Fisiologia II

8 aprile 2011

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Indice

I Fadiga 4

1 Sistema visivo 41.1 L’occhio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41.2 Trasduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

1.2.1 Fotorecettori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81.2.2 Cellule gangliari e bipolari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101.2.3 Via ottica principale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121.2.4 Vie visive accessorie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141.2.5 Corteccia visiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2 Sistema uditivo 19

3 Elettroencefalografia e ciclo sonno-veglia 263.1 Onde cerebrali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263.2 Fisiologia della registrazione EEG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263.3 Ciclo sonno-veglia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

4 Comunicazione e linguaggio [Craighero] 30

5 Sistema motorio 325.1 Cenni storici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325.2 Corteccia motoria primaria e vie motorie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325.3 Cervelletto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375.4 Nuclei della base . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

II Riassunti Kandel 44

6 Capitolo 25: costruzione dell’immagine visiva 44

7 Capitolo 26: Analisi delle informazioni visive nella retina 46

8 Capitolo 27: Le vie visive centrali 49

III Spidalieri 52

9 Recettori del sistema nervoso 52

10 Sistema somatosensitivo 5710.1Propriocezione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6210.2Vie nervose superiori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6610.3Regioni corticali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

11 Il dolore 80

12 Controllo motorio 8612.1Movimenti riflessi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8612.2Movimenti ritmici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9512.3Movimenti riflessi 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9812.4Funzioni motorie tronco encefaliche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10412.5Postura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108

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13 Apparato gastrointestinale 11013.1Controlli nervosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11013.2Motilità . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11413.3Stomaco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11813.4Pancreas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12113.5Fegato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12313.6Digestione ed assorbimento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12613.7Funzione energetica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

IV Guandalini 132

14 Sistema endocrino 13214.1Caratteristiche generali degli ormoni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132

14.1.1Meccanismi d’azione degli ormoni idrofilici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13314.1.2Meccanismi d’azione degli ormoni idrofobici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136

14.2Il pancreas endocrino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13814.3Funzione tiroidea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143

15 Funzioni dell’adenoipofisi in crescita 146

16 Ghiandola surrenalica 149

17 Funzione endocrina dei testicoli 154

18 Apparato riproduttivo femminile 155

19 Pubertà e menopausa 158

20 Funzione endocrina della placenta 159

21 Prolattina e ossitocina 160

22 Controllo ormonale del metabolismo del calcio 161

V Riassunti Berne-Levy 163

23 Capitolo 37: Introduzione al sistema endocrino 163

24 Capitolo 40: Ipotalamo ed ipofisi 16524.1Neuroipofisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16524.2Adenoipofisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165

25 Capitolo 41: La tiroide 16825.1Effetti fisiologici dell’ormone tiroideo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16825.2Regolazione della funzione tiroidea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169

26 Capitolo 42: La ghiandola surrenalica 17026.1Midollare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17026.2Corticale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170

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Parte I

Fadiga

1 Sistema visivo

1.1 L’occhio

La trasduzione operata dall’occhio è quella da un’onda elettromagnetica (entro particolari intervalli dilunghezza d’onda) a un segnale nervoso. A trasportare le informazioni in uscita dall’occhio è posto ilnervo ottico, formato dalle fibre dei neuroni gangliari della retina: è a questo livello che inizia ad esserepresente un segnale elettrico, in quanto l’elaborazione interna del segnale nella retina non sfruttaquesto tipo di segnalazione.

Le onde elettromagnetiche in generale variano molto in lunghezza d’onda, dalle onde lunghe a quellecortissime quali i raggi gamma. Le onde lunghe sono assorbite molto poco e sono trasmesse a lungadistanza: si parla di lunghezze d’onda di 100 − 1000m. L’occhio lavora con onde non diverse da questedal punto di vista fisico, ed è egli stesso a fare la differenza: si tratta infatti di un recettore sintonizzatosu un particolare range di frequenze. L’evoluzione ha fatto in modo che l’occhio si selezionasse perquelle lunghezze d’onda che permettono di vedere le cose, cioè quelle lunghezze d’onda che vengonoriflesse da quasi tutti gli oggetti.

L’attributo fondamentale per la visione distinta dei dettagli è detto acuità visiva, cioè la capacitàdi discriminare due punti come distinti: questa dipende dalla lunghezza d’onda, infatti con l’uso dellamicroscopia non si migliora la qualità dell’immagine, ma solo l’acuità.

La retina ricopre la gran parte delle superfici posteriore e laterale dell’occhio: occorre un sistemaottico che metta a fuoco le immagini su di essa, e questo si compone di cornea, camera anteriore ecristallino. La dicitura di sistema ottico è dovuta al fatto che ci sono più lenti all’interno dell’organo.

La capacità dell’occhio di formare un’immagine a fuoco sulla retina dipende dalla rifrazione, cioèdalla proprietà che presenta un’interfaccia tra due mezzi ottici con indice di rifrazione diverso.

Se i due mezzi hanno densità ottica diversa, allora l’unico raggio non deviato sarà quello perpendico-lare alla superficie, mentre tutti gli altri subiranno una variazione. Nella seconda immagine si vedequalcosa di analogo a quanto avviene con una finestra: si ha una prima deviazione aria-vetro, ma laseconda deviazione vetro-aria sarà uguale e opposta alla precedente, riportando il raggio alla traiettoriaoriginaria.

Una lente è un mezzo formato da una sostanza con una densità superiore a quella dell’aria conuna superficie curva. Nell’esempio sopra della lente piana convessa si ha la situazione per cui tutti i

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raggi che colpiscono la superficie con un angolo diverso da 90° vengono deviati per via della rifrazione.In questo caso particolare si sta analizzando inoltre un fascio di raggi paralleli, cioè un fascio come losi immagina in arrivo da una distanza infinita (sole). Un raggio molto lontano dal centro della lentesubirà dunque la rifrazione maggiore perchè l’angolo di incidenza sarà molto più piccolo. In base aqueste proprietà si può dire che se la curvatura della lente è costante tutti i raggi paralleli confluirannoverso un unico punto, detto punto focale principale o fuoco principale. Questo punto sarebbe piùvicino alla lente se si trattasse di raggi convergenti, tuttavia questi in natura non vengono generati.

La rifrazione viene misurata dal punto di vista matematico grazie alla legge di Snell, la cui formapiù semplice è:

n1 · sinα1 = n2 · sinα2

Nel caso ad esempio del contatto aria-acqua, abbiamo un n maggiore per il liquido, quindi l’angolo saràminore.

Se la sorgente luminosa è molto vicina i raggi non saranno più paralleli ma divergenti, quindi la devi-azione prodotta dall’interfaccia porterà il punto focale più posteriormente: si parla di fuoco coniugatoposteriore. Il fuoco si allontana dunque per sorgenti luminose vicine: se ne deduce che il fuococoniugato posteriore non potrà mai essere più vicino alla lente di quanto non lo sia il fuoco principale.

Per costruire un’immagine sulla retina è necessario immaginare che ogni punto dell’oggetto sia unasorgente luminosa indipendente e applicare le regole già individuate. Un punto dell’oggetto colpirà lalente in modo perpendicolare e quindi quel raggio non verrà rifratto, ma in realtà tutti i punti colpirannoin qualche modo la lente perpendicolarmente anche se non nel centro: un oggetto è dunque formatoda infinite sorgenti luminose dalle quali nascono infiniti raggi.

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L’immagine costruita sulla retina risulta dunque capovolta sia in senso destra-sinistra che in sensoalto-basso: l’oggetto sarà invertito e capovolto. Gli oggetti più distanti si avvicineranno alla condizioneideale di raggi paralleli, quindi a fuoco sul punto focale principale, mentre all’avvicinarsi alla lente leimmagini saranno sempre più difficilmente focalizzate.

Lo spostamento del punto focale è un dato fisico oggettivo, ma l’occhio è in grado di sopperire aquesto deficit attraverso fondamentalmente due possibilità:

• Variare la convessità della lente

• Variare il diametro anteroposteriore dell’occhio stesso (teorica, in pratica le dimensioni dell’occhiosono fisse)

Se avessimo una lente molto curva il punto focale principale sarebbe molto vicino, se fosse quasi piattasarebbe molto lontano. La curvatura della lente viene fatta variare a seconda della distanza dell’oggettoin modo da tenere costante la distanza tra la lente e il punto focale. La capacità rifrattiva dell’occhio(o delle lenti in generale) viene misurata utilizzando la diottria, intesa come l’inverso della distanzafocale in metri. Una lente con un un potere diottrico 0.5 metterà a fuoco un fascio di raggi paralleliad una distanza di due metri. Il potere diottrico dell’occhio varia in quanto può variare il raggio dicurvatura della lente: si passa da 59 diottrie a riposo ad un accomodazione massima di 73 diottrie.L’accomodazione è il meccanismo attraverso cui l’occhio mette a fuoco oggetti a varie distanze facendocurvare il cristallino grazie ai muscoli ciliari. Allo stato di riposo, con le fibre muscolari rilassate,il potere convergente è minimo e l’occhio mette a fuoco oggetti solo oltre i sei metri. Il cristallinonormalmente viene tenuto teso passivamente da briglie mantenute in tensione dal muscolo ciliare;quando questo muscolo si contrae le briglie si detendono e il cristallino è libero di curvarsi secondola sua tendenza naturale. Il processo di accomodazione è determinato dal parasimpatico, mentre ilsistema simpatico determina l’accomodazione alla luce del diametro pupillare.

In condizione fisiologica di assenza di luce la pupilla è molto dilatata, in una condizione dettamidriasi. La midriasi viene mediata dalle fibre simpatiche che provengono dal midollo spinale dei livelliC8-T2: da qui escono tramite le radici anteriori, attraversano il ganglio stellato e quello vertebrale finoal ganglio cervicale superiore dove contraggono sinapsi. Il secondo neurone segue la carotide internaed entra nella cavità orbitaria, dove attraversa il ganglio ciliare senza sinapsi e raggiunge il muscolodilatatore della pupilla.La situazione opposta alla midriasi è la miosi, in cui si realizza una risposta agli stimoli luminosi intensitramite un riflesso consensuale di riduzione del diametro pupillare. Questo riflesso si realizza per azionenervosa parasimpatica mesencefalica sul muscolo costrittore della pupilla. Lo stimolo luminoso vieneregistrato dalla retina e raggiunge la regione pretettale tramite il tratto ottico accessorio; da qui partonofibre verso il nucleo di Edinger-Westphal (omo e controlaterale)che invia fibre pregangliari che seguonoil nervo oculomotore comune (CNIII) verso il ganglio ciliare dove si ha sinapsi. A partire dal ganglio sihanno le fibre postgangliari che raggiungono, tramite i nervi ciliari brevi, il muscolo costrittore dellapupilla.

