente l’inizio della fun-zione tiroidea fetale sono tali da risul-tare biologicamente rilevanti (13); c)l’ipotiroxinemia materna durante leprime fasi dello sviluppo cerebrale(primo trimestre di gravidanza), qua-lunque ne sia la causa (inadeguatoapporto nutrizionale di iodio o pato-logia autoimmune), può indurre sov-vertimento della citoarchitettura dellacorteccia cerebrale per profonde alte-razioni dei meccanismi di migrazioneneuronale (14). Analoghe alterazionicitoarchitetturali della corteccia sonostate descritte nell’uomo, e caratteri-sticamente associate ad autismo. Que-st’ultima condizione è stata recente-mente messa in relazione con l’ipoti-roxinemia materna severa in epocagestazionale precoce (15).In sintesi, la T3 è necessaria per losviluppo della corteccia cerebraledurante la prima metà della gravidan-za, quando la T4 materna costituisceil solo substrato disponibile per ladesiodazione ad ormone biologica-mente attivo. Altrettanto importanteè il ruolo svolto dalla D2 e dalla D3nel determinare la biodisponibilitàlocale della T3 durante la vita fetale;nell’insieme, l’attività delle due desio-dasi è modulata, nelle varie fasi dellosviluppo cerebrale, per garantire suffi-cienti concentrazioni di T3 a partiredalla T4 ma, al tempo stesso, per pro-teggere differenti aree cerebrali dauna concentrazione eccessiva (ointempestiva) di T3, finché l’attivitàdi tale ormone non sia richiesta per ladifferenziazione tissutale.

CONSEGUENZE DELLAIODOCARENZA SULLO SVILUPPONEUROINTELLETTIVOL’ipotesi che la gravità del dannoneuropsicomotorio sia correlata conla severità e la durata della carenzaiodica deriva da due principali con-siderazioni: a) nelle regioni delmondo in cui sono stati introdottiprogrammi di profilassi iodica e lad-dove l’apporto nutrizionale di iodioè migliorato a seguito della progres-siva urbanizzazione e della imple-mentazione della grande distribu-zione alimentare (profilassi iodicasilente), il cretinismo endemico ècompletamente scomparso; b) nellearee caratterizzate da carenza iodicamoderato-lieve vengono descrittiesclusivamente disordini neurologiciminori, espressione, questi ultimi,di alterazioni più sottili dello svi-luppo del SNCf. L’attenuazione delfenotipo neurologico correlata con ilmiglioramento dello stato di nutri-zione iodica è stata documentata dalnostro gruppo di ricerca in una seriedi studi condotti in un’area dellaSicilia Nord-Orientale. Nell’arcotemporale di circa 30 anni, paralle-lamente alla progressiva scomparsain questi territori del cretinismoendemico, si è assistito all’indivi-duazione di un fenotipo neurologicomeno severo, ma certamente piùsubdolo perché non immediatamen-te percepibile, diffuso a larghi stratidella popolazione scolare e per que-sto definito deficit cognitivo endemi-co (ECD). Tale condizione, caratte-rizzata da alterazione delle capacitàvisive, percettivo-motorie e integra-tive, veniva riscontrata nel 14% deibambini in età scolare residenti nel-l’area iodocarente contro il 3,5%della popolazione di controllo. Ibambini affetti, peraltro consideratiassolutamente normali da genitori,insegnanti e medici di famiglia, pre-sentavano, inoltre, difetti neurosen-soriali e muscolari e un quozienteintellettivo (QI) <90 nel 95% diessi (16). L’evidenza che questi bam-bini, tanto alla nascita quanto almomento della valutazione, fosseroperfettamente eutiroidei suggerì l’i-potesi che il danno neurologico del

bambino fosse il risultato di unainsufficienza funzionale della tiroidematerna secondaria alla carenza iodi-ca. Tale ipotesi è stata oggetto diuno studio prospettico successivodal quale emerse come circa il 70%dei bambini nati da madri iodoca-renti (la cui funzione tiroidea erastata monitorata nella prima metàdella gravidanza) risultasse affettoda deficit dell’attenzione e iperatti-vità (ADHD) e come esistesse unacorrelazione significativa tra livellidi tiroxinemia materna e QI deibambini. Quest’ultimo risultava 11punti più basso nei bambini conADHD rispetto a quelli non affettie ben 22 punti più basso rispetto aibambini del gruppo di controlloiodosufficienti. L’evidenza che quasiil 90% delle madri con ipotiroxine-mia isolata avesse generato bambiniaffetti da ADHD fornisce per laprima volta la prova dell’esistenza diuna relazione diretta tra deficit fun-zionale tiroideo materno (anchelieve) da iodocarenza lieve-moderatae danno neurologico nei nati (17).Gli effetti dell’esposizione a varigradi di deficit nutrizionale di iodioe della iodosupplementazione ingravidanza sullo sviluppo intelletti-vo di bambini di età ≤5 anni sonostati oggetto di una metanalisi direcentissima pubblicazione, nellaquale sono analizzati i risultati di 10studi d’intervento e di 14 studiosservazionali pubblicati tra il 1980ed il 2011. I risultati di tali studidimostrano come il QI nei nati damadri rese iodosufficienti prima e/odurante la gravidanza sia più alto,mediamente, di 7-8 punti rispetto aquello dei nati da madri persistente-mente iodocarenti. Il dato forse piùinteressante che emerge da questametanalisi è, tuttavia, quello relati-vo all’efficacia della supplementazio-ne iodica in relazione con l’epoca incui la stessa viene intrapresa.Complessivamente, emerge come laprecocità dell’intervento di iodopro-filassi (pre-gestazionale o gestazio-nale precoce) sia associata ad uneffetto massimale in termini di“guadagno” sul QI, laddove l’effica-cia non appare significativa quando


FRANCESCO VERMIGLIO, ET AL.

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la correzione della iodocarenzavenga effettuata in epoca gestaziona-le più tardiva (18). Tali risultatiappaiono sostanzialmente in lineacon quelli di un ulteriore studio(19), non compreso nella citatametanalisi perché di pubblicazioneimmediatamente successiva, che, inaggiunta, dimostra come il rischiodi compromissione dell’outcomecognitivo non sia confinato ai natida madri con più severa iodocarenza(EUI <50 µg/l) ma sia presenteanche nei nati da madri lievemen-te/moderatamente iodocarenti (EUI50-150 µg/l) e come il QI totale deibambini sia direttamente correlatocon lo stato di nutrizione iodicadelle loro madri nel primo trimestredi gravidanza (Figura 3). Quest’ul-timo studio, condotto su una popo-lazione di gravide del Regno Unito,paese tradizionalmente consideratoiodosufficiente, pone ulteriormente

l’accento sulla necessità di attuazio-ne di sistematiche verifiche territo-riali dello stato di nutrizione iodica,con particolare enfasi a quelle fascedi popolazione maggiormente vul-nerabili, come le donne in età fertilee le gestanti.

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Rapporto iodio/creatinina (µg/g)materno nel primo trimestre

Rapporto iodio/creatinina (µg/g)materno nel primo trimestre

Figura 3Outcome neurocognitivo in nati da madri con diverso apporto nutrizionale di iodio nel 1° trimestre digravidanza (19).



1Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Pisa;2Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Università degli Studi di Torino

Corrispondenza: Massimo Tonacchera, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Pisa, ViaParadisa 2, 56124 Pisa. E-mail: [email protected]

Carenza iodicae gozzo nodulare

INTRODUZIONECon il termine di gozzo non tossi-

co si indica un aumento di volumedella tiroide non riferibile a processiflogistici o neoplastici e non associa-to ad ipertiroidismo o ipotiroidi-smo. Il gozzo non tossico può essereendemico, sporadico e familiare.Queste forme sono indistinguibilisul piano clinico e anatomo-patolo-gico e differiscono per il diversopeso svolto da fattori ambientali egenetici nella loro patogenesi. Ilgozzo si definisce endemico quandoè presente in più del 5% della popo-lazione giovanile di un’area geogra-fica ed è dovuto ad un insufficienteapporto alimentare di iodio. Il gozzosporadico si manifesta in soggettiresidenti in aree a sufficiente appor-to iodico. Il gozzo familiare è causa-to da mutazioni di geni coinvoltinel metabolismo degli ormoni tiroi-dei, trasmesse come carattere auto-somico recessivo.Il gozzo è una patologia cronica

che evolve nel tempo e si presentain forme cliniche diverse nellediverse fasi della vita. Ha il suo ini-zio durante l’adolescenza o lapubertà, quando in molti ragazzi eragazze può essere riscontrato unminimo ingrandimento diffusodella ghiandola tiroidea, che rappre-senta una risposta fisiologica aicomplessi cambiamenti ormonaliche si verificano in questa fase dellavita. Il gozzo adolescenziale di soli-to regredisce. Con il passare deltempo il gozzo diventa nodulare eprogressivamente acquisisce la capa-cità di secernere ormoni tiroideiindipendentemente dalla regolazio-ne da parte dell’ormone tireotropo(thyroid stimulating hormone: TSH).Questa condizione viene definita diautonomia funzionale ed è caratte-rizzata dal riscontro di livelli siericidi TSH ridotto in presenza di nor-mali valori di ormoni tiroidei. Lafase di autonomia funzionale puòpersistere in modo asintomatico perdiversi anni, ma alla fine la tiroide

Massimo Tonacchera1, Fabio Orlandi2, Paolo Vitti1

diventa francamente iperfunzionan-te. Questa successione di eventi èstata ben definita nelle aree di ende-mia gozzigena, dove la carenza diiodio nell’alimentazione rappresentail principale fattore ambientaleresponsabile della comparsa delgozzo in soggetti geneticamentepredisposti. Sul piano clinico leforme di tireotossicosi conseguentiall’evoluzione dell’autonomia tiroi-dea vengono distinte in gozzo mul-tinodulare tossico (GMT) ed adeno-ma tossico.

PATOGENESILa prima teoria completa sullo svi-

luppo del gozzo multinodulare èstato proposta da Marine (1) e suc-cessivamente confermata da Taylor(2). La carenza di iodio può portaread un aumento della secrezione diTSH che determina una iperplasiadella tiroide (gozzo). Successiva-mente la tiroide entra in un fase direlativa quiescenza, caratterizzatadall’accumulo di colloide all’internodei follicoli, condizione definita sulpiano istologico di gozzo colloide.Marine ha ipotizzato che la ripeti-zione di queste due fasi determine-rebbe alla fine la formazione di ungozzo multinodulare (1). Quando ilgozzo si è sviluppato, i livelli siericidi TSH e di ormoni tiroidei sononella norma e in questa fase il gozzomultinodulare viene definito nor-mofunzionante o non tossico (gozzomultinodulare non tossico: GMNT).Successivamente si sviluppa l’auto-

nomia funzionale ed alla fine ilGMT. Un modello che spiega com-plessivamente l’evoluzione versol’autonomia funzionale e l’ipertiroi-dismo è stato proposto da Studer,che ha dimostrato l’esistenza dinoduli di origine monoclonale epoliclonali nella stessa ghiandolamultinodulare (3-5). Le cellule epi-teliali che costituiscono i follicolitiroidei sono policlonali e possiedo-no diverse potenzialità di crescita ediversa capacità di sintesi degliormoni tiroidei. Conseguentemente,vi è una certa eterogeneità di cresci-ta e di funzione all’interno dellaghiandola tiroidea e anche all’inter-no di un singolo follicolo. In model-li animali di iperplasia tiroideaindotta dalla deplezione di iodio (6,7) è stato dimostrato che durante laformazione del gozzo si verifica unanotevole proliferazione dei tireocitioltre che un aumento dell’attivitàfunzionale. Questi due eventi posso-no indurre mutazione nel DNAgenomico delle cellule tiroidee. Èinfatti noto che la sintesi degliormoni tiroidei richiede la produzio-ne di H2O2 (8) con conseguente for-mazione di radicali liberi che posso-no danneggiare il DNA e l’alto tassodi replicazione cellulare riscontratonel gozzo impedisce la riparazionedi tali mutazioni. La comparsa dimutazioni che conferiscono un van-taggio di crescita (ad esempio lemutazioni del recettore del TSH)favorisce la crescita focale (Figura 1).Pertanto, noduli tiroidei funzional-mente autonomi si possono svilup-

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MASSIMO TONACCHERA, ET AL.

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pare da cloni cellulari che contengo-no una mutazione “vantaggiosa”,come dimostrato dalla presenza dimutazioni attivanti il recettore delTSH in microscopiche aree “calde”nel contesto del GMNT (9, 10).

STORIA NATURALELa carenza iodica svolge un ruolo

rilevante nell’evoluzione del gozzonodulare verso l’autonomia funziona-le e la tireotossicosi. In diversi paesi èstata infatti dimostrata una riduzionedell’incidenza di GMT dopo l’istitu-zione e l’attuazione della profilassiiodica (11). Il ruolo dell’apportoiodico è stato anche valutato metten-do a confronto l’incidenza dei diversitipi di ipertiroidismo in una regionecon basso apporto iodico (Jutland,regione della Danimarca) con unpaese con adeguato apporto di iodiocome l’Islanda (12). L’incidenza del-l’ipertiroidismo è risultata esseresignificativamente più alta nelloJutland (38,7/100.000 all’anno) chein Islanda (23,6/100.000 all’anno).

Nella zona di basso apporto di iodio,il GMT è stata la causa più comunedi ipertiroidismo, mentre tale patolo-gia era infrequente in Islanda, dove ilmorbo di Basedow risultava essere lacausa dominante di ipertiroidismo.Anche la distribuzione dei nuovi casidi ipertiroidismo in rapporto all’etàdei pazienti è risultata diversa tra ledue regioni. In Islanda, la maggiorparte dei casi di ipertiroidismo è stataosservata in persone di età 20-60anni. Il paziente tipico era una giova-ne donna con morbo di Basedow.Nello Jutland, invece, il picco diipertiroidismo era presente nei sog-getti anziani ed il paziente tipico erauna donna anziana con GMT.Studi condotti in una popolazione

dell’Italia meridionale, con carenzaiodica medio-lieve, hanno conferma-to un rapporto stretto tra la duratadella carenza iodica e lo sviluppo digozzo nodulare, autonomia funziona-le e ipertiroidismo (13). In un paesedella Basilicata, caratterizzato dacarenza iodica di lunga durata, sono

Eutiroidismo

Normale secrezione ormoni tiroidei

Ipertiroidismo

I II III IV V

Secrezione ormonale autonoma

TSH

Figura 1Storia naturale del gozzo in accordo con l’ipotesi di Studer. La comparsa di mutazioni che conferisconoun vantaggio di crescita [ad esempio le mutazioni del recettore dell’ormone tireotropo (TSH)] favoriscela proliferazione di cloni cellulari meno sensibili all’azione del TSH sul controllo della capacitá prolifera-tive e funzionali delle cellule tiroidee. Il progressivo aumento di noduli tiroidei funzionalmente autono-mi, in grado cioè di secernere ormoni tiroidei indipendentemente dalla regolazione del TSH, determinala comparsa dell’autonomia funzionale e la successiva evoluzione verso l’ipertiroidismo franco.

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Gozzo diffusoGozzo nodulare

Figura 2Prevalenza del gozzo diffuso e nodulare in un paese della Basilicata, caratterizzato da carenza iodica dilunga durata. Sono stati esaminati 1.411 soggetti residenti, valutati mediante studio ecografico della tiroi-de ed esami di funzione tiroidea. La prevalenza del gozzo aumenta con il progredire dell’età. Il gozzodiffuso è presente in circa il 30% dei soggetti giovani adulti e progressivamente aumenta con l’età. Inoduli tiroidei non sono presenti nei bambini, sono rari nei soggetti di età compresa tra 15 e 25 anni, edaumentano progressivamente fino all’età di 65 anni.


