FISIOLOGIA EPATICAFISIOLOGIA EPATICAFISIOLOGIA EPATICAFISIOLOGIA EPATICA

Annarosa FloreaniProfessore Associato, Università di Padova

Maria ChiaramonteProfessore Ordinario, Università di L’Aquila

SCHEMA DELLA SEGMENTAZIONE EPATICA SCHEMA DELLA SEGMENTAZIONE EPATICA

RAPPRESENTAZIONE DELL’ACINO DI RAPPAPORTRAPPRESENTAZIONE DELL’ACINO DI RAPPAPORT

FUNZIONI DELL’EPATOCITAFUNZIONI DELL’EPATOCITA

• Secrezione biliare e metabolismo della bilirubina• Metabolismo dei carboidrati• Metabolismo di ormoni e farmaci e detossificazione di sostanze tossiche• Sintesi di proteine plasmatiche• Formazione dell’urea• Metabolismo dei lipidi e delle lipoproteine

FISIOPATOLOGIA DEL DANNO DELL’EPATOCITAFISIOPATOLOGIA DEL DANNO DELL’EPATOCITA

Le principali alterazioni dell’epatocita sono:

STEATOSISTEATOSISTEATOSISTEATOSI

NECROSINECROSINECROSINECROSI

Diminuito export di grassi dal fegato

Aumentata mobilizzazione dei grassi di deposito

Alterata ossidazione degli acidi grassi

Aumentata sintesi di acidi grassi

STEATOSISTEATOSI

MECCANISMI:

Definizione: accumulo di grasso nel fegato

STEATOSI: classificazioneSTEATOSI: classificazioneSi può osservare in molte epatopatie e si può distinguere istologicamente come:

MACROVESCICOLARE (a grosse bolle)

MICROVESCICOLARE (a piccole bolle)

MISTA (a grosse e piccole bolle)

Brunt, Modern Pathology 20: S40, 2007

STEATOSI: causeSTEATOSI: cause

MACROVESCICOLARE (a grosse bolle) Alcol Tossici MICROVESCICOLARE (a piccole bolle) Sindrome di Reye Steatosi acuta della gravidanza Alterazione dei processi della -ossidazione mitocondriale MISTA (a grosse e piccole bolle) NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease) Epatite da HCV Malattia di Wilson Tossici (alcol e sterodi)

Brunt, Modern Pathology 20: S40, 2007

MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI

MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI

1. GLI ACIDI GRASSI ATTIVANO L’APOPTOSI (aumentano l’espressione di Fas)

Fas receptor

Fas ligand

MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI

MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI

2. GLI ACIDI GRASSI CAUSANO LA NECROSI

NORMALE: Catepsina B nei lisosomi, Bax nel citoplasma

Catepsina B

BaxBax

Bax

NF-kB TNF

Catepsina BBaxBax

La catepsina B si riversa nel citoplasma e Bax si riversa nella membrana lisosomiale

La catepsina B attiva il TNF

Il TNF causa la morte cellulare amplificando la destabilizzazione lisosomiale

MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI

MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI

3. LA STEATOSI INDUCE L’INSULINO-RESISTENZA

1. Nel normale il recettore per l’insulina promuove la fosforilazione dei substrati sulla tirosina. Questo porta all’attivazione della PI3-kinasi e facilita il trasporto del glucosio attraverso Glut 4

1

FFAGlut 4

Glut 4Glucosio

Insulina

Insulina

JNK PKC IKK-

IRS-1, IRS-2 Ser/Tir

IRS-1, IRS-2 Tir

PI3-kinasi

PI3-kinasi

2

2. Gli acidi grassi causano la fosforilazione dei substrati sulla serina al posto della tirosina e ciò causa un alterato uptake del glucosio

MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI

MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI

4. LA STEATOSI INDUCE L’INFIAMMAZIONE

FFA

JNK IKK-

IL-1 IL-6 SOCS

Gli acidi grassi causano stress del reticolo endoplasmico con attivazione di JNK e IKK- con conseguente attivazione di fattori trascrizionali che promuovono la sintesi di citochine e molecole di adesione e quindi richiamo di cellule infiammatorie

Stress del reticolo endopla-smico NF-kB

AP-1

Chemochine Molecole di adesione Cox-2

NECROSINECROSI

Definizione: processo irreversibile caratterizzato da rigonfiamento cellulare, nucleo picnotico e digitazioni della membrana plasmatica

MECCANISMI:

Danno ipossico-anossico da perfusioneDanno citopatico diretto da parte di agenti tossici o viraliDanno immunologicamente mediatoDanno da accumulo di metalliDanno da alterazione dei processi metaboliciDanno da liperossidazione della membrana plasmatica

TNF ROS

KC

EPATOCITI

CELL. ENDOT.

PMN

DANNO IPOSSICO-ANOSSICO DA IPOPERFUSIONEDANNO IPOSSICO-ANOSSICO DA IPOPERFUSIONE

MECCANISMIMECCANISMI: riduzione del flusso per bassa gittata (traumi sull’arteria epatica, ipoperfusione nel trapianto di fegato)

CONSEGUENZECONSEGUENZE: danno delle cellule endoteliali, attivazione delle cellule di Kupffer che rilasciano citochine e ROS, sepsi

EPATOCITI

DANNO CITOPATICO DIRETTODANNO CITOPATICO DIRETTO

MECCANISMIMECCANISMI: distruzione dell’epatocita senza il sistema immunitario dell’ospite

DANNO IMMUNOLOGICAMENTE MEDIATODANNO IMMUNOLOGICAMENTE MEDIATO

HBV

KC

EPATOCITI

T LINFOCITI

CELLULASINUSOIDALE

GLOBULO ROSSO

VASOSANGUIGNO

ESEMPI: Emocromatosi Malattia di Wilson

*

DANNO DA ACCUMULO DI METALLIDANNO DA ACCUMULO DI METALLI

REAZIONE DI FENTON: danno ossidativo dei componenti cellulari

Difetto genetico

Legamecovalente

FARMACOMetabolitatossico +

Proteinecellulari NECROSI

Antigene

T linfocitisensibilizzatiriesposizione

*

**

*DANNO DIRETTO **DANNO IMMUNO-MEDIATO

DANNO DA ALTERAZIONE DEI PROCESSI METABOLICI: ESEMPIO DEL DANNO DA FARMACI

DANNO DA ALTERAZIONE DEI PROCESSI METABOLICI: ESEMPIO DEL DANNO DA FARMACI

DANNO DA LIPOPEROSSIDAZIONE DELLA MEMBRANA PLASMATICA

DANNO DA LIPOPEROSSIDAZIONE DELLA MEMBRANA PLASMATICA

STRESS OSSIDATIVO

OH+

ROSPerossido di H

Epatocita

Endotelio Endotelio sinusoidalesinusoidale

Spazio di Disse

Cellula Cellula stellatastellata

Cellula Cellula di di

Kupffer Kupffer

CELLULA DI KUPFFERCELLULA DI KUPFFER

15% della popolazione cellulare del fegato80-90% di tutti I macrofagi

Rimuove materiale estraneo attraverso la FAGOCITOSI

Epatocita

Endotelio Endotelio sinusoidalesinusoidale

Spazio di Disse

Cellula Cellula stellatastellata

Cellula Cellula di di

Kupffer Kupffer

CELLULA STELLATACELLULA STELLATA

SINONIMI: lipocita, cellula di ItoRappresenta la principale sede di Immagazzinamento della vit A