La pupilla ha necessità di variare il suo diametro perchè la quantità di luce in ingresso deve rimanereabbastanza costante per proteggere la retina; esiste un secondo motivo: la visione è ottimale incon-dizioni di buona illuminazione in quanto gli oggetti sono più nitidi e la profondità di campo migliore.

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In ambito fotografico si può ottenere un ugual esposizione alla luce regolando il tempo di esposizione oregolando il diametro del diaframma: in ambito fisiologico per catturare scene in movimento l’unica viaè regolare il diaframma, cioè la pupilla.

Il requisito fondamentale per rendere funzionante tutto il sistema della visione è la presenza dicircuiti corticali in grado di regolare i vari elementi in modo simile all’autofocus delle fotocamere. Lacorteccia è in grado di utilizzare informazioni sia di tipo ottico che di tipo cognitivo per poter mettere afuoco un oggetto. I processi con cui il cervello ottimizza la formazione delle immagini sulla retina sonodue:

• Accomodazione: sfrutta dunque le proprietà fisiche dell’occhio

• Vergenza: il meccanismo che fa sovrapporre il mondo visivo sui due occhi allo stesso modo, cioèporta i due assi ottici a coincidere nello stesso punto

Le lenti perfette non esistono e per questo si hanno dei fenomeni detti aberrazioni: esistono in parti-colare l’aberrazione sferica e l’aberrazione cromatica. L’aberrazione sferica è dovuta al fatto che lacurvatura della lente non può essere perfetta: la periferia è la porzione più sensibile perchè qui l’angolodi incidenza è massimo. L’unico modo efficace per ridurre questo tipo di aberrazione è l’uso di undiaframma che elimini i bordi in modo da lavorare solamente con il centro della lente. L’aberrazionecromatica è dovuta invece al fatto che lunghezze d’onda diverse vengono rifratte in modo diverso (ilprisma amplifica questo fenomeno).

I difetti di vista sono anomalie comunissime, e le due più comuni sono:

• Un occhio che non riesce a mettere a fuoco oggetti lontani: miopia.

• Un occhio che non riesce a mettere a fuoco oggetti vicini: ipermetropia.

A cosa sono dovute queste condizioni? Nel caso della miopia l’occhio è troppo lungo, e l’immagine sitrova ad essere messa a fuoco davanti la retina. Il miope vede bene da vicino perchè un oggetto ameno di sei metri genera un fuoco coniugato posteriore a quello principale, quindi progressivamentepiù vicino alla retina. Nell’ipermetropia l’occhio è invece troppo corto e l’immagine di un oggetto vicinosi trova ad essere messa a fuoco dietro la retina. Altro difetto visivo molto comune è l’astigmatismo, incui la lente dell’occhio presenta delle irregolarità: il risultato è che l’immagine è a fuoco in certe regionie sfocata in altre.La correzione dei difetti visivi sfrutta le proprietà delle lenti per bilanciare i problemi dell’occhio. L’iper-metrope utilizza delle lenti convesse, mentre un miope usa delle lenti concave. La lente concava delmiope fa divergere i raggi luminosi, e in questo modo crea un fuoco virtuale anteriore all’occhio che faallontanare il fuoco coniugato:

La lente convessa dell’ipermetrope fa invece convergere i raggi luminosi, che passano dall’essere unfascio parallelo a essere un fascio orientato verso il fuoco principale:

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Esiste una correlazione tra l’età del soggetto e la sua capacità di accomodazione: in particolareall’aumentare della prima il punto prossimo, cioè il punto più vicino che è possibile mettere a fuoco,si allontana sempre più. Questo dato indica come la capacità di adattare il cristallino sia destinata adecadere con l’avanzare degli anni. Un punto di riferimento utile è la distanza del punto prossimo avent’anni di età, pari a circa dieci centimetri.

1.2 Trasduzione

1.2.1 Fotorecettori

L’immagine messa a fuoco sulla retina deve essere trasdotta in segnale nervoso: i trasduttori, o meglioi fototrasduttori, sono i coni ed i bastoncelli. La struttura per entrambi è composta da vari segmenti:

• Segmento esterno: localizzato distalmente alla retina, è la porzione specializzata nella fototras-duzione in quanto sede dei fotopigmenti.

• Segmento interno: è la regione in cui sono contenuti gli organuli ed il nucleo del recettore.

• Terminazione sinaptica: è la regione in cui avviene la comunicazione con gli altri elementi dellacatena di trasmissione nella retina.

All’interno del doppio strato fosfolipidico di membrana dei coni è presente la iodopsina, mentre nei bas-toncelli è presente una molecola simile, la rodopsina. Queste proteine sono colorate, ma la rodopsinaè sempre uguale mentre esistono tre famiglie di iodopsine con colori diversi e questo è alla base dellavisione dei colori.

I coni ed i bastoncelli non sono distribuiti in modo uguale sulla retina, ma esiste una porzionecentrale detta fovea dove la densità recettoriale è massima e dove si ritrovano quasi esclusivamenteconi. I coni si ritrovano tutti entro i primi 10-15° di eccentricità mentre i bastoncelli sono sempreparecchi ma sono completamente assenti nella foveola, una regione al centro della fovea. Esiste unaregione della retina completamente priva di recettori ed è quella del disco ottico, dove convergono gliassoni delle cellule gangliari della retina: quest’area costituisce la macchia cieca, cioè l’area del campovisivo dove non vediamo se impegnati in una visione monoculare.

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L’attività dei fotorecettori è misurabile studiando alcuni parametri, tra i più sondati:

• Soglia: condizione in cui, in presenza di uno stimolo, il soggetto è in grado di riferire di averlovisto solo nel 50% dei casi.

• Acuità visiva: capacità di discriminare due punti come distinti, è funzione della densità recetto-riale.

In particolare l’acuità visiva la si mette in relazione ad un grado di eccentricità dalla fovea: a circamezzo metro di distanza due punti distanti dieci centimetri corrispondono a 10° sulla fovea, ad unmetro a 5° e a due metri a 2,5°. Sperimentalmente si evidenzia come l’acuità visiva sia massima versoil centro della fovea, ma anche come questo attributo diminuisca in condizioni di scarsa luminosità.Un altro attributo molto studiato è la soglia assoluta, cioè il livello minimo di stimolo in grado di dareuna risposta. Per studiare la soglia assoluta si mette in relazione la soglia visiva con la lunghezzad’onda in esame: si ottengono due curve, una al buio e una con illuminazione normale.

La ragione delle due curve è legata al diverso comportamento dei fotorecettori: al buio la massimasensibilità è dovuta ai bastoncelli, molto più sensibili dei coni. I coni inoltre lavorano su lunghezzed’onda diverse in quanto sono divisi in tre famiglie: i coni per il blu (445nm), i coni per il verde (535nm)e i coni per il rosso (580nm). In media dunque i coni lavorano sulla lunghezza d’onda di 550nm, mentrei bastoncelli (uniformi tra loro) si assestano intorno ai 520nm.

Un altro dato evidente dei diversi comportamenti dei fotorecettori è data dagli studi sull’adattamentoal buio.

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Un punto di partenza fondamentale è che il sistema si comporta in modo diverso se studiato con unaluce rossa o con una bianca. Usando una luce rossa la soglia rimane alta, mentre se viene usatauna luce bianca (che è in grado di coinvolgere i bastoncelli) c’è un miglior adattamento che raggiungeil massimo dopo circa trenta minuti e che è tre o quattro volte superiore a quello ottenibile con isoli coni. Dal grafico si nota come in circa cinque o dieci minuti il sistema sembra raggiungere unprimo adattamento dovuto ai coni, ma (usando luce bianca) si nota come ci sia un secondo livello diadattamento, dovuto ai bastoncelli, che viene raggiunto appunto dopo circa trenta minuti.

I bastoncelli sono fotorecettori estremamente sensibili alla luce, ma non permettono la visione cro-matica; hanno una grande sensibilità visiva e per questo sono in grado di rispondere a stimoli luminosianche molto brevi. In base alle loro caratteristiche dunque i bastoncelli danno informazioni soprattuttoin condizioni di scarsa illuminazione e soprattutto dalla periferia del campo visivo.

Andando a misurare il potenziale di riposo di un bastoncello troviamo un valore di circa -35/-40mV,cioè il fotorecettore è già polarizzato in partenza: quando viene illuminato in situazione sperimentalequello che si realizza è una iperpolarizzazione e questo fenomeno è proporzionale all’intensità lumi-nosa. Un’iperpolarizzazione può significare due cose: un’uscita di cationi o un blocco del loro ingresso,per capire le specie interessate si usa il voltage clamp. Impostando il blocco del voltaggio ai potenziali diNernst di sodio e potassio si vede comunque un movimento di cariche: l’unico valore per cui si annullaè 0mV. In questo modo si dimostra come i canali che interessano questo fenomeno sono aspecifici peri cationi.

Andando ad iniettare cGMP all’interno di un bastoncello si ottiene una risposta enorme a caricodi questi canali che si aprono: quindi questi canali rispondono al GMP ciclico. In condizioni di buiosi ha dunque una grande quantità di cGMP che mantiene aperti i canali aspecifici: quando arrivaluce questo cGMP si riduce grazie ad un meccanismo estremamente efficace. La rodopsina è unaproteina colorata caratterizzata da un gruppo prostetico, il retinale, che è derivato dalla vitaminaA. Il retinale normalmente si trova in configurazione 11cis ma se viene illuminato si stacca dallarodopsina perchè cambia forma diventando l’isomero 11trans; la rodopsina priva di retinale si portaad attivare una trasducina, cioè una proteina G che attiva una fosfodiesterasi che distrugge il cGMP.L’iperpolarizzazione che segue a questo processo è proporzionale alla quantità di fotoni che colpisce ilrecettore: i bastoncelli in particolare possono rispondere in modo significativo anche ad un solo fotone.