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Carenza iodica e gozzo nodulare

stati esaminati 1.411 soggetti resi-denti, valutati mediante studio eco-grafico della tiroide ed esami di fun-zione tiroidea. La prevalenza digozzo nodulare, autonomia funziona-le tiroidea ed ipertiroidismo aumen-tava con il progredire dell’età. Inoduli tiroidei non erano presentinei bambini, erano rari nei soggettidi età compresa tra 15 e 25 anni, edaumentavano progressivamente finoall’età di 65 anni, per poi diminuiresuccessivamente (Figura 2). La pre-valenza di autonomia funzionaletiroidea aumentava progressivamentedallo 0,7% nei soggetti sotto i 20anni al 15,4 % nei soggetti sopra i75 anni (Figura 3). Questa prevalen-za di ipertiroidismo subclinico è net-tamente superiore a quella riscontra-ta nelle aree iodosufficienti.L’autonomia funzionale tiroidea eraosservata più frequentemente nelgozzo nodulare (21,2%) che nelgozzo diffuso (6,4%). Anche la pre-valenza di ipertiroidismo clinica-mente manifesto (ormoni tiroidei aldi sopra della norma) era circa ildoppio di quella riscontrata in areeiodosufficienti (14) e non presentavauna maggior frequenza nel sessofemminile rispetto a quello maschi-le, a differenza di quanto si osservanel morbo di Basedow.Questi dati indicano che, nella sua

storia naturale, il gozzo nodulareevolve gradualmente e lentamenteverso l’autonomia funzionale ed infi-ne verso la tireotossicosi franca.

ALTRI FATTORI AMBIENTALIIMPLICATI NELLA PATOGENESIDEL GOZZO NODULAREAltri fattori ambientali proposti

quali fattori di rischio per lo sviluppodi gozzo nodulare sono la presenza disostanze presenti nell’alimentazioneche interferiscono con il metabolismodello iodio (sostanze gozzigene, oggidefinite interferenti endocrini), ilfumo di sigaretta, e l’incremento delpeso corporeo.

Alcuni pazienti possono sviluppareil gozzo per sostanze gozzigene pre-senti nella dieta o all’assunzione difarmaci (14). La spiegazione deglieffetti dovuti a tali sostanze è cheinterferiscono con il corretto meccani-smo di sintesi degli ormoni tiroidei.Nella Tabella 1 sono indicate diversesostanze gozzigene naturali. Anche lacarenza di ferro e selenio dovuta amalnutrizione, quando associata adun basso apporto nutrizionale diiodio, può alterare la sintesi degliormoni tiroidei ed indurre ingrandi-mento della tiroide. L’impatto delfumo come concausa di gozzo è dovu-to all’aumento della concentrazionesierica di tiocianati che derivanodalla combustione del fumo di siga-retta. I tiocianati possono avere uneffetto inibente la captazione delloiodio a livello della cellula follicolaretiroidea. Ovviamente in aree dove lapopolazione è esposta ad una gravecarenza iodica una contaminazione ditiocianati da fumo ha un effetto mag-giore sullo sviluppo del gozzo. Studirecenti hanno mostrato un incremen-to del volume della tiroide nei sog-getti obesi rispetto ai controlli.

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Figura 3Prevalenza di autonomia funzionale tiroidea in un paese della Basilicata, caratterizzato da carenza iodicadi lunga durata. La prevalenza dell’autonomia funzionale aumenta progressivamente con l’età, passandodallo 0,7% nei soggetti di età inferore ai 20 anni al 15,4 % nei soggetti di età superiore ai 75 anni.

Sostanza gozzigena Agente Azione

Miglio, soia Flavonoidi Inibizione della tireoperossidasi

Manioca di patata dolce, Glucosidi cianogenici Inibizione della captazionesorgo comune metabolizzati a tiocianati tiroidea dello iodio

Noce di cocco Flavonoidi Inibizione della tireoperossidasi

Crucifere Glucosinolati Danneggiamento della captazione(cavolo, cavolfiore, broccoli, rape) tiroidea dello iodio

Alghe marine (fuco) Eccesso di iodio Inibizione del rilasciodegli ormoni tiroidei

Tabella 1Sostanze gozzigene naturali che possono interferire con il corretto meccanismo di sintesi degliormoni tiroidei.



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DIFETTI DI GENI IMPLICATINELLA SINTESI ORMONALEDifetti in geni che giocano un

ruolo importante nella fisiologiatiroidea e nella sintesi ormonale pos-sono determinare disormonogenesicon ipotiroidismo e trasformazionenodulare della tiroide. Nel caso didifetti gravi in omozigosi dei geniche codificano per la tireoglobulina,la tireoperossidasi, il trasportatoresodio/iodio, la pendrina, la iodotirosi-na deiodinasi ed il gene dell’ossidasitiroidea si può sviluppare gozzo eipotiroidismo.Negli ultimi 50 anni sono stati

descritti numerosi difetti genetici inogni tappa della sintesi degli ormonitiroidei. Se non diagnosticata allanascita, la diminuita sintesi degliormoni tiroidei può risultare in un’e-levata secrezione di TSH ed un gozzodapprima diffuso e poi a caratterenodulare (Tabella 2). Difetti minoridegli stessi geni coinvolti nell’ormo-nogenesi con compromissione fun-zionale meno severa, dovuti avarianti alleliche, possono esserecanditati per lo sviluppo del gozzo

nodulare non tossico, specialmentein casi di apporto iodico al limiteinferiore o insufficiente.Una forte predisposizione genetica

è stata dimostrata da studi familiarie sui gemelli (15). Bambini nati dagenitori con gozzo hanno un rischiosignificativamente più alto di svi-luppare il gozzo rispetto a bambininati da genitori senza gozzo. Anchela più alta concordanza nei gemellimonozigoti che in quelli dizigotisuggerisce una forte predisposizionegenetica (16). Il gozzo è più diffusonel genere femminile, e questopotrebbe essere dovuto ad una diffe-rente genetica o all’influenza degliormoni steroidei femminili. Eviden-ze sperimentali dimostrano che l’e-stradiolo può provocare la crescita dicellule tiroidee in vitro o può ampli-ficare la crescita di cellule tiroideeindotte da altri fattori di crescita. Lamaggior parte dei gozzi familiarimostra un modello di ereditarietàautosomico dominante, indicandodifetti genetici predominanti.Interazioni tra geni o meccanismipoligenici (ad esempio effetti di

varianti alleliche e polimorfismi)possono aumentare la complessitàpatogenetica del gozzo ed offronouna spiegazione per questa eteroge-neità genetica (14).

MUTAZIONI GENETICHENEI NODULI FUNZIONANTILa frequenza delle mutazioni del

gene del recettore del TSH neipazienti affetti da adenoma tossicoo gozzo nodulare tossico riportatain letteratura è variabile soprattuttoin rapporto alla regione geograficastudiata. Uno dei primi studi ese-guiti in Italia, ha dimostrato che il73% degli adenomi tossici avevamutazioni attivanti del gene delrecettore del TSH (17). Risultatianaloghi sono stati pubblicati davari autori negli adenomi tossici dipazienti residenti in aree di mode-rata endemia gozzigena dell’Euro-pa, ed in particolare in Belgio,Germania, Spagna e Grecia, ed inBrasile. Studi eseguiti in Giapponee in USA, aree dove la popolazioneè alimentata con una dieta suffi-ciente di iodio, non hanno rilevatomutazioni del recettore del TSH(18), anche se uno studio recente dipazienti giapponesi con adenomatossico ha mostrato mutazioni delgene del recettore del TSH nel 40%dei casi (18%).Le mutazioni del gene del recetto-

re del TSH sono state caratterizzatein vitro mediante studi funzionali(17). Dopo espressione nelle celluleeucariote tali mutazioni sono capacidi attivare in maniera costitutiva l’a-denosina monofosfato ciclico(AMPc) e alcuni di questi recettorimutati determinano attivazionedella via degli inositoli (17).È tuttavia molto probabile che le

mutazioni del gene del recettore delTSH non siano sufficienti a spiegarela patogenesi di tutti gli adenomitossici della tiroide. Sappiamo chealtre cause possono essere rappresen-tate da mutazioni attivanti dellaproteina Gs, mentre fino ad ogginon sono state riscontrate mutazioniin altre proteine regolatrici la pro-duzione di AMPc.

NIS: trasportatore sodio/iodio; TPO: tireoperossidasi; DUOX: gene che codifica ossidasi tiroidea; PDS: gene che codifica pen-drina; DEHAL 1: gene che codifica iodotirosina deiodinasi; MIT: monoiodotirosina; DIT: diiodotirosina; FT3: triiodotironina libe-ra; FT4: tiroxina libera; TSH: ormone tireotropo.