Modificato da SL Friedman, J Biol Chem 2000;275:2247-50

Hepatic stellate cells: the effectors of liver wound healing

LA CELLULA ENDOTELIALE SINUSOIDALELA CELLULA ENDOTELIALE SINUSOIDALE

Hanno forma piatta, tappezzano I sinusoidi e sono dotate di numerose fenestrature attraverso le quali avviene lo scambio di nutrienti, ormoni, prodotti metabolici

MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL DANNO EPATICOMECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL DANNO EPATICO

RIGENERAZIONERIGENERAZIONERIGENERAZIONERIGENERAZIONE

FIBROSIFIBROSIFIBROSIFIBROSI

APOPTOSIAPOPTOSIAPOPTOSIAPOPTOSI

ATTORI DELLA RIGENERAZIONE EPATICAATTORI DELLA RIGENERAZIONE EPATICA

STEM CELLS EMATOPOIETICHE

STEM CELLS DEL CANALE DI HERING

CELLULE STELLATE

KC

PMN

CELLULE OVALI

TNF, IFN

TNF, IL-6

TGF, TGF

EPATOCITI COLANGIOCITI

Cellule dei sinusoidi epaticiCellule dei sinusoidi epatici

Epatocita

Endotelio sinusoidaleEndotelio sinusoidale

Spazio di Disse

Cellula Cellula stellatastellata

Cellula di Cellula di KupfferKupffer

MECCANISMI CELLULARI DELLA FIBROGENESIMECCANISMI CELLULARI DELLA FIBROGENESI

SL Friedman J Biol Chem 2000;275:2247-50

Spazio portale

Fibrosi viraleFibrosi virale

1.1. –– Necrosi a ponte porto-centraleNecrosi a ponte porto-centrale

2. –2. – Epatite da interfaccia e sviluppo di setti che Epatite da interfaccia e sviluppo di setti che circondano il parechimacircondano il parechima

3. –3. – Perdita di connesssioni vascolari con il sistema portale Perdita di connesssioni vascolari con il sistema portale

fibrosi biliarefibrosi biliare

Spazio portale

Formazione di setti porto-portaliFormazione di setti porto-portali

La vena centrolobulare è conservataLa vena centrolobulare è conservata

Modello BDL Modello BDL

CBPCBP

CB CB secondaria secondaria CSPCSP

Spazio portale

1.1. –– Ostacolo al deflusso venoso (es. Ostacolo al deflusso venoso (es. insufficienza cardiaca congestizia, s. di insufficienza cardiaca congestizia, s. di Budd-ChiariBudd-Chiari2. –2. – Sviluppo di setti centro-centrali e di Sviluppo di setti centro-centrali e di “lobulazione invertita”“lobulazione invertita”

Fibrosi centrolobulare

APOPTOSIAPOPTOSI

DEFINIZIONE = morte programmata (o suicidio cellulare)

Può interessare tutte le cellule, nel fegato interessa principalmente gli EPATOCITI: i corpi di Councilman sono corpi apoptotici

SI VERIFICA IN TUTTE LE MALATTIE EPATICHE ACUTE E CRONICHE ED E’ UN FENOMENO PROTETTIVO NEI CONFRONTI DELLA CARCINOGENESI

Proteine citoscheletro

Proteine chinasi

Proteine segmentazione

RNA

Proteine riparazione

DNA

DNA

Caspasi 7

Caspasi 9Caspasi 3

Caspasi 9

Apaf-1

Citocromo cMitocondrio

Caspasi 8

FADDDeathdomain

ICAD

CAD

Fas FasLAPOPTOSIAPOPTOSI

Sentrine

BcL-2 BcL-x McL-1

IAP

TRIGGER DA STIMOLIDIVERSI ADDENSAMENTO DELLA

CROMATINA

SUPERFICIE IRREGOLAREE NUCLEO PICNOTICO

NUCLEO FRAMMENTATOCELLULA FRAMMENTATA

CORPI APOPTOTICI

EVENTI MORFOLOGICI DELL’APOPTOSI

FAGOCITOSI DA PARTE DELLE CELLULE ADIACENTI