1.2.2 Cellule gangliari e bipolari

I fotorecettori si trovano appoggiati contro la parete posteriore dell’occhio dove esiste uno strato cellu-lare ricco in melanina, quindi nero, che ha la funzione di assorbire i fotoni che non sono stati captatievitando così ogni riflessione. La retina è formata da vari strati di cui tre sono cellulari e altri due no:

• Strato dei fotorecettori

• Strato delle cellule bipolari

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• Strato delle cellule gangliari

• Strato plessiforme interno

• Strato plessiforme esterno

Le cellule bipolari connettono i fotorecettori alle cellule gangliari, ma esistono anche altre due tipolo-gie cellulari: si tratta di interneuroni inibitori detti cellule amacrine e cellule orizzontali. Il camporecettivo del sistema visivo è quella regione di campo visivo che, se stimolata, genera una rispostanel neurone sensitivo: per poterlo determinare direttamente sarebbe però necessario un fascio di lucepiccolissimo. A livello della retina le connessioni tra le varie cellule sono diverse per i coni o per i bas-toncelli. Una cellula gangliare è collegata a 3/15 cellule bipolari, e ognuna di esse è collegata a 20/100coni: il campo recettivo di una cellula gangliare per un cono quindi varia da 60 a 1500 fotorecettori.Il sistema poi non è così semplice e diretto ma vanno considerate anche le cellule inibitorie che modu-lano individualmente le varie sinapsi. Se si considerano i bastoncelli la situazione è ancora più ampia:ogni cellula gangliare è collegata ad almeno 140 cellule bipolari, ognuna di esse a sua volta collegataa 21000 bastoncelli. Una cellula gangliare per i bastoncelli riceve informazioni dunque da ∼ 3 · 106

fotorecettori: è impossibile che questo sistema abbia lo stesso grado di dettaglio di quello dei coni,molto meno convergente. La ragione di questa differenza è molto semplice: se tutto l’occhio avesse lostesso dettaglio ci sarebbe la necessità di un nervo ottico enorme. Quando varia la luce in una regionedel campo visivo lontana dalla fovea, i bastoncelli percepiscono immediatamente la variazione e la testaviene orientata per far ricadere sulla fovea la regione dove è avvenuto il cambiamento. Questo tipodi comportamento prevede un collegamento automatico tra il sistema motorio e quello sensoriale, cioèprevede la creazione di sistemi sensimotori.

La risposta dei fotorecettori è sempre una iperpolarizzazione, e queste cellule sono in comuni-cazione con le cellule bipolari. Nelle cellule bipolari la risposta non è stereotipata ma esistono duecategorie. La prima categoria è quella delle cellule bipolari off, che rispondono allo stesso modo deifotorecettori, cioè si iperpolarizzano. La seconda categoria è quella delle cellule bipolari on, le cuirisposte sono opposte a quelle recettoriali, in quanto si depolarizzano. Si potrebbe pensare che questesiano funzionalmente diverse oppure che il fotorecettore sia in grado di usare più neurotrasmettitori:questa seconda ipotesi è però in contrasto con la legge di Dale che impone ad ogni cellula di usare unsolo neurotrasmettitore. I fotorecettori in generale liberano glutammato, i cui effetti sono però diversinelle due categorie di cellule bipolari, e questo si spiega poichè

• Nelle cellule off esiste una sinapsi inibitoria in corrispondenza della estroflessione della porzionesinaptica del fotorecettore

• Nelle cellule on esiste una sinapsi eccitatoria in corrispondenza delle invaginazioni della porzionesinaptica del fotorecettore

Grazie a questo accorgimento il neurotrasmettitore è lo stesso ma l’effetto è opposto. La cellula bipolarecontrae sinapsi con la cellula gangliare e in questo caso la sinapsi è sempre di tipo eccitatorio. Quandola cellula bipolare off viene iperpolarizzata questa va a ridurre l’effetto eccitatorio sulla cellula gangliare;queste cellule gangliari hanno un attività spontanea e diventano silenti quando interagiscono con unacellula bipolare off. L’opposto accade con una cellula bipolare on: la cellula gangliare aumenterà la suafrequenza spontanea di scarica.

Negli anni ’50 i tentativi di capire il funzionamento delle cellule gangliari portati avanti da Kupferevidenziarono due tipologie di risposta: cellule gangliari silenti all’illuminazione del campo recettivo ecellule gangliari che invece aumentavano la loro risposta. L’evidenza sperimentale più interessante fuperò il fatto che se lo stimolo luminoso veniva reso più piccolo la risposta non cambiava, mentre seveniva reso più grande la risposta tendeva a diminuire. Ad ogni cellula gangliare sono collegate cellulebipolari tutte on o tutte off, senza mescolanza. I campi recettivi di queste cellule sono tutti circondatida una zona inibitoria, esiste cioè un antagonismo centro-periferia, in pratica un alone inibitoriointorno ad un centro eccitatorio. Questo antagonismo è alla base del fenomeno dell’inibizione laterale,che migliora il contrasto spaziale al prezzo di una riduzione della sensibilità assoluta. Allargandol’illuminazione si coinvolge sempre di più la periferia inibitoria: esiste dunque una dimensione ottimaledel campo recettivo. In base a queste considerazioni i campi recettivi delle cellule gangliari possonoessere pensati come ciambelle con un centro eccitatorio e un bordo inibitorio.

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1.2.3 Via ottica principale

A partire dalla retina gli assoni delle cellule gangliari escono tramite il disco ottico e vanno a formareil nervo ottico, il quale esce dalla cavità orbitaria dall’omonimo forame. La struttura successiva è ilchiasma ottico, posto sull’osso sfenoide, in particolare a ridosso dei processi clinoidei.

A partire dal chiasma ottico si forma il tratto ottico che si porta al corpo genicolato laterale dovesi trova il secondo neurone della via visiva. A partire dal corpo genicolato laterale si ha la formazione

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della radiazione ottica che si dirige alla corteccia visiva. La corteccia visiva primaria è localizzatain corrispondenza dell’area 17 di Brodmann ed è in parte rappresentata dalla scissura calcarina.La rappresentazione del campo visivo all’interno della corteccia è retinotopica, cioè punti vicini delcampo visivo sono rappresentati in punti vicini della corteccia; la fovea è rappresentata a livello delpolo occipitale.

A livello del chiasma ottico si ha una redistribuzione delle informazioni provenienti dalle varieemiretine: in particolare l’emiretina temporale destra vedrà la parte sinistra del campo visivo men-tre l’emiretina temporale sinistra vedrà la parte di destra. Questo aspetto è dovuto alla lente dell’occhioche inverte e ribalta le immagini. Nel chiasma le due emiretine di ciascun occhio seguono un percor-so diverso, in particolare l’emiretina temporale rimane dal lato di partenza mentre l’emiretina nasaledecussa: il risultato è che nel tratto ottico di sinistra viene raccolto tutto il campo visivo di destra eviceversa. In base ai movimenti delle fibre lungo la via ottica è possibile risalire alla sede del danno inbase ai deficit accusati dal soggetto:

Un aspetto interessante delle lesioni visive è che quasi sempre c’è differenza tra fovea e periferia:questo è principalmente dovuto al fatto che le fibre che portano informazioni dalla fovea sono molte dipiù ed è quindi più difficile danneggiarle tutte. Il fenomeno grazie al quale il campo visivo foveale vieneraramente compromesso è detto risparmio foveale.

Lungo la via ottica principale la prima sede particolare, e l’unica extracorticale, è il corpo genicolatolaterale. Dal punto di vista microscopico questa struttura appare suddivisa in lamine, e ogni laminaha proprietà particolari: in questa sede infatti avviene una prima suddivisione delle informazioni lun-go la via parvicellulare e la via magnocellulare. Le due vie hanno funzioni e proprietà diverse, inparticolare la via parvicellulare ha un’ottima sensibilità alla frequenza spaziale rispetto alla magno-cellulare. La frequenza temporale ha invece un comportamento opposto: è più sviluppata lungo la viamagnocellulare. Le differenze tra le due vie possono essere riassunte in:

Attributo Via magnocellulare Via parvicellulareContrasto cromatico - +Contrasto luminoso + -Frequenza spaziale - +

Frequenza temporale + -

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Nel corpo genicolato laterale sono presenti sei lamine, delle quali le prime due ricevono informazionidalle cellule M e le ultime quattro dalle cellule P (le cellule P sono infatti molte di più). Le informazionirelative a ciascun occhio vengono tenute distinte:

Lamina Via OcchioI M ControII M IpsiIII P IpsiIV P ControV P IpsiVI P Contro

Nel corpo genicolato laterale sono dunque presenti la componente parvicellulare e quella magno-cellulare, cui si aggiunge una terza componente detta coniocellulare o intracellulare. Le cellule co-niocellulari sono molto piccole e poste tra le varie lamine: probabilmente hanno ruolo nella percezionecromatica. A livello delle cellule del corpo genicolato laterale i campi recettivi sono gli stessi delle cellulegangliari: strutture concentriche con opposizione centro-periferia.

1.2.4 Vie visive accessorie

Oltre alla via visiva principale esistono vie visive accessorie correlate a funzioni diverse.La prima via accessoria controlla il diametro pupillare. Fibre in arrivo dalla retina si portano alla

regione del pretetto tramite il tratto ottico accessorio e raggiungono il nucleo di Edinger-Westphal.A partire da questo nucleo nascono fibre di tipo parasimpatico che si portano alla pupilla e ne causanola miosi, cioè la riduzione del diametro. L’effetto opposto alla miosi, la midriasi, è invece sotto controllodel sistema simpatico lungo la via dei gangli cervicali. Questa via è importante per il riflesso pupillareconsensuale alla luce.

La seconda via accessoria è detta via retino-ipotalamica che giunge all’ipotalamo e in particolareal nucleo sovrachiasmatico. Questa via è importante per dare un ritmo alle attività e per le risposte aicicli luce-buio. Questa regione dell’ipotalamo è la più influenzata dalla radiazione ambientale anche senon è di per se un orologio interno: serve piuttosto da sincronizzatore. Il ritmo normale circadiano è dicirca 24 ore ma senza segnali esterni questo tende ad allungarsi: il nucleo sovrachiasmatico interrompequesta tendenza facendo un reset del ritmo.

La terza via porta informazioni luminose all’epifisi, ghiandola responsabile della secrezione dimelatonina sulla base di influenze luce-buio.

La quarta via tramite il nervo ottico proietta al collicolo superiore, in particolare agli strati su-perficiali. Il collicolo superiore appare diviso in uno strato profondo e uno superficiale. Il profondogenera i movimenti oculari in quanto è connesso ai nuclei oculomotori. La parte superficiale proiettaverso il pulvinar del talamo e da qui, tramite le proiezioni talamocorticali, le informazioni retinichegiungono alle porzioni parieto-occipitali e parieto-posteriori della corteccia: si tratta a tutti gli effetti diuna via alternativa per la visione. In pazienti con lesioni della corteccia V1, quindi ciechi, si manifestail fenomeno della visione cieca: sono ad esempio in grado di indicare un oggetto posto davanti a loropur non vedendolo coscientemente. Questo fenomeno è dovuto a questa via, il cui nome completo è viaretino-collicolo-pulvinar-corticale.