Difetti del trasporto dello iodio

Difetti nel processodi iodinazione enzimatica

Sindrome di Pendred

Anomalie del gene della tireoglobulina

Alterazione del riciclo dello iodio

Risposta ridotta dei tessuti bersaglioagli ormoni tiroidei

Alterazioni del NIS. Mutazioni inattivanti (autosomiche recessive)

Assenza parziale o completa dell’attività della TPO. Apportoinsufficiente di H2O2. Mutazioni del gene della TPO e del geneDUOX 2: inserzioni, slittamento del modulo di lettura, codoni distop (autosomiche recessive)

Mutazioni inattivanti del gene PDS. Ipotiroidismo conclamato osubclinico, gozzo e sordità neurosensoriale (autosomiche reces-sive)

Difetti nell’organificazione dello iodio dovuti a difetti della tireo-globulina. Mutazioni nei siti di splicing donatori, stop prematurodello splicing, mutazioni nonsenso (autosomiche recessive)

Eccessiva secrezione renale dello iodio sotto forma di MIT e DIT.Difetti molecolari (mutazioni del gene DEHAL 1)

Resistenza agli ormoni tiroidei. Gozzo, ipo- ed ipertiroidismo digrado variabile, livelli sierici elevati di FT3, FT4 e TSH. Mutazionipuntiformi, delezioni slittamenti del modulo di lettura (sporadiche,di solito autosomiche dominanti) del recettore ormone tiroideo

Tabella 2Difetti in geni che giocano un ruolo importante nella fisiologia tiroidea e nella sintesi ormonale, chepossono determinare disormonogenesi con ipotiroidismo e trasformazione nodulare della tiroide.


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MANIFESTAZIONI CLINICHEDEL GOZZOLe uniche manifestazioni cliniche

del gozzo semplice (o normofunzio-nante) sono quelle legate all’aumen-to di volume della tiroide (19).Raramente il gozzo è causa di sin-

tomatologia locale, e generalmenteè ben tollerato, anche se di grossedimensioni.Gozzi di notevoli dimensioni, che

possono comprimere la trachea, l’eso-fago, e vasi del collo, possono essereassociati a sintomi e segni tra cuistridore inspiratorio, disfagia, e sen-sazione di soffocamento. Questi sin-tomi ostruttivi possono essere accen-tuati dalla cosiddetta manovraPemberton. Questa consiste nel solle-vare entrambe le braccia fino a tocca-re i bordi del capo. In questo modo sidetermina una riduzione dello spaziocervico-mediastinico ed un aumentodella pressione intratoracica. In pre-senza di gozzi di grosse dimensioni siassiste ad una distensione delle venegiugulari anteriori e laterali per com-pressione da parte della tiroide sullavena cava superiore.L’interessamento del nervo larin-

geo ricorrente, con comparsa di rau-cedine, potrebbe suggerire la pre-senza di un carcinoma tiroideo, seb-bene anche la paralisi delle cordevocali possa, se pur raramente, risul-tare da gozzo nodulare benigno.Le variazioni di dimensioni della

tiroide sono un evento lento e pro-gressivo e solo occasionalmente,all’interno dei noduli, possono veri-ficarsi fenomeni di tipo emorragicoche si associano a bruschi aumentidi dimensioni della formazionenodulare, talora accompagnati dasintomatologia di tipo doloroso o adaccentuazione e/o comparsa dei sin-tomi ostruttivi.

VALUTAZIONE DEL GOZZOLa valutazione clinica del gozzo si

basa su un’accurata storia clinica, suun preciso esame obiettivo, con par-ticolare riguardo alla tiroide, al colloed alle strutture adiacenti, ed infinesu una valutazione dello stato meta-bolico del paziente.

È importante stabilire da quantotempo il gozzo è presente: patologiedi lunga durata indicano un caratteremaggiormente benigno di quelle checompaiono in modo repentino o chebruscamente modificano il loro com-portamento clinico.Occorre ottenere informazioni

circa i farmaci eventualmente utiliz-zati dal paziente, indagando in par-ticolare quelli per i quali è notaun’azione gozzigena o che contenga-no iodio.L’associazione con una ghiandola

dolente può suggerire la presenza diuna tiroidite subacuta, mentre lacomparsa di un’improvvisa tumefa-zione con eventuale dolore è sugge-stiva per una emorragia (cisti emor-ragiche).La storia familiare è importante: la

comparsa di gozzo in età adulta devefar propendere per la diagnosi digozzo da carenza iodica o per unatiroidite, mentre se presente dall’in-fanzia è possibile che il quadro siadovuto a grave deficienza iodica odifetti dell’ormonogenesi.Lo stato metabolico del paziente

deve essere valutato attraverso preci-se domande, anche se, nella maggiorparte dei casi, il gozzo si presentacon eutiroidismo.I sintomi di ipotiroidismo (sonno-

lenza, astenia, affaticabilità) sonovaghi e a lenta insorgenza, tanto chepossono essere confusi con la sinto-matologia aspecifica dovuta all’etàdel paziente. Analogamente, ancheansia, nervosismo, palpitazioni, caloponderale e sudorazione, che si osser-vano nell’ipertiroidismo, sono sinto-mi aspecifici che possono anche esse-re causati da un concomitante disor-dine di tipo emotivo.Alla presenza di gozzo spesso i

pazienti associano una serie didisturbi generali, che tuttavia, aduna valutazione attenta, risultanonon legati direttamente alla malat-tia tiroidea.Per effettuare un corretto esame

obiettivo del collo, il paziente deveessere seduto in una stanza ben illu-minata, meglio se di fronte ad unafinestra. Il medico deve prestareattenzione, oltre che alle dimensioni

della tiroide, alla sua consistenza,alla presenza di noduli, ed alle lorocaratteristiche di consistenza e moti-lità, alla presenza ed alle caratteristi-che dei linfonodi laterocervicali. Incondizioni normali la tiroide non èvisibile, neanche invitando ilpaziente a distendere il collo.La motilità durante la deglutizio-

ne consente di distinguere la tiroidedagli altri tessuti del collo, tuttaviala motilità può essere persa in pre-senza di gozzi di notevoli dimensio-ni, o in caso di tiroidite di Riedel edi carcinomi infiltranti.Durante la palpazione del collo

l’esaminatore deve valutare il profilodella ghiandola tiroidea e stabilire ilimiti dei lobi laterali. La tiroidenormale, alla palpazione, si presentasoffice e gommosa, e le dimensionidei lobi non devono superare quelledella falange terminale del pollicedell’individuo in esame.La consistenza della ghiandola

varia in base al tipo di patologiaassociata al gozzo. In presenza ditiroiditi o di recenti emorragie laghiandola è di consistenza aumenta-ta, mentre una consistenza notevol-mente aumentata o lignea si osservain caso di carcinoma infiltrante otiroidite di Riedel. Il lobo pirami-dale è presente in caso di aumentidi volume diffusi della ghiandola, eva distinto dai linfonodi paratra-cheali.Un soffio e/o un fremito vascolare

si possono apprezzare in caso di iper-tiroidismo da morbo di Basedow.Altre strutture del collo possono

essere coinvolte nella patologia tiroi-dea. In presenza di gozzo, soprattut-to se di grosse dimensioni e coninteressamento mediastinico, si pos-sono avere compressione e deviazio-ne della trachea, con comparsa didispnea e stridore inspiratorio. Vocerauca si osserva in caso di stiramentodel nervo ricorrente, e va confermatacon la laringoscopia. Nei pazienticon voluminosi gozzi retrosternali,la compressione dei vasi del collopuò essere causa di fenomeni di stasivenosa, facilmente evidenziabili conil segno di Pemberton.La palpazione evidenzia la presen-