1.2.5 Corteccia visiva

La corteccia visiva è dotata di un quarto strato ipertrofico tanto da darle il nome di corteccia stri-ata. Il quarto strato è così sviluppato da essere diviso in quattro sottostrati: 4A, 4B, 4Cα e 4Cβ. Lecomponenti magnocellulare e parvocellulare si distribuiscono al quarto strato mantenendo la loro sep-arazione: la componente magnocellulare riceve informazioni da grandi campi recettivi, non è sensibileal colore ma lo è al movimento; la componente parvicellulare riceve informazioni soprattutto dai conifoveali, ha informazioni molto più dettagliate e dunque ha a che fare con la percezione delle forme e deidettagli.

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Le tre componenti del corpo genicolato laterale si distribuiscono alla corteccia in questo modo:

• Intracellulare: strati 2 e 3

• Magnocellulare: 4Cα e da questo a 4Cβ

• Parvicellulare: 4Cβ

Dal punto di vista fisiologico dunque informazioni diverse vengono processate in parallelo e contempo-raneamente.

I neuroni dell corteccia visiva primaria hanno un comportamento particolare, diverso da quelli re-tinici e del corpo genicolato laterale. Se proietto lo stimolo adatto ai neuroni retinici a livello corticalenon ottengo nessuna risposta: gli stimoli concentrici con antagonismo centro-periferia non hanno ef-fetto corticale. Grazie alle evidenze sperimentali si è capito che in corteccia visiva primaria i neuronirispondono a stimoli orientati, cioè a barrette luminose orientate ad un certo angolo. L’antagonismocentro-periferia non è più legato ad una struttura a ciambella: si passa ad una barretta eccitatoriafiancheggiata da regioni inibitorie.

A livello corticale troviamo due diverse tipologie di cellula: la cellula corticale semplice e la cellulacorticale complessa. La cellula corticale semplice riceve informazioni dirette dal corpo genicolatolaterale: queste cellule hanno un campo recettivo come quello appena descritto. La cellula corticalecomplessa riceve invece informazioni fondamentalmente dalle cellule corticali semplici e il suo campo

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recettivo è legato ad un bordo e non più ad una barra: in pratica queste cellule rispondono ad uncontrasto tra una regione e l’altra, non ad una regione in contrasto con lo sfondo.

Le varie cellule corticali rispondono ad un determinato orientamento, ed è possibile mappare questoaspetto. Nelle diverse regioni si registrano tutti i diversi orientamenti possibili; ognuna delle regioni cherisponde ad un singolo orientamento viene definita colonna corticale. L’insieme di colonne corticaliche rispondono a tutti i possibili orientamenti spaziali per una determinata regione del campo visivoviene detta invece ipercolonna: normalmente un’ipercolonna è contenuta in una superficie di circa1mm2.

Esistono delle cellule di complessità ancor più grande, dette cellule ipercomplesse, che rispondonoad angoli, cioè alla somma degli input di due cellule corticali complesse.

In condizioni normali la corteccia è costituita soprattutto da neuroni binoculari; esistono poi neu-roni a dominanza oculare e infine i rarissimi neuroni monoculari. L’adattamento di questa con-dizione è degno di nota: se un soggetto perde un’occhio, in particolare durante l’infanzia, la cortecciaverrà popolata di soli neuroni monoculari. Nello strabismo, a seguito del periodo critico (cioè il periodoin cui il sistema visivo è plastico), si ritrovano solo neuroni monoculari per entrambi gli occhi: i neu-roni non fondono più le immagini, quindi non esistono più neuroni binoculari. In aggiunta alle colonnedi orientamento e alle ipercolonne esistono le strisce di dominanza oculare, ottenibili iniettando untracciante in uno dei due occhi: la corteccia appare colorata con un pattern a strisce alternate e questodimostra come le informazioni dagli occhi, per quanto processate poi insieme, vengono mantenuteseparate.

Avere due occhi sul piano frontale, tipico dei predatori, è fondamentale per due aspetti: cogliere ladistanza e la tridimensionalità di un oggetto. Quando entrambi gli occhi fissano un punto P postoanteriormente e perpendicolarmente al volto si ha la stessa distanza; se si prende un punto posto lungo

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un asse diverso ecco che questo verrà proiettato sulla retina in punti non omologhi e questa disparitàviene sfruttata per cogliere la tridimensionalità dell’oggetto.

Nella corteccia visiva primaria viene dunque mantenuta la separazione parvi/magnocellulare, siritrovano le strutture dette blob, probabilmente legate alla percezione del colore e i campi recettividei neuroni sono barrette luminose orientate. La via magnocellulare si dirige, oltre che a V1, ancheall’area MT del lobo temporale dove esistono neuroni sensibili alla direzione del movimento: tuttigli aspetti dell’informazione visiva (colore, forma, movimento, luce, buio, etc) sono dunque analizzatiseparatamente e in parallelo in modo non cosciente.

Come vengono elaborate e sfruttate le informazioni in arrivo dalla retina per capire cosa abbiamo difronte? Il sistema che è stato scoperto è detto meccanismo top-down. L’idea di fondo del meccanismoè che non vengono elaborate tutte le informazioni in arrivo, ma la corteccia visiva primaria si limita afornire la quantità minima di informazioni utili a riconoscere un oggetto come appartenente ad un’unicacategoria. Questo scopo è ottenuto grazie a neuroni gerarchicamente sempre più complessi che sonodeputati al riconoscimento delle varie immagini cui possiamo trovarci davanti nell’arco della vita. Studiapprofonditi su questi argomenti portarono alla definizione, negli anni ’80, di due vie informative inuscita dalla corteccia visiva: la via del cosa e la via del dove.

La via del cosa deriva dal sistema parvicellulare e porta alla porzione inferiore del lobo temporale mentrela via del dove deriva dal sistema magnocellulare e si dirige al lobo parietale posteriore. Questo modelloè troppo semplicistico e in particolare contiene tre errori:

1. La via del dove è in realtà la via del come: è la via che informa come agire sugli oggetti

2. Il flusso di informazioni è bidirezionale

3. I due sistemi non sono assolutamente separati

Questi aspetti della fisiologia della visione furono studiati con vari esperimenti, tra i quali i più signi-ficativi furono:

• Rimozione della porzione inferotemporale: viene persa la capacità di riconoscere gli oggetti mamantenuta la capacità di dar loro un senso spaziale.

• Rimozione della porzione parietale posteriore: viene persa la capacità di dare un senso spazialeagli oggetti, che vengono però riconosciuti sulla base della forma.

Riassumendo le connessioni tra le varie aree corticali di interesse visivo sono:

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2 Sistema uditivo

L’idea fondamentale che permise di capire meglio il sistema uditivo fu applicare i concetti matematici diFourier a quest’organo. La teoria di Fourier è che qualsiasi forma d’onda può essere descritta da infiniteonde armoniche di frequenza variabile delle quali sia possibile determinare ampiezza e fase. Applicandoquesto concetto si può ipotizzare che l’orecchio sia un analizzatore di Fourier, cioè un organo in gradodi scomporre frequenze complesse in elementi minimi semplici. La teoria è supportata dall’evidenzaanatomica dell’orecchio, in particolare dalla presenza nell’orecchio interno della membrana basilareavvolta intorno al modiolo: questa struttura non è uniforme ma ha un apice molto più spesso e unabase molto più sottile. In base alle caratteristiche anatomiche, diverse frequenze producono oscillazioniin punti diversi della membrana: tanto più la frequenza è elevata tanto più si avvicinerà alla staffa laregione in movimento.

L’orecchio è composto da varie porzioni, in particolare si riconoscono un orecchio esterno, unomedio ed uno interno. L’orecchio esterno va dal meato acustico fino alla membrana timpanica edè fondamentale per la localizzazione dei suoni nello spazio. L’orecchio medio è posto all’interno del-l’osso temporale e contiene la catena ossiculare, cioè l’insieme di martello, incudine e staffa. Questastruttura ha il compito di trasmettere le vibrazioni captate dall’orecchio esterno e condurle all’orecchiointerno; perchè questo processo possa avvenire è necessario un adattamento dell’impendenza. L’im-pendenza è la resistenza che un mezzo oppone al passaggio di qualcosa: la catena ossiculare si occupadi adattare il passaggio del suono dall’aria al mezzo liquido contenuto nell’orecchio interno. Questosistema di adattamento non funziona in maniera indiscriminata ma è altamente sintonizzato, in par-ticolare ha un guadagno massimo per frequenze intorno ai 1000Hz, cioè la frequenza media della voceumana. Quando il suono viene trasmesso al fluido nella coclea, questa vibrazione percorre la scalavestibolare e la scala timpanica per poi scaricarsi sulla membrana che ricopre la finestra rotonda.

Il parametro che interessa è la pressione sonora, la cui unità di misura è il decibel. Il decibel èun’unità di misura logaritmica che indica il rapporto tra l’intensità del suono ascoltato e l’intensitàminima percepibile dall’orecchio umano:

db = 10 · log10I

I0

Nella scala di valori in decibel è importante avere dei riferimenti:

• 0db: soglia di udibilità

• 50db: ambienti silenziosi

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• 70db: conversazione normale

• 100db: metropolitana

• 120db: lesione dell’orecchio se lo stimolo è prolungato

• 140db: soglia del dolore

Il suono come onda entra dunque nell’orecchio interno passando per le due scale. La scala vestibo-lare e la timpanica sono separate dalla membrana basilare ad eccezione di un unico punto, l’elicotrema,in corrispondenza dell’apice della coclea. All’interno delle scale vestibolare e timpanica è presente laperilinfa, un fluido che ha essenzialmente la stessa concentrazione ionica dell’interstizio. Nella scalamedia invece è presente l’endolinfa, che è particolarmente ricca in potassio grazie all’azione della striavascularis che pompa attivamente questo ione.

Quando il suono entra nell’orecchio interno la membrana basilare si muove e genera un’oscillazionepiù o meno complessa a seconda del tipo di suono ascoltato: questa oscillazione fa muovere la strutturarecettoriale appoggiata alla membrana e fa si che le ciglia delle cellule ciliate urtino la membranatectoria. La struttura recettoriale prende il nome di organo del Corti ed è composta da varie tipologiedi cellule:

• Cellule ciliate interne: disposte su una singola fila, circa 3500 unità

• Cellule ciliate esterne: disposte su tre file, circa 12000 unità

Tutte le cellule ciliate presentano sterociglia di lunghezza decrescente. Oltre a queste tipologie cellularine esistono varie di supporto, tra le quali le cellule di Daiters e le cellule di Hensen. Le cellule ciliateformano sinapsi sia con fibre afferenti, che formeranno il nervo acustico, sia con fibre efferenti, inarrivo dall’oliva superiore.