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za di noduli, che richiede l’accerta-mento della natura degli stessi.Noduli di consistenza aumentata,aderenti alle strutture circostanti edin associazione con linfoadenopatiadevono far sospettare un carcinoma.Tuttavia, l’introduzione dell’ecogra-fia nella pratica clinica ha profonda-mente modificato l’approccio alpaziente con malattie della tiroide(19). L’esame ecografico fornisce unutilissimo complemento all’esameclinico. L’ecografia permette unamisura oggettiva delle dimensionidi un gozzo e definisce i caratteri dinoduli tiroidei palpabili; mette inevidenza noduli non palpabili e per-mette di selezionare quelli da sotto-porre ad agoaspirazione. La possibi-lità di disporre di una misura preci-sa delle dimensioni della tiroide(volume in ml, piuttosto che classidi gozzo stimate con la palpazione)ha permesso di usare i dati ottenuticon l’ecografia come parametriessenziali di definizione del grado dicarenza iodica anche lieve e pervalutare gli effetti della iodoprofi-lassi. Il volume tiroideo nei ragazziin età scolare è infatti uno degliindicatori di carenza. L’ecografiapermette anche di rilevare la presen-za di noduli di piccole dimensioni enon palpabili, e di selezionare quelliche meritano di essere sottoposti adagoaspirazione per la presenza dicaratteri ecografici sospetti di mali-gnità. L’impiego dell’ecografia nel-l’aspirazione con ago sottile ha con-tribuito notevolmente a garantire unprelievo idoneo nel caso di noduli dipiccole dimensioni o posizionatiposteriormente e quindi non palpa-bili e nei noduli misti consentendoun campionamento adeguato dellaparte solida del nodulo. L’ecografiariveste un ruolo fondamentale nellostudio dei linfonodi, in quanto èpossibile distinguere un linfonodoinfiammatorio che ha un aspettoomogeneo, forma ovale, un ilo evi-denziabile sotto forma di una striaiperecogena centrale da un linfono-do sede di metastasi che è rotondeg-giante, senza ilo e con strutturadisomogenea. Il riscontro nel sierodi elevati valori di calcitonina deve

far pensare alla presenza di un carci-noma midollare della tiroide.L’esame citologico di materiale otte-nuto tramite aspirazione con agosottile del nodulo consente di porrediagnosi di carcinoma papillifero oanaplastico, mentre in caso di neo-plasie follicolari non è possibiledistinguere, con il solo agoaspirato,tra forme benigne o maligne.È inoltre opportuno valutare se

l’aumento di volume della tiroide, edin particolare del nodulo, causi coin-volgimento delle strutture adiacenti.A tal fine è utile praticare una radio-grafia diretta del collo per tracheaper valutarne la compressione o ladislocazione, mentre immaginimeno penetranti possono indicare lapresenza di calcificazioni intratiroi-dee. In caso di gozzi di notevolidimensioni, soprattutto nelle fasi divalutazione pre-operatoria, può esse-re utile eseguire una tomografiaassiale computerizzata o una risonan-za magnetica del collo e mediastino.

EVOLUZIONE CLINICADEL GOZZO NODULARENella maggior parte dei casi il

gozzo nodulare cresce gradualmentee risulta asintomatico per un lungoperiodo. L’evoluzione verso l’autono-mia funzionale avviene gradualmen-te e l’ipertiroidismo si manifestasolitamente nelle persone anziane. IlGMT, infatti, è la forma di ipertiroi-dismo più frequente nell’età medio-avanzata, soprattutto nelle areecaratterizzate da carenza iodica (12).L’ipertiroidismo nell’anziano è diffi-cile da diagnosticare, in quanto èspesso paucisintomatico e le manife-stazioni cliniche sono più sfumate diquelle osservati nel giovane. Ipazienti presentano un gozzo damolto tempo, che può determinaresintomi da compressione tracheale oesofagea. Frequentemente sono pre-senti disturbi che coinvolgono l’ap-parato cardiovascolare quali tachi-cardia, fibrillazione atriale e scom-penso cardiaco (20). Spesso i pazientiriferiscono una progressiva perdita dipeso asintomatica. All’esame obietti-vo si rileva presenza di un gozzo

multinodulare. Gli esami di labora-torio rilevano un ipertiroidismo disolito non particolarmente grave. Glianticorpi anti-recettore del TSH(causa dell’ipertiroidismo nei pazien-ti con morbo di Basedow) sono nega-tivi, mentre possono essere presentianticorpi anti-tireoglobulina e anti-tireoperossidasi a basso titolo, espres-sione di una tiroidite focale che spes-so accompagna il gozzo di vecchiadata. La scintigrafia mostra unaghiandola di dimensioni aumentatee la distribuzione del traccianteradioattivo appare disomogenea perla presenza di aree ipocaptanti e iper-captanti. All’ecografia si rileva uningrandimento della ghiandola conmarcata disomogeneità, presenza dinoduli multipli, spesso con margininon ben definiti, con lacune e calcifi-cazioni grossolane.Il trattamento con tionamidi non

porta ad una risoluzione permanentedell’ipertiroidismo. Il loro uso èindicato per ripristinare le condizio-ni di eutiroidismo, mentre il tratta-mento definitivo prevede la sommi-nistrazione di radioiodio o l’inter-vento di tiroidectomia. Il tipo ditrattamento definitivo è legato alledimensioni del gozzo, alla presenzao meno di noduli sospetti per neo-plasia maligna, alle condizioni gene-rali ed alla presenza di patologieassociate che controindichino l’in-tervento di tiroidectomia. In genera-le il trattamento con radioiodio èindicato nella maggior parte deipazienti che presentano un gozzonodulare che non determini fenome-ni compressivi, per i quali è necessa-rio l’intervento di tiroidectomia.Una discussione a parte merita il

trattamento dell’autonomia funziona-le che determina un quadro di iperti-roidismo “subclinico” caratterizzatodal riscontro di valori di TSH indosa-bili in presenza di normali valori diormoni tiroidei. È stata riportata inletteratura un’aumentata incidenza difibrillazione atriale (20) e mortalitàper patologie cardiovascolari (20) neisoggetti con ipertiroidismo subclini-co, soprattutto in quelli di età supe-riore a 60 anni, e di osteope-nia/osteoporosi in donne in post-


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menopausa (20). Pertanto le forme diipertiroidismo subclinico associate agozzo richiedono quasi sempre untrattamento. In effetti nelle zone dicarenza iodica la prevalenza del gozzonodulare con autonomia funzionaleraggiunge il 14,5% nei soggetti dietà superiore ai 60 anni (20) ed inquesta fascia di età il rischio di com-parsa di fibrillazione atriale è più ele-vato ed il trattamento dell’ipertiroi-dismo subclinico deve essere sempreconsiderato con attenzione.

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Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Pisa

Corrispondenza: Massimo Tonacchera, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Pisa,Via Paradisa 2, 56124 Pisa. E-mail: [email protected]

Profilassi iodica:attualità e prospettive

INTRODUZIONELa regola aurea della Medicina

“prevenire è meglio che curare” valeanche per il gozzo endemico e lealtre conseguenze della carenzanutrizionale di iodio. La correzionedella carenza alimentare di iodio èin grado di prevenire il gozzo ende-mico e la sua evoluzione nodulare(1, 2). La prevenzione del gozzoendemico si basa principalmentesull’incremento dell’apporto quoti-diano di iodio alla popolazione (1,2). Sfortunatamente, nonostante laben dimostrata efficacia dello iodio ela disponibilità di metodi per lasupplementazione iodica, il gozzoendemico e gli altri disordini dacarenza iodica – primi su tutti glieffetti sullo sviluppo cerebraledurante la vita fetale e nei primianni di sviluppo – non sono statieradicati non solo nei paesi in via disviluppo ma anche nei paesi indu-strializzati. La causa principale diquesto insuccesso è che la profilassiiodica non è solo un problema tecni-co o medico, ma dipende molto dafattori sociali, politici, legali e orga-nizzativi.Diversi sono i metodi utilizzabili

per la correzione della carenza nutri-zionale di iodio (Tabella 1). La sceltadel metodo più idoneo dipende inprima istanza da alcuni fattori logi-stici:- orografia dell’area iodocarente;- fattori socio-economici;- cooperazione delle autorità sanita-rie locali;- capacità e risorse organizzativelocali;- livello d’informazione.Tutti questi fattori devono essere

considerati al momento della sceltadel metodo di iodoprofilassi. D’altraparte, ogni metodo deve osservare leseguenti caratteristiche:- efficacia: il metodo scelto deveassicurare un’adeguata quantità diiodio in una forma chimica taleche, una volta introdotta nell’orga-nismo, possa essere utilizzata dalla

Massimo Tonacchera, Gianfranco Fenzi, Paolo Vitti

tiroide per la sintesi degli ormonitiroidei;- sicurezza: ogni possibile compli-canza deve essere minima, facil-mente controllabile ed accettabilealla luce del beneficio sostanziale egenerale;- praticabilità: il metodo presceltodeve essere adatto alle caratteristi-che socio-economiche della popo-lazione dell’area endemica;- basso costo: è necessario che il pro-gramma scelto abbia un favorevolerapporto costo/beneficio.Qualunque sia il metodo prescel-

to, la profilassi iodica – per essereefficace – deve essere estesa a tuttala popolazione e non a gruppi sele-zionati.