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Le ciglia delle cellule ciliate presentano un canale potassio: quando queste strutture vengono pie-gate il canale si apre. La rigidità delle ciglia dipende dalla loro lunghezza: con suoni deboli le cigliapiù lunghe sono le prime a muoversi, mano a mano che lo stimolo aumenta vengono reclutate anche leciglia più corte. Quando i canali al potassio si aprono non si genera un potenziale d’azione, bensì vieneaumentata la liberazione di neurotrasmettitore che già avveniva in maniera tonica. I canali al potassiopossono però avere due comportamenti opposti: quando le ciglia lunghe piegano verso le ciglia cortequesti canali possono chiudersi anzichè aprirsi. Il concetto fondamentale è che esiste una secrezionetonica di neurotrasmettitore che può essere modulata in un senso o nell’altro.

Per poter funzionare, questo sistema conta sul potassio e non sul sodio.La stria vascularis produce un’elevata concentrazione di potassio nell’en-dolinfa e in questo modo quando i canali si aprono questo ione può as-sumere il ruolo del sodio: in condizioni normali aprire un canale al potassione causa l’uscita, non l’ingresso. Il sodio non può essere sfruttato perchèse entrasse la pompa Na-K lo riporterebbe subito fuori. La necessità diquesto sistema alternativo ai potenziali d’azione è di tipo fisico; ascoltandoun suono a 5000hz è impensabile la generazione di cinquemila spikes alsecondo, quindi la via dei potenziali non è praticabile.

Andando ad analizzare le risposte dei vari potenziali d’azione che si gen-erano nel nervo acustico si ottiene un grafico come quello a lato. Nell’es-perimento si sono registrate le risposte di una fibra afferente ad un tonodi 5000hz la cui intensità è stata fatta variare tra dieci e quaranta deci-bel. La risposta della cellula aumenta in termini di frequenza di spikes finoad un massimo di circa 30db, dopodichè aumentando ancora la pressionesonora si ottiene un valore inferiore. Le fibre sono dunque sintonizzate siaper quanto riguarda la frequenza del suono sia per quanto riguarda la suaintensità.

Sulla base di queste evidenze sperimentali è possibile definire una curvadi relazione tra l’intensità della stimolazione e la variazione della frequenzadi scarica della fibra afferente. Nel caso della fibra presa in esame è evidenteche questa abbia un optimum intorno ai 30db: questa non è la sua soglia,ma semplicemente il valore al quale si ottiene una scarica massima in termini di frequenza.

I grafici che mostrano il comportamento delle varie fibre sono tutti simili:

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La membrana basilare si muove in modo armonico, come si giustifica il brusco flesso che mostrano tut-ti i vari comportamenti? Questo grafico evidenzia come la sola oscillazione meccanica della membranabasilare non possa giustificare il funzionamento di queste cellule. L’idea è dunque ricercare una tono-topia specifica della singola cellula ciliata, e lo si è fatto andando a stimolare elettricamente la cellulainiettandole all’interno un impulso elettrico sotto forma di onda quadra. A seguito della stimolazionequadra la cellula oscilla sulla sua frequenza caratteristica, in quando un’onda quadra contiene tutte lefrequenze possibili e una di queste sarà dunque armonica a quella giusta. La cellula ciliata è dotata diun sistema di proteine contrattili il cui accorciamento dipende dal potenziale di membrana: si possonodunque sia allungare che accorciare in risposta all’onda quadra. Nell’organo del Corti si sommanodunque due fattori: la reattività della membrana basale per risonanza meccanica e la reattività dellesingole cellule ciliate per le loro rispettive frequenze.

I veri recettori dell’orecchio sono esclusivamente le cellule ciliate interne; le cellule esterne sonoinvece innervate dal sistema olivo-cocleare e rappresentano un sistema attuatore interno all’orecchio.La funzionalità delle cellule esterne è dimostrata dai cosiddetti potenziali microfonici: se un orecchioviene stimolato da una frequenza X e allo stesso tempo si registrano i suoni nelle sue vicinanze si notache questo risponde producendo un suono, probabilmente grazie a queste cellule. Il vero utilizzo diqueste cellule è però legato al sistema efferente olivo cocleare:

La curva blu senza stimolazione del sistema mostra come la fibra aumenta la sua frequenza di scaricaall’aumentare dell’intensità dello stimolo fino a saturarsi. A seguito di stimolazione delle cellule ciliateesterne la stessa fibra ha bisogno di stimoli più intensi per saturarsi, cioè in pratica è come se l’orecchiofosse meno sensibile. L’utilità di questo sistema è evidente quando si è in condizioni di presenza di unrumore di fondo che magari di suo saturerebbe già la fibra: l’attivazione di questo sistema permette

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all’orecchio di concentrarsi e captare meglio i suoni. Questo sistema garantisce la capacità dell’orecchionon solo di sentire ma soprattutto di ascoltare, cioè di porre attenzione su determinati aspetti del suono.

L’orecchio è un organo che non consente solo la percezione dei suoni: permette infatti anche laloro localizzazione, una facoltà filogeneticamente molto antica. Nell’uomo la localizzazione del suonoavviene secondo sistemi multipli e va distinta la localizzazione in elevazione dalla localizzazionein azimuth, cioè la localizzazione laterale. La prima tipologia è molto semplice e sfrutta la forma delpadiglione auricolare, che approssima una spirale logaritmica: il suono riflesso dal padiglione vieneinfatti leggermente sfasato e una parte arriva in ritardo (si parla di ritardi di qualche microsecondo).L’orecchio è in grado di sfruttare questa particolarità sulla base del battimento: quando due onde confrequenza simile non sono in fase tra loro si genera questo fenomeno, cioè si generano rafforzamentiseguiti da indebolimenti dovuti alla sovrapposizione delle onde. L’orecchio dunque non percepisce diper se il ritardo, troppo piccolo per essere processato, ma il battimento che questo genera.La localizzazione orizzontale dei suoni sfrutta due meccanismi entrambi collocati a livello dell’olivasuperiore. Questa struttura è divisa in due parti: oliva mediale ed oliva laterale. L’oliva lateraleconfronta l’intensità del suono in arrivo dalle due orecchie mentre l’oliva mediale confronta le differenzedi tempo. Il primo confronto è molto più semplice e si basa sul fatto che la testa fa da schermo: unsuono da destra arriverà all’orecchio sinistro attenuato dal cranio. Il calcolo del ritardo è molto piùcomplesso perchè, essendo la distanza tra le orecchie molto piccola, si parla di frazioni di millisecondo:il sistema presenta alcuni accorgimenti per processarlo. Se un suono ha una frequenza molto alta èimpensabile che vi sia uno spike ad ogni fase dell’onda: i potenziali d’azione sono più radi, ma esisteuna relazione fissa tra il momento in cui scatta lo spike e la fase dell’onda. Quello che fa l’oliva medialeè confrontare le fasi dei potenziali d’azione, indice indiretto delle fasi delle onde. Nella porzione medialedell’oliva abbiamo schematicamente due fibre che arrivano dalle due orecchie, e ciascuna si dispone apettine:

Se il suono arriva prima all’orecchio destro questo inizia a sparare spikes in anticipo rispetto all’orecchiosinistro: inizia con il neurone G, poi l’F e via così. Quando l’altro orecchio inizia a segnalare informaprima il neurone A e via dicendo. Questa asincronia fa si che solo un piccolo numero di neuroniriceva contemporaneamente informazioni dalle due orecchie e il pattern di eccitazione è sfruttato percalcolare la posizione del suono (Esempio: suono centrale, la corrispondenza si ha sul neurone D;suono controlaterale, la corrispondenza si ha sul neurone C).

Le fibre del nervo acustico si portano ai nuclei cocleari al cui interno esistono diverse tipologie dicellule nervose; l’informazione in arrivo dal nervo è sempre la stessa: aumento rapido della frequenza discarica all’insorgere del suono, poi graduale diminuzione e cessazione alla fine dello stimolo. Nel nucleococleare diverse tipologie di cellula rispondono a questa informazione in modo diverso, in particolare:

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• Cellule piramidali: hanno una risposta incrementante nel tempo.

• Cellule polipoidi: rispondono solamente all’inizio.

• Cellule a cespuglio globulari: rispondono come le fibre del nervo acustico ma hanno un’inter-ruzione tra il picco della risposta e la continuazione.

• Cellule a cespuglio sferiche: rispondono come le fibre del nervo acustico.

• Cellule multipolari: come le cellule piramidali.

A partire dai nuclei cocleari le vie uditive sono:

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Dai nuclei cocleari si formano due contigenti di fibre: uno decussa e uno rimane ipsilaterale e siporta al collicolo inferiore. A partire dal collicolo inferiore le fibre si portano al corpo genicolato medialedel talamo e tramite le fibre talamocorticali si giunge alla corteccia uditiva primaria (aree 41 e 42 diBrodmann).

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3 Elettroencefalografia e ciclo sonno-veglia

3.1 Onde cerebrali

L’EEG permette la registrazione di potenziali elettrici correlati all’attività nervosa dell’encefalo: vennemesso a punto intorno al 1930 da Berger per poter studiare meglio l’epilessia. Il primo prototipo sibasava sul galvanometro a corda, fondamentalmente una bussola posta vicino ad un filo condut-tore: l’ago si spostava a causa dell’induzione magnetica in maniera proporzionale alla variazione dicorrente registrata. Usando questo strumento Berghel dimostrò che soggetti epilettici, anche a riposo,mostravano tracciati EEG caratterizzati da complessi punta-onda caratteristici.

Un dato importante e più generale che emerse però da questi studi è la differenza tra i vari statidi coscienza e sonno/veglia a livello dei tracciati; un soggetto rilassato ha il cervello dominato dalcosiddetto ritmo di Berger, oscillazioni con frequenza d’onda 8-12Hz e ampiezza 40 µV.