METODI DI IODOPROFILASSIIODOPROFILASSI CON SALEFORTIFICATO CON IODIOIl metodo più semplice ed economi-

co per incrementare l’apporto iodicogiornaliero consiste nell’uso di salearricchito con iodio nell’alimentazio-ne quotidiana. Il sale, assunto quoti-dianamente in piccole quantità, rap-presenta il veicolo ideale per la som-ministrazione di iodio ed è il metododi iodoprofilassi più utilizzato neipaesi industrializzati che dispongonodi reti adeguate di distribuzione. Letecniche di iodazione del sale sonosemplici, ben standardizzate e dibasso costo. Inoltre, le caratteristicheorganolettiche del sale da cucina e datavola arricchito in iodio non sonoalterate ed il prodotto è generalmenteben accetto dal consumatore. Molti

fattori possono condizionare l’effettivaconcentrazione di iodio nel sale: pro-venienza e qualità del sale, conserva-zione e modalità di confezionamento.Numerosi composti iodati, con

caratteristiche chimico-fisiche diver-se possono essere utilizzati nellaiodoprofilassi (Tabella 2). Lo iodurodi potassio (KI) e lo iodato di potas-sio (KIO3) sono i più comunementeutilizzati per la iodazione del sale. IlKI è più economico ma meno stabi-le. Il KIO3 è molto più stabile e resi-stente all’evaporazione. La quantitàdi iodio da aggiungere al sale dipen-de dalla quantità media di sale con-sumata pro capite dalla popolazione.

SICUREZZA DEL SALEFORTIFICATO CON IODIOLa profilassi con sale arricchito con

iodio si è dimostrata un metodo

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Sale fortificato con iodio (ioduro/iodato)

Olio iodato (orale o parenterale: sottocute,intramuscolare)

Iodazione delle acque potabili

Aggiunta di iodio al pane (panificazione)

Iodazione delle acque di irrigazione

Arricchimento in iodio dei mangimi animali

Arricchimento in iodio dei vegetali edibili

Tabella 1Diversi metodi di profilassi iodica. La scelta delmetodo è in rapporto alle caratteristiche delpaese, alla distribuzione della popolazione ealle condizioni socio-economiche.


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Profilassi iodica: attualità e prospettive

molto efficace in tutti i paesi neiquali è stata adottata e si è rivelata,a regime, priva di effetti collaterali.Nella fase iniziale e in presenza dicarenza iodica di grave e di lungadurata, si è registrato un transitorioincremento di nuovi casi di iperti-roidismo dovuti all’emergere di statidi ipertiroidismo latente. In realtà, alungo termine, la profilassi iodicariduce la frequenza dell’ipertiroidi-smo, che nelle aree di carenza iodicaè doppia rispetto a quelle riscontratenei paesi con adeguato apporto iodi-co. Una maggiore suscettibilità allosviluppo di autoimmunità tiroidea,probabilmente conseguente all’azio-ne immunogenica dello iodio, èstata documentata in molti studisperimentali nell’animale ed inmolti studi epidemiologici (3, 4)condotti dopo l’attuazione di pro-grammi di iodoprofilassi (4).Quest’ultimo rilievo – osservatoanche nella recente indagine condot-ta a Pescopagano – non costituisceun evento particolarmente rilevantesul piano clinico anche perché limi-tato all’aumento dei casi di tiroiditeautoimmune (ma non di morbo diBasedow), a fronte dell’indubbiovantaggio dell’eradicazione delgozzo e dell’evoluzione verso l’auto-nomia funzionale confermata dallariduzione dei casi di ipertiroidismonon autoimmune (3).Recentemente, al fine di ridurre

l’impatto che l’eccessivo consumodi sale sull’alimentazione esercitasulla salute e in particolare sull’i-

pertensione arteriosa e sulle malat-tie cardiovascolari (5), è stata lan-ciata una forte campagna per ridur-ne drasticamente il consumo.Questo provvedimento non contra-sta di per sé con il principio e l’esi-genza di iodoprofilassi, ma puòrichiedere un adeguamento dellaconcentrazione di iodio nel salearricchito in misura adeguata acompensare la riduzione del consu-mo globale di sale per via diretta(sale aggiunto direttamente al cibo)o indiretta (sale presente negli ali-menti preconfezionati) (6-8).

METODI ALTERNATIVIDI IODOPROFILASSIIODOPROFILASSI CON OLIO IODATOQuesto metodo di profilassi iodica

è particolarmente indicato nei paesiin via di sviluppo e con ampiadispersione della popolazione suiterritori di grande estensione rag-giungibili con difficoltà.L’olio iodato, disponibile in fiale

da 10 ml, è stabile e non richiedeconservazione in ambiente refrige-rato. Può essere somministrato pervia parenterale intramuscolare, sot-tocutanea od orale. La preparazionepiù largamente usato è il Lipiodol®(1 ml contiene 480 mg di iodio).Una singola iniezione intramusco-lare o sottocutanea di 0,5-1,0 mlprotegge dagli effetti della carenzaiodica per un periodo di tempo cheva da 3 a 5 anni. L’iniezione non èparticolarmente dolorosa e, se effet-

tuata correttamente, non comportaalcuna complicanza locale.Una singola somministrazione

orale assicura una quantità adeguatadi iodio per 1-2 anni. La sommini-strazione orale è molto meno effica-ce, perché, a differenza dalla sommi-nistrazione parenterale, viene menol’accumulo intramuscolare o sotto-cutaneo di iodio.Il prodotto più utilizzato è il

Lipiodol Ultrafluid (38% di iodio o480 mg/cc) prodotto dal LaboratorioGuerbet Aulnay sous Bous Cedex,France. Una fiala da 10 ml costa4.400 sterline.

IODAZIONE DELLE ACQUE POTABILILo iodio aggiunto direttamente

all’acqua potabile rappresenta unmetodo efficace di iodoprofilassi edè in grado di correggere la carenzaiodica. In questo caso lo iodio èaggiunto all’acqua sottoforma di I2KI o KIO3, in quantità tali dagarantire un introito giornaliero di150 µg. Il costo di questa tecnica èstato stimato in 64 sterline/per-sona/anno. La iodazione dell’acquapotabile, come mezzo per assicura-re un adeguato apporto di iodioalla popolazione, è stata sperimen-tata con successo in zone più omeno limitate, ma non si è dimo-strata vantaggiosa sul piano econo-mico e organizzativo rispetto allaiodoproflassi con sale arricchito diiodio (9).In Europa il sistema di iodazione

dell’acqua è disponibile rivolgendosialla ditta Rhone-Poulenc Rorer(Francia).

AGGIUNTA DI IODIONELLA PANIFICAZIONEL’utilizzo dello iodio come conser-

vante nell’industria alimentare ed inparticolare nella panificazione, intro-dotta negli Stati Uniti sin dal 1921,ha prodotto un significativo incre-mento dell’escrezione urinaria diiodio. L’aggiunta di iodato o di iodu-ro di potassio nella panificazione èstata attuata in Tasmania (1964) edin Olanda (1968).

Composto Formula Iodio (%)

Iodio I2 100

Ioduro di calcio CaI2 86,5

Iodato di calcio Ca(IO3) 65

Ioduro di potassio KI 76,5

Iodato di potassio KIO3 59,5

Ioduro di sodio NaI 85

Iodato di sodio NaIO3 64

Tabella 2I diversi composti iodati utilizzati per la iodoprofilassi, le rispettive formule ed il loro contenuto diiodio. Modificata da: Lange’s Handbook of Chemistry. 6a ed. 1944. New York: McGraw-Hill, Inc.



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In Tasmania, il monitoraggiodella iodoprofilassi mediante paneiodato ha indicato che questamodalità di iodoprofilassi, il cuicosto è contenuto, è molto efficace.Tuttavia, il sempre minor consumodi pane e la grande diversificazionedi questo prodotto ne hanno ridot-to in maniera netta l’efficacia (10).Un risultato simile è stato osserva-to in Belgio (11), dove la fortifica-zione con iodio del pane ha portatoad un miglioramento dello stato dinutrizione iodica nella popolazionescolare.