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Se il soggetto rilassato apre gli occhi questo ritmo di Berger, o ritmo alfa, viene immediatamentesostituito dal ritmo beta, con frequenza doppia (13-30Hz) e ampiezza dimezzata (20 µV):

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Il fenomeno di passaggio tra questi due ritmi venne definito desincronizzazione. Questo evento nonè legato alla sola apertura degli occhi, ma in generale all’attività corticale: si può evidenziare anchechiedendo di ricordare qualcosa. Se il soggetto si addormenta appare un nuovo tipo di profilo, il ritmodelta, con una frequenza molto bassa (0,5-2Hz) e ampiezza elevata:

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

3.2 Fisiologia della registrazione EEG

Quando un neurone piramidale corticale si depolarizza c’è un ingresso di ioni sodio: inevitabilmentel’esterno diventerà più negativo. Questi neuroni hanno un loro orientamento spaziale, pertanto verràa crearsi una negatività superficiale direzionata che può essere misurata. Le due possibili misurazionisono:

Bipolare Si ipotizza che una popolazione neuronale B non sia depolarizzata: se pongo un elettrodonella popolazione A (depolarizzata) e un altro nella popolazione B io registrerò una differenza dipotenziale dovuta al fatto che una regione contiene un maggior numero di cariche negative.

Unipolare Un elettrodo viene posto nella popolazione di interesse (A) mentre l’altro viene posto in unpunto sufficientemente lontano da non generare o subire influenze: se la popolazione A non èeccitata la differenza di potenziale sarà nulla, altrimenti avrà un valore diverso da zero.

Dal punto di vista pratico sono parecchi i problemi da risolvere. Il primo è che i potenziali registratiin superficie sono piccolissimi perchè lontani dalla sede di origine: serve dunque un amplificatore suf-ficientemente potente da renderli significativi. Normalmente gli elettrodi vengono posizionati in modostandard secondo quello che è definito sistema internazionale 10/20. Il sistema viene usato in quan-to il cranio cambia molto a seconda del soggetto e quindi è necessario avere un sistema proporzionale.

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I punti di repere sfruttati sono il nasion, cioè l’attaccatura superiore del naso, e l’inion (perchè pro-tuberanza occipitale esterna non faceva abbastanza harry potter); il punto di mezzo tra questi due è ilvertice del cranio e viene sfruttato per dividere in quattro regioni il cranio grazie alla linea che passaper i due meati acustici esterni. Le quattro regioni vengono poi ulteriormente suddivise a seconda diquanti elettrodi saranno usati, solitamente da sedici a 128.Un secondo problema notevole dell’EEG è la sua ambiguità. Nel caso della registrazione bipolare nonè possibile riconoscere una iperpolarizzazione da una depolarizzazione: in effetti i potenziali registratinon sono potenziali d’azione ma potenziali postsinaptici. Quando si registra da un lato si avrà unacorrente in ingresso nel neurone ma da qualche parte questa deve uscire, quindi i fenomeni sonosempre accoppiati e questo impedisce di capire da un tracciato se una regione si sta depolarizzando insuperficie o in profondità.

Pur presentando i suoi problemi, l’EEG mostra chiaramente delle onde cerebrali, qual è la loro orig-ine? La spiegazione parte dal talamo, funzionalmente suddiviso in talamo a proiezione specifica(corpi genicolati e nucleo ventrale laterale posteriore) e talamo a proiezione diffusa (nuclei intralam-inari, nucleo centromediano). Negli anni ’50 si vide che stimolando il talamo specifico si ottiene unaprima risposta corticale, e aumentando questi stimoli si ottengono potenziali in aumento perchè saleil numero di neuroni attivati. La stimolazione del talamo aspecifico è diversa, innanzitutto perchèproduce effetti bilaterali, ma anche e soprattutto perchè una volta cessata la corteccia continua arispondere per tre o quattro volte senza altri impulsi, con la stessa frequenza che si otteneva durantela fase attiva dell’esperimento. Queste evidenze dimostrarono l’esistenza di circuiti riverberanti au-toalimentanti tra talamo e corteccia: questi circuiti sono sintonizzati grossomodo sul ritmo alfa. Se ilcervello non è dunque coinvolto in operazioni complesse viene guidato dal talamo e appare il ritmo alfa:appena vengono richieste delle attività mentali elaborate questa guida scompare e si ha la desincroniz-zazione verso il ritmo beta. L’instaurarsi del ritmo beta è legato al fatto che i neuroni non fanno piùtutti la stessa cosa contemporaneamente, ma ognuno segue i suoi compiti specifici, quindi la sincroniaè totalmente persa.

3.3 Ciclo sonno-veglia

Nel ’900 l’idea del sonno era di tipo negativo/passivo: si dorme quando il cervello stacca le afferenzesensoriali. L’idea moderna di sonno nacque con gli esperimenti di Moruzzi intorno al 1950: ci si accorseche tramite stimolazione elettrica della formazione reticolare nella porzione più rostrale era possibilesvegliare un animale addormentato. Iniziò così a diffondersi l’idea di un sonno non passivo: esisteun’area della formazione reticolare che mantiene la veglia e una che induce il sonno. Gli esperimentipiù convincenti condotti in questo campo furono però fondamentalmente due:

• Privazione delle vie sensitive: l’animale non dormiva, cioè si dimostrò che non è l’assenza diinformazioni sensitive a generare il sonno.

• Privazione della formazione reticolare rostrale: l’animale non dormiva più o aveva un ciclo sonno-veglia sconvolto.

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Verso la fine degli anni ’50 le cose si complicarono ulteriormente quando ci si accorse che gli EEG di ungatto addormentato mostravano, dopo una fase ad onde lente, una desincronizzazione uguale a quelladella veglia. Quando il gatto si trovava in questa fase del sonno lo stimolo richiesto per risvegliarlo eramolto più intenso: questa fase venne all’epoca chiamata sonno paradosso. L’avanzare delle conoscenzeha portato a dividere il sonno in quattro fasi:

1. Veglia

2. Ritmo teta

3. Ritmo delta

4. Sonno REM

Queste fasi si seguono una all’altra secondo un ritmo molto preciso.Dal KandelIl sonno viene diviso in due fasi: fase non-REM e fase REM. La fase non-REM viene a sua volta divisain quattro fasi:

• Fase 1: transizione da veglia a inizio del sonno

• Fase 2: apparizione di onde sinusoidali (fusi del sonno) e complessi K

• Fase 3: Apparizione del ritmo delta distinto

• Fase 4: Aumento dell’attività ad onde lente

Durante il sonno REM parecchi parametri vegetativi vengono alterati ed è possibile osservare movi-menti oculari rapidi assenti nelle altre fasi. Le alterazioni più evidenti sono nella frequenza cardiaca,respiratoria e nella pressione arteriosa. In questa fase del sonno compaiono anche oscillazioni detteonde ponto-genicolo-occipitali che sono correlate ai movimenti oculari. Una caratteristica fondamen-tale della fase REM è la completa atonia muscolare: se così non fosse ci si muoverebbe di continuoseguendo le tempeste elettriche che avvolgono il cervello; in questa fase infatti la desincronizzazionecorticale è evidente e la soglia al risveglio molto alta. In fase REM la termoregolazione viene persa,la temperatura corporea scende e le risposte alle condizioni climatiche vengono perse: ad esempiovengono aboliti i brividi.

Il sonno REM è presente in animali di basso livello evolutivo, e la sua privazione porta a turbe dellapersonalità e a perdita della termoregolazione fino alla morte. Esistono due ipotesi che giustificanola totale dipendenza dal sonno: la prima sostiene che il sonno serve a fissare i ricordi nel cervello,la seconda che sia fondamentale per mantenere la termoregolazione facendo un reset del termostatointerno. Il fatto di possedere un periodo con assenza di termoregolazione potrebbe essere un indizio afavore della seconda teoria. Il sonno non-REM ha invece ruolo ristoratore, ed è quella fase del sonnoche se interrotta non causa particolari sbalzi di umore: se viene interrotto il sonno REM il soggetto saràdi pessimo umore. Le due fasi del sonno sono intervallate in modo regolare: nelle prime fasi del sonnosi dorme ad onde lente, nella seconda soprattutto a sonno REM.

Il ciclo sonno-veglia fa parte di quella serie di cicli biologici che regolano la nostra vita, tra i qualiil principale è il ritmo circadiano, cioè quello delle ventiquattro ore. Questo ritmo è determinato dauna sorta di orologio interno che sfrutta come informazione principale il passaggio dalla luce al buio:ogni volta che avviene questo passaggio il meccanismo però tenderebbe ad allungarsi e ha bisogno diun reset. Il reset è fornito dal nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo che viene attivato in mododiverso di giorno e di notte: durante la fase notturna infatti questo nucleo è molto meno attivo. Un

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soggetto privato di informazioni sull’ambiente esterno tende ad allungare il periodo delle 24 ore e quindipensa di aver vissuto meno giorni in questa condizione.

Il pattern di distribuzione sonno-veglia è diverso nelle varie fasi della vita e lo è anche la distribuzionedelle varie fasi all’interno del sonno. Un neonato dorme circa sedici ore al giorno ma in modo fram-mentato e di queste ore circa la metà è di tipo REM. Il sonno REM diminuisce in proporzione con lacrescita: calano sia le ore di sonno che le ore di sonno REM, ma queste ultime in proporzione molto dipiù e raggiungono un minimo verso i quarant’anni.

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4 Comunicazione e linguaggio [Craighero]

Il linguaggio può essere suddiviso in tre campi o argomenti:

• La forma, cioè la serie di fonemi in grado di essere prodotti. Un fonema è la differenza minimatra due suoni in grado di essere riconosciuta.

• Il contenuto, suddiviso a sua volta in morfologia (combinazione dei fonemi a formare parole),grammatica (cominazione delle parole a formare frasi) e conutenuto emozionale.

• L’uso

Indizi sul momento della comparsa del linguaggio vengono dalla dimensione del cranio di alcuni ante-nati filogenetici: in alcuni uomini preistorici l’area temporale era molto sviluppata, e questo fa pensareche il linguaggio fosse già presente nell’uomo di Neanderthal (30000-50000 anni fa [in realtà è moltopiù vecchio...]) e nell’uomo di Pechino (300000-500000 anni fa). Le teorie alla base d ella nascita dellinguaggio sono fondamentalmente due:

• Teoria gestuale: il linguaggio sarebbe evoluto da gesti manuali e quindi solo dopo l’avvento dellastatura bipede

• Teoria vocale: il linguaggio sarebbe un’evoluzione di un sistema di grida istintive

La seconda teoria è più difficilmente veritiera in quanto le aree corticali interessate sono diverse einoltre le grida istintive non discriminano efficacemente il contenuto emotivo: la teoria principale èdunque la teoria gestuale.