ALTRI METODI ALTERNATIVIDI IODOPROFILASSIARRICCHIMENTO IN IODIODEI MANGIMI ANIMALIL’arricchimento di iodio del man-

gime animale è un metodo già spe-rimentato con successo nei paesiscandinavi. Il latte e i prodotticaseari provenienti da bovini, ovinie caprini nutriti con mangimi arric-chiti di iodio hanno un contenutodi iodio proporzionale al grado diarricchimento e, se consumati nelleabituali quantità, possono di per séessere sufficienti a coprire buonaparte del fabbisogno giornaliero.Essi hanno inoltre il vantaggio che– essendo generalmente assunticome tali, senza essere sottoposti acottura – non sono esposti al rischiodi evaporazione dello iodio che si hain varia misura con qualsiasi tipo dicottura (12, 13).

IODAZIONE DELLE ACQUEDI IRRIGAZIONELa iodazione delle acque di irriga-

zione è una procedura molto com-plessa, che richiede un impegnoprogettuale e finanziario di granderilevanza. Questa è stata attuata inmaniera estensiva in Cina, con l’o-biettivo di correggere la carenza diiodio all’origine della catena alimen-tare, arricchendo il suolo con questomicronutriente e di conseguenza ivegetali e gli animali che ne traggo-no direttamente o indirettamente ilnutrimento (14).

IL FUTURO DELLAIODOPROFILASSIARRICCHIMENTO IN IODIODEI VEGETALI EDIBILISono in corso programmi di

biofortificazione dei vegetali edibiliper favorire l’accumulo di maggioriquantità di iodio da parte di alcunepiante quali pomodori, spinaci, caro-te, patate, lattuga (15). Con il termi-ne di “biofortificazione” si intende lasupplementazione di microelementinella catena alimentare sfruttando lecapacità di assorbimento dei vegeta-li: si tratta di un sistema piuttostosemplice e poco costoso per miglio-rare la nutrizione umana senza tutta-via implicare alcun cambiamento neiregimi dietetici (15).

IODIO E PIANTE SUPERIORINumerose indagini hanno dimo-

strato come la principale fonte diiodio per gli uomini e gli animalisia rappresentata dagli alimenti,principalmente da quelli di originevegetale; tuttavia, mentre questoelemento risulta essere essenzialeper la salute umana ed animale, ilsuo ruolo nel metabolismo vegeta-le, ammesso che esista, non è anco-ra stato dimostrato. Nonostante glistudi compiuti fin dagli inizi delsecolo scorso, non è stato infattiancora possibile trarre conclusionidefinitive circa gli effetti esercitatidallo iodio sulla crescita delle pian-te; sembra invece che, pur essendoassorbito dal suolo ed esercitandoeffetti che, a seconda dei casi, pos-sono essere positivi o negativi sullosviluppo e l’accrescimento, esso nonsvolga alcuna funzione essenzialeall’interno della pianta.L’assorbimento dello iodio da

parte delle piante dipende dallaquantità e dalla forma di iodio cheè presente nel terreno a livello radi-cale. Nel suolo possono coesistereentrambe le forme di I- e di IO3

-,con prevalenza del primo in condi-zioni riducenti, ad esempio in ter-reni allagati, e del secondo in con-dizioni ossidanti (16). Entrambe leforme possono essere assorbite dallepiante, anche se gli effetti sulla cre-

scita sono diversi a seconda dellequantità, delle modalità di sommi-nistrazione, della specie vegetaleconsiderata e perfino del tessutovegetale analizzato. Non si possonoquindi trarre delle conclusionigenerali. Quello che si osserva piùcomunemente è che le piante assor-bono iodio in funzione di quellache è la disponibilità nel terreno esembrano tollerare meglio maggio-ri livelli di IO3

- che di I-, e che, ingenerale, al di là della specie chi-mica, concentrazioni molto basse diiodio (0,02-0,2 mg kg-1) stimolanola crescita, soprattutto in speciealofite. La maggiore tolleranza neiconfronti dell’IO3

- può essere inparte dovuta al fatto che esso vieneassorbito più lentamente dello I-;con l’aumento della valenza e delpeso molecolare delle diverse speciedi iodio, infatti, diminuirebbe lacapacità della pianta di assorbirle; èanche possibile che IO3

- debbaessere ridotto a I- per essere assorbi-to (16).All’interno della pianta, lo iodio

si ritrova principalmente a livelloradicale ed il trasporto verso laparte aerea aumenta con l’aumenta-re della disponibilità dell’elementonel suolo ed avverrebbe prevalente-mente per via xilematica, dalmomento che va ad interessaresoprattutto le foglie piuttosto che isemi (16). È stato infine ipotizzatoche la tossicità dello iodio sia cau-sata dall’inibizione dei processifotosintetici dovuta all’ossidazioneintracellulare di I- a I2 (15): da quianche la sua utilizzazione comepotente erbicida. I sintomi di fito-tossicità da eccesso di iodio sonorappresentati dall’imbrunimentodelle foglie più giovani e dalla clo-rosi di quelle più vecchie (15).Alcuni studi effettuati negli ulti-

mi anni hanno consentito diaggiungere alcune importantiinformazioni riguardo la fisiologiadello iodio nelle piante e i suoimovimenti nel suolo. Sono state adesempio analizzate le dinamiche diquesto elemento nel sistema suolo-pianta utilizzando isotopi marcati:è stato così messo in evidenza come


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soprattutto suoli a prevalente com-ponente argillosa ed organica, maanche suoli sabbiosi, presentinoun’elevata capacità di ritenzione neiconfronti di I-, il quale viene soloin piccola parte dilavato o perso perprocessi di volatilizzazione, rima-nendo invece localizzato principal-mente negli strati superficiali delterreno, dai quali può essere rila-sciato in maniera lenta e stabile perun certo periodo di tempo.All’interno della pianta (nello stu-dio è stato analizzato il cavolo cine-se), le quantità dell’isotopo marcatoseguono la distribuzione: radice >stelo > picciolo > foglia, e all’inter-no di quest’ultima l’accumulo diiodio decresce dalle venature prin-cipali verso quelle secondarie finoai bordi esterni ed è maggiore infoglie giovani piuttosto che infoglie vecchie, suggerendo che iltrasferimento dello iodio all’internodella pianta sia un processo passivo,strettamente legato al movimentodell’acqua e degli altri nutrienti.Un altro interessante studio realiz-zato nella stessa specie ha messo inevidenza come l’assorbimento delloiodio sia più efficace quando essoviene somministrato sotto forma diIO3

- piuttosto che nella forma di I-se la concentrazione è bassa (<0,5mg l-1), mentre per concentrazionimaggiori l’andamento è opposto. Abassa concentrazione, inoltre, l’as-sorbimento dello iodio risulta esse-re più sensibile agli inibitori meta-bolici, suggerendo che i meccani-smi di assorbimento possano esseremolteplici e passino da attivi a pas-sivi con l’aumentare della concen-trazione, soprattutto per la formaIO3