La suddivisione del linguaggio in tre campi è utile perchè deficit specifici di linguaggio colpisconoselettivamente i vari campi:

• Deficit di forma: l’articolazione dei fonemi è alterata nei pazienti cerebellari (disartria) o neipazienti con lesioni all’area di Brocà (afasia di Brocà)

• Deficit di contenuto: la formazione di parole e frasi viene alterata con errori di tipo sintattico esemantico nell’afasia di Wernicke, nell’afasia di conduzione e nella schizofrenia.

• Deficit di uso: vari problemi possono portare ad un non corretto uso del linguaggio in ambitosociale

Il linguaggio è un aspetto della vita che si sviluppa molto presto: a partire dalla 31° settimana ilplanum temporale dell’emisfero sinistro è più sviluppato e alla nascita i bambini di tutto il mondoriescono a riconoscere qualsiasi fonema in qualsiasi lingua. A partire dagli otto-dieci mesi di vita post-natale, quando si inizia ad apprendere una lingua madre, la capacità di riconoscere tutti i fonemi vienepersa: non ha senso mantenere distinti suoni che non vengono usati nella propria lingua. Qualunquesia la lingua madre, le fasi dell’apprendimento sono costanti: primi suoni, prime lettere, prime parole epoi piccole frasi; la capacità di apprendere lingue diverse decade dopo la pubertà.

L’afasia è un deficit che può interessare la produzione, la compresione o entrambi gli aspetti dellinguaggio; queste patologie nascono principalmente da lesioni corticali, e in questo sono diverse daproblemi periferici quali ad esempio la disartria o la disfonia. I difetti globali del linguaggio sonoinoltre parecchio rari: molto più comuni sono i deficit specifici, tanto da rendere quasi impossibileil ritrovamento di due pazienti con uguali problemi e uguali lesioni. Nel soggetto afasico si possonoindicare varie tipologie di errore linguistico comune:

• Anomie: il paziente non sa produrre il nome di un oggetto

• Anomie con circonlocuzione: il paziente non sa produrre il nome di un oggetto, ma sa a cosaserve

• Errori fonemici: la scelta dei fonemi per comporre le parole è errata

• Neologismi: vengono usate parole nuove e inesistenti per indicare un oggetto

• Parafrasia verbale: uso di un sostantivo totalmente scorrelato all’oggetto

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• Parafrasia semantica: uso di un sostantivo errato ma semanticamente collegato all’oggetto danominare

• Gergo verbale: grande fluenza verbale, ma contenuto inesistente o non correlato, cioè vengonousate parole a caso

• Gergo fonemico: vengono prodotti suoni praticamente casuali, viene mantenuta solo la fonetica

• Agrammatismo: il contenuto è corretto, ma la grammatica e la sintassi sono perse o alterate

• Stereotipia: il soggetto ripete sistematicamente la stessa parola

Agli inizi dell’800 non si sapeva nulla di come fosse organizzato il cervello, e gli studi sui problemidel linguaggio erano condotti in maniera totalmente empirica. Nella seconda metà del secolo Brocanotò che la maggior parte delle volte in cui un paziente presentava problemi linguistici era possibileritrovare una lesione nell’emisfero sinistro: erano le prime evidenze di una specializzazione locale. Nel1964 Wernicke evidenzia in alcuni pazienti l’incapacità di comprensione ma la capacità di parlare: ildeficit era diverso da quelli studiati da Broca. Sulla base dei suoi esperimenti lo scienziato propose unmodello di funzionamento in cui esiste un centro uditivo verbale (l’area di Wernicke) e un centroverbo motorio (l’area di Broca) tra loro collegati da un fascio di fibre. L’afasia di Wernicke porta adeficit di comprensione in cui il linguaggio è fluente ma pieno di errori, mentre l’afasia di Broca rende ilpaziente conscio del linguaggio ma incapace di riprodurlo con conseguente stato depressivo. Un ultimaafasia individuata da Wernicke fu l’afasia di conduzione, in cui i due centri sono scollegati e perdonola capacità di cooperare.

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5 Sistema motorio

5.1 Cenni storici

Nella seconda metà del 1700 Luigi Galvani, con i suoi esperimenti su arti inferiori di rana, scoprì checiò che causa la contrazione dei muscoli è uno stimolo elettrico: egli infatti riuscì a far muovere l’artosezionato iniettando corrente all’interno del nervo sciatico con una pila. Un secolo dopo questi esper-imenti si scoprì l’eccitabilità corticale, cioè che stimolando alcune zone di corteccia era possibile farmuovere la parte controlaterale del corpo; questi risultati vennero ottenuti tra gli altri da due scien-ziati tedeschi che applicarono corrente continua nella regione pericruciata della corteccia di un caneottenendo contrazioni muscolari: queste però non potevano essere mantenute perchè la corrente con-tinua provocava elettrolisi. Nello stesso periodo, cioè verso la fine del 1800, nacque anche la scienzadella citoarchitettonica grazie ai lavori portati avanti da Brodmann: egli scoprì infatti che la corteccianon è uniforme ma presenta caratteristiche tipiche a seconda della funzione. Un grande contributo aquesto campo fu dato da Penfield, il quale pensò di trattare l’epilessia farmacoresistente eliminandotessuto cerebrale: per poter eliminarlo con sicurezza doveva sapere la sua funzione e grazie ai suoistudi riuscì a produrre delle mappe dell’eccitabilità corticale; la rappresentazione grafica del suo la-voro, l’omuncolo di Penfield, è ancora presente in ogni testo di fisiologia pur essendo un’idea ormaisuperata: l’unico concetto realmente corretto che egli evidenziò è che la rappresentazione corticale diuna porzione del corpo è proporzionale alla sua innervazione e non alla sua superficie. In generale ilavori di tutti questi scienziati evidenziarono la presenza in qualche modo di una mappa dei movimentinella corteccia motoria, ma oramai questa idea è stata provata come sbagliata.

5.2 Corteccia motoria primaria e vie motorie

Negli ultimi vent’anni l’idea della corteccia motoria come sede di mappatura dei movimenti è stataabbandonata. Importante è fare distinzione tra due concetti: movimento ed azione; il movimento èafinalistico, cioè non persegue sempre un obiettivo mentre l’azione è sempre orientata a d uno scopo.Nel cervello i movimenti sono rappresentati molto poco, la maggior parte delle aree motorie è invecetesa a pianificare e controllare le azioni, cioè movimenti specifici organizzati per un obiettivo.

Le nuove teorie portarono alla realizzazione di molti esperimenti volti a capire il funzionamentocorticale motorio. La prima idea era che la corteccia primaria potesse essere coinvolta nel controllodella forza, cioè che ci fosse un rapporto diretto tra intensità di scarica e attivazione muscolare. Unesperimento per provare questa ipotesi venne condotto con una scimmia il cui compito era ricevereuno stimolo e premere su un trasduttore di forza aumentando l’intensità della sua azione per tutta ladurata dello stimolo. In effetti il risultato è che prendendo una popolazione di neuroni si nota una certacorrispondenza tra forza e frequenza di scarica, ma la visione è ancora troppo semplicistica.

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In esperimenti più complessi quel che si è cercato di fare è dissociare la direzione del movimento dallaforza dello stesso: ci si chiede dunque se i neuroni motori primari codifichino per la forza in terminiassoluti o per l’intensità in una determinata direzione. Le condizioni sperimentali sono quelle dellafigura, venne cioè inventato un compito in grado di dissociare lo sviluppo della forza dalla direzionedel movimento. L’animale appoggia il braccio ad un supporto e tiene una maniglia collegata a duecavi sulle cui estremità sono attaccati due pesi: se l’animale deve flettere il polso e ha un peso dallato opposto alla flessione trova molta resistenza, se invece il peso è dall’altro lato nella flessione nontrova sforzo, ma nel rimanere fermo si. Le registrazioni A, B e C mostrano tre condizioni sperimentali.In A si vede l’attivit senza pesi ai capi, quindi l’animale non viene ne tirato ne spinto; quando vienedato il comando per la flessione l’attività tonica degli estensori cessa e compare l’attivazione muscolareche precede il movimento: l’attivazione neuronale deve essere sempre precedente a quella muscolarein quanto occorrono almeno 100msec di latenza per avere un inizio di movimento. Nei 100msec dilatenza si individua un periodo di latenza centrale legato alla trasmissione dell’impulso, e un periododi latenza periferica legato all’attivazione del neurone e della risposta motoria. Nella condizione Babbiamo un carico sui muscoli flessori che devono vincere una resistenza maggiore: l’elettromiografiasegna una maggior attività; in C le condizioni sono opposte: è l’estensione a richiedere più attivazionein quanto il peso fletterebbe di suo l’arto. Questo esperimento mostra come la risposta del neuronesia diversa a seconda del carico applicato, pur ottenendo sempre lo stesso movimento in termini didirezione.

All’inizio degli anni ’80 Georgopoulous propose un’idea diversa anche se non ancora corretta; egliallenò una scimmia a muovere un joystick con otto possibili direzioni a seguito di un’istruzione visiva(una luce accesa in una delle otto direzioni). La registrazione dei neuroni motori durante questo tipo diprove evidenziò risultati riassunti in figura:

Il neurone in esame si vede rispondere molto quando la scimmia deve agire verso sinistra, mentre nellealtre direzioni la scarica è minore se non addirittura inibita; mappando diverse popolazioni si ottienela figura di destra: questa suggerirebbe una predilezione dei neuroni questa volta per il movimento,o meglio per la direzione del movimento. Alcuni anni dopo questi esperimenti, un allievo del loroautore intuì che questi pattern vettoriali di attivazione erano in realtà descrizioni della percentuale diattivazione di un agonista rispetto all’antagonista e viceversa e che si potevano rappresentare comefunzione sinusoidale. Una funzione sinusoidale esclude la possibilità di fenomeni tutto o nulla: sievidenzia un range preferenziale ma anche a gradi intermedi ci sarà sempre una certa risposta. Allaluce di questa nuova interpretazione si può dire che Georgopoulous aveva trovato non una codificaastratta della direzione, ma una codifica angolare precisa per l’esecuzione di un movimento.

A partire dalla corteccia primaria (area 6 e parte dell’area 4 di Brodmann) nasce il sistema cor-ticospinale, che attraversa la capsula interna, raggiunge le piramidi bulbari e in parte decussa; ilcontingente maggiore di fibre decussa e si porta a formare il fascio corticospinale laterale, mentre ilcontingente minore rimane ipsilaterale e va a formare il fascio corticospinale anteriore.

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La via corticospinale laterale si porta ad innervare prevalentemente le porzioni distali della musco-latura, quindi soprattutto gli arti; la via corticospinale anteriore si distribuisce invece alla muscolaturaassiale.

Le vie corticospinali sono le uniche vie motorie in uscita dalla corteccia, ma ad esse si affiancanoanche altri collegamenti che prendono origine dal tronco dell’encefalo:

• Via vestibolospinale

• Via reticolospinale

• Via rubrospinale

• Via tettospinale

Tutte queste vie sono più caudali rispetto alla corteccia, ma questa manda moltissime proiezioni dis-cendenti che vi prendono contatto in modo da poterle controllare: la corteccia superiore prende dunqueil controllo di queste vie evolutivamente più antiche già presenti. In ambito clinico queste vie sono im-portanti perchè ad esempio permettono il (parziale) recupero motoro di un individuo che ha subito unalesione del fascio corticospinale a livello delle piramidi.

La via corticospinale laterale comprende i fasci di assoni dei neuroni gigantopiramidali i qualirisiedono in corteccia e raggiungono direttamente i motoneuroni spinali: la loro funzione non puòessere assunta dalle vie tronco encefaliche, e quindi viene totalmente perduta in caso di lesione. Lafunzione principale dei neuroni gigantopiramidali è il controllo indipendente delle articolazioni delledita.

Lo studio di come la corteccia sia in grado di controllare il midollo spinale passò per diversi es-perimenti chiave. Il primo esperimento fu condotto in ambito del riflesso da grattamento: punto dipartenza è una rana decerebrata che, se stimolata con una sostanza irritante in un punto della cute,porta per via riflessa la zampa posteriore a grattare quel punto. La traiettoria della zampa posteriorecambia a seconda del punto stimolato, quindi il midollo da solo integra varie informazioni proprio-cettive e forma una mappa della superficie corporea: la corteccia primaria dunque avrà il compito diassolvere compiti più complessi.Un secondo esperimento più complicato e recente mise in luce che la codifica motoria a livello spinaleè piuttosto complessa rispetto a come la si pensava. In questo esperimento si prende una rana decere-brata, la si blocca in una posizione e si sfrutta una tavola con un pattern di buchi 3x3 per imporre unaposizione fissa ad uno degli arti inferiori. L’arto bloccato è collegato ad un trasduttore di forza, quindise stimolato a muoversi non sarà in grado di farlo ma la forza che lo avrebbe mosso viene registrata

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come somma di vettori. Quando lo sperimentatore stimolava il midollo spinale nella regione intermediadelle corna grigie, quella con gli interneuroni, si otteneva un insieme di vettori; l’esperimento venivaripetuto per ognuno dei buchi della tavoletta ottenendo alla fine una serie di grafici che presentavanotutti la stessa caratteristica: i campi di forza prodotti avevano un punto di equilibrio. In altre parolequando viene stimolato il midollo, la zampa tende a muoversi, ma in una specifica direzione, cioè versoil suo punto di equilibrio.

Questo esperimento evidenzia la presenza di una codifica dello spazio intorno all’animale a livello degliinterneuroni spinali: esiste un sistema che mappa lo spazio associando punti cutanei a movimentidegli arti. Questa mappa è facilmente accessibile e coordinabile, cioè per raggiungere un punto a metàvia tra due equilibri basta sfruttare i campi di forza attivandoli in maniera opportuna.Un dato importante su come la corteccia controlla il midollo è dato dalla distribuzione delle proiezionicorticospinali, ottenibile tramite iniezione di un tracciante. In una scimmia evoluta la lamina IX èquella dove finiscono quasi tutte queste proiezioni, mentre in animali meno evoluti, quale il gatto,la stessa lamina è molto più vuota. Indietreggiando sempre più nella scala evolutiva si raggiungonoestremi opposti: l’opossum ha un fascio corticospinale che raggiunge le corna dorsali anzichè quelleanteriori; la corteccia dell’opossum controlla il midollo nel modo meno evoluto possibile: in praticaevoca meccanismi riflessi.

La corteccia motoria primaria compare negli animali insieme alla mano, che non a caso ha granderappresentazione insieme al volto e alle labbra. La ragione che spinge alla nascita di questa cortecciaspecializzata è la necessità di controllare direttamente i motoneuroni spinali: l’uomo, animale conla corteccia più evoluta, ha infatti il maggior numero osservabile di neuroni gigantopiramidali. Lacorteccia primaria non è dunque un’area che mappa i muscoli o le forze, ma qualcosa che si è evolutoper usare questo tipo di informazioni già contenute a livello midollare.

La superficie della corteccia motoria primaria è molto più piccola di quanto detto da Brodmann e aldavanti di essa è presente l’area premotoria o area 6; l’area 4, o area motoria primaria, si trova quasiesclusivamente all’interno del solco centrale. In aggiunta alla rappresentazione motoria in area M1 neesiste un altra sulla faccia mediale degli emisferi che prende il nome di area motrice supplementareM2: a cosa dovrebbe servire avere due mappe motorie? La prima ipotesi fu che l’area M2 servisse peril controllo della bimanualità, ma tutto fu messo di nuovo in crisi quando fu scoperta la stimolazioneintracorticale, non più sovracorticale, della corteccia: si scoprirono molte rappresentazioni diverse invarie zone corticali. L’area 4 fu suddivisa in sottoaree e venne scoperto un mosaico di aree motorievarie; ognuna delle aree motorie frontali è collegata ad un bersaglio parietale e queste connessioni sonobidirezionali.

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Tra gli esempi meglio compresi di connessioni corticali sensomotorie vi è quello del controllo deimovimenti oculari. All’interno del solco intraparietale nella porzione ventrale esistono le aree LIP cheproiettano diffusamente a livello dei campi oculari frontali. All’interno delle aree LIP è codificata unamappa retinotopica dello spazio che viene traslata per essere centrata sulla testa: in questi neuroni èavvenuta una prima trasformazione, passando da coordinate retinotopiche a coordinate craniotopiche.I neuroni LIP servono a comunicare ai campi oculari frontali il modo migliore per organizzare i movi-menti oculari. Esperimenti recenti mostrano che con una microstimolazione elettrica dei campi ocularifrontali è possibile produrre un movimento saccadico e, cambiando posizione, cambiare la direzione delmovimento; sulla base di questi risultati è stato possibile mappare il campo visivo in termini motori,oltre a calcolare la quantità di corrente necessaria a produrre un movimento. Un risultato interessantevenne dal calcolo della soglia, cioè la corrente che evoca un movimento solo nella metà dei casi; unavolta trovato questo valore ci si pose a metà di esso e si ottene un netto miglioramento nella capacitàpercettiva dell’animale. Utilizzando una corrente a metà di quella soglia un animale è in grado di ori-entare meglio la sua attenzione e di rilevare variazioni di luminosità in uno stimolo che in condizioninormali sarebbero impercettibili.

Il concetto fondamentale è che l’area motoria primaria, o area 4, si sviluppa tardivamente in sensoevolutivo ed esiste perchè si ha necessita di guadagnare il controllo diretto dei singoli motoneuronispinali in modo da non aver più bisogno di percorsi già preconfezionati. La corteccia premotoria èdiversa in questo senso in quanto sfrutta le sinergie e i neuroni che la compongono non rispondonosolamente al movimento attivo ma anche alla stimolazione sensoriale: un neurone che comanda laflessione di un dito ad esempio risponde anche alla stimolazione tattile del dito stesso. A livello cere-brale la percezione è un fenomeno attivo e non una registrazione di eventi e viviamo sempre in modopredittivo. Gli esperimenti di Moore e Fallah hanno evidenziato che stimolando la corteccia dei campioculari frontali al di sotto della soglia un animale da esperimento riconosce variazioni di luminosità del25%, quandi in assenza di prestimolazione la variazione minima è 50%: la scimmia diventa dunquepiù brava a riconoscere uno stimolo luminoso. Il fenomeno attenzionale consiste nel preparare unmovimento degli occhi senza attuarlo, in modo da rendere i neuroni dei campi oculari frontali prontiall’arrivo del comando vero e proprio. In corteccia premotoria esistono neuroni che iniziano ad atti-varsi quando viene data un’informazione relativa al bersaglio e che aumentano sempre di più la loroattività fino al momento in cui l’azione ha inizio: questi dunque aumentano la salienza percettiva delsistema. Lavorando nella stessa direzione nel 2006 venne dimostrato il fenomeno detto cover visualattention, cioè il fenomeno per cui se compare uno stimolo in un punto che ci aspettiamo gli occhisi dirigono verso di esso più velocemente. Il cover visual attention può essere inibito iniettando unantagonista del gaba nella corteccia premotoria: la capacità di attenzione è persa, e questa perdita èlegata ad un’azione su un’area motoria, non sensitiva. Un test ad uso umano che si basa sullo stessoprincipio è il test di Posner. L’esperimento può essere raffinato chiedendo ai soggetti di effettuare iltest con la testa ruotata di 30°: a livello retinico non cambia nulla, ma quando la testa è ruotata nonè possibile programmare movimenti impossibili per l’occhio, quindi il vantaggio dovrebbe essere perso;effettivamente si nota che in condizione frontale il vantaggio attenzionale viene mantenuto mentre se il

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soggetto ha la testa ruotata e lo stimolo appare in un’area dove non possono arrivare gli occhi ecco cheil vantaggio è perduto: non è possibile direzionare l’attenzione dove gli occhi non possono andare.

Una regione fondamentale della corteccia motoria è la cosiddetta area F4, i cui neuroni hannomolte proprietà interessanti. Un neurone che controlla ad esempio la rotazione della testa verso de-stra presenta spesso un campo recettivo tattile sulla guancia destra; inoltre se ci si avvicina con lamano al campo recettivo senza toccare la cute il neurone scarica ugualmente: si ha in questo casoun’associazione motoria, tattile e visiva. Questa è una prova che il sistema nervoso costruisce tramitel’esperienza dei movimenti il cosiddetto spazio peripersonale: la regione di spazio esplorabile diventadunque quasi parte del corpo stesso. Nel ’95 nella stessa area sono stati ritrovati dei neuroni con campirecettivi visivi centrati nel braccio; se cambia il punto di fissazione degli occhi per questi neuroni noncambia nulla, ma se il braccio viene spostato ecco che il campo lo segue: le coordinate sono passatedunque da retiniche a corporee. Il vantaggio di un sistema di questo tipo è enorme, perchè se devomuovere un braccio mi conviene che l’origine delle coordinate sia il braccio stesso, e non che questasia sempre ed inevitabilmente a livello degli occhi.

Altra regione importante è la cosiddetta area AIP, collegata