-. Infine, la maggior parte delloiodio assorbito dalla pianta vieneintercettato e accumulato a livelloradicale, mentre quello trasportatonella parte aerea sembra essereaccumulato selettivamente all’in-terno dei cloroplasti.Sono state anche messe a confron-

to diverse fonti di iodio ed è statoevidenziato come i fertilizzantiinorganici come KI forniscano unafonte di approvvigionamento piùimmediata per la pianta ma anche

più soggetta ad eventuali perditedal terreno per volatilizzazione epiù difficilmente gestibile nellaindividuazione dei livelli più idoneiche favoriscano un buon accumulosenza effetti fitotossici. Al contra-rio, la somministrazione di iodio informa organica, rappresentata daalghe essiccate e mescolate a diato-mite (polvere di diatomee + mine-rali argillosi, con elevata capacità diadsorbimento), garantisce un rifor-nimento di iodio più lento, maanche più duraturo nel tempo emeno soggetto a perdite per volati-lizzazione e dilavamento.Un altro aspetto da considerare è

anche la scoperta piuttosto recentedella capacità che hanno le piante, oalcune piante, di produrre ed emet-tere nell’atmosfera metil alogenuri,tra cui ioduro di metile (CH3I),contribuendo sensibilmente al rila-scio di composti alogenati volatili,estremamente reattivi in numerosiprocessi chimici che hanno luogonella stratosfera e nella troposfera.Una produzione significativa diCH3I da parte di piante di riso èstata riportata per la prima volta inuno studio del 1995. Nello stessoanno, un’analisi effettuata su untotale di 118 specie vegetali erbaceeha messo in evidenza come sia piut-tosto comune la produzione dimetil alogenuri e metantioli daparte delle piante, mediante unareazione catalizzata da una metil-transferasi identificata in ben 87specie tra quelle analizzate.L’attività dell’enzima è risultatarelativamente bassa in specie consi-derate tolleranti nei confronti dellasalinità; attività molto alte sonostate invece riscontrate in specieappartenenti alla famiglia delleBrassicaceae, le quali risultano esserespesso anche abbastanza resistentinei confronti degli erbicidi conte-nenti ioduro. Al contrario, nessunadelle specie esaminate tra quellenote per essere sensibili nei confron-ti dei cloruri (come soia, cotone evite) ha mostrato un’apprezzabileattività dell’enzima. Queste metil-transferasi degli alogenuri e deibisolfuri potrebbero quindi fornire

un importante meccanismo per l’e-liminazione degli alogenuri e degliioni HS-, che sono entrambi ingrado di esercitare effetti fitotossici.Nella specie modello Arabidopsis

thaliana – il cui genoma, primo traquelli di tutte le piante superiori, èstato interamente sequenziato –sono stati identificati tre geni codi-ficanti per enzimi appartenenti algruppo delle metiltransferasi deglialogenuri; tali geni sono stati deno-minati “harmless to ozone layer”(HOL), in quanto la loro perdita difunzione renderebbe la pianta inca-pace di emettere nell’atmosferametil alogenuri gassosi e quindi larenderebbe inoffensiva nei confrontidello strato di ozono. L’espressionedi questi geni sarebbe ubiquitarianella pianta e presente durante l’in-tero ciclo di sviluppo.

BIOFORTIFICAZIONEDal momento che le piante sono

in grado di assorbire lo iodio presen-te nel terreno e di accumularlo(almeno in parte) nei loro diversitessuti, e poiché esse costituisconouna parte rilevante della dieta siaumana che animale, esse rappresen-tano sicuramente una delle principa-li fonti di iodio all’interno dellacatena alimentare ed un arricchi-mento di questo elemento nei vege-tali destinati all’alimentazionesarebbe auspicabile per cercare diridurne le notevoli carenze che siriscontrano a livello mondiale.In un approccio di biofortificazio-

ne, per ottenere risultati significati-vi in termini di arricchimento iniodio che non vadano però a scapitodella resa colturale e anche dellequalità organolettiche dei vegetaliche vengono coltivati, è necessariostudiare in maniera approfondita lafisiologia dell’elemento all’internodella pianta, effettuare prove di tol-leranza nei confronti delle diverseforme dell’elemento che possonoessere somministrate e quindi assor-bite mediante analisi delle curve dicrescita in funzione delle diversedosi, e infine identificare anchequali sono gli organi o i tessuti in



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cui l’elemento viene maggiormenteaccumulato. Sperimentazioni effet-tuate con un approccio di questotipo in alcune specie vegetali hannoportato a risultati anche moltodiversi tra loro. Una delle speciepiù coltivate a livello mondiale è ilriso; uno studio pubblicato nel1999 ha evidenziato come in questaspecie la maggior parte dello iodioassorbito si accumuli nelle radici,nello stelo e nelle foglie, e assaipoco riesca a raggiungere la granel-la (16). Di conseguenza, anche for-nendo le concentrazioni di iodiopiù alte, la quantità di questo ele-mento ricavabile dai semi è insuffi-ciente per soddisfare la dose giorna-liera raccomandata di 150 µg perun individuo adulto. Questi risulta-ti hanno indirizzato la ricerca versola biofortificazione di piante erba-cee, in cui la foglia riesca ad accu-mulare maggiori quantità di iodio.Risultati interessanti sono statiottenuti con lo spinacio, il quale, incoltura idroponica ed in presenza diuna soluzione nutritiva contenenteuna concentrazione di IO3

- di 1 µM(quantità che non esercita alcun

effetto negativo sulla crescita dellapianta), riesce ad accumulare circa 3mg kg-1 di iodio su peso fresco,quantità che è probabilmente suffi-ciente per soddisfare i fabbisogniquotidiani di questo elemento (17).Tra le varie specie vegetali qualicavolo cinese, aglio, carota, sedano,spinacio, quest’ultimo è particolar-mente adatto per programmi dibiofortificazione per lo iodio, anchequando coltivato su suolo (18). Inun recente approccio sperimentale(19), il gene umano deputato al tra-sporto dello iodio della cellula folli-colare tiroidea è stato introdotto inuna specie modello Arabidopsis tha-liana ottenendo delle piante capacidi accumulare lo iodio nel propriointerno.Vegetali arricchiti con iodio sono

attualmente presenti nel nostro mer-cato agroalimentare (20); in partico-lare l’industria si è specializzatanella coltivazione di pomodori, caro-te, patate ed altri vegetali biofortifi-cati con iodio. In uno studio recenteè stato dimostrato che la assunzionegiornaliera di questi vegetali arric-chiti con iodio contribuisce in

maniera significativa al migliora-mento dello stato di nutrizione iodi-ca dei soggetti trattati senza provo-care effetti collaterali (Figura 1). Innessuno dei volontari sottosposti atale tipo di dieta alimentare si èverificato un eccessivo apporto diiodio (20).

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140

120

100

80

60

40

20

0Basal T1 PT

12

10

8

6

4

2

0

**

Figura 1Escrezione urinaria di iodio in 50 volontari sani che hanno consumato per 5 giorni alla settimana e per 2settimane cibi vegetali arricchiti con iodio; i valori di ioduria pre-trattamento (basal) erano di 98 µg/l, cheincrementavano a 118 µg/l durante l’assunzione dei vegetali iodati (T1) e diminuivano a 85 µg dopo lainterruzione della somministrazione (PT). Modificata da Tonacchera et al, J Clin Endocrinol Metab 2013.


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CONCLUSIONE

La più efficace prevenzione del gozzo e dei noduli tiroidei è la iodoprofilassi, facilmente attuabile mediante l’uso di salefortificato con iodio, ovunque ampiamente disponibile. La iodoprofilassi, e in particolare il consumo di sale iodato, hapermesso di ridurre o cancellare in molti paesi questi problemi. In Italia, mediante la promulgazione di una legge adhoc del 2005 è stato incentivato un programma di iodoprofilassi rendendo obbligatoria la disponibilità di sale arricchi-to di iodio in tutti i punti di vendita. Purtroppo anche dopo l’entrata in vigore di questa legge l’utilizzo di sale iodatoancora non raggiunge il 50% della popolazione, percentuale ben lontana da quel 95% che è l’obiettivo del programmaministeriale. In questo campo tutta la comunità medica è chiamata a dare il suo contributo ad un’informazione correttasugli effetti benefici dell’uso del sale iodato in tutta la popolazione, senza eccezioni.Per favorire un’ulteriore diffusione del consumo di sale iodato da parte della popolazione italiana si può agire su

più fronti: rinnovando una campagna mediatica di sensibilizzazione a livello nazionale; attraverso una informazionecapillare da parte di tutti i medici (di base e specialisti endocrinologi) e intervenendo su una riduzione del prezzo delsale iodato che, seppur lievemente, risulta comunque più alto rispetto al prezzo del sale non iodato; favorendo l’utilizzodel sale iodato nell’industria alimentare per la conservazione degli alimenti. Inoltre l’introduzione sul mercato di ali-menti biofortificati con iodio apre nuove ed interessanti prospettive per il miglioramento dello stato di nutrizione iodicanel nostro Paese.

Massimo Tonacchera, Paolo Vitti



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Finito di stampare nel mese didicembre 2013.

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Supplemento al No. 5, Vol. 14 - Ottobre 2013a l’Endocrinologo.Reg. Trib. Milano n. 241 del 26/03/1999.ROC (Registro Operatori Comunicazione) n. 6133.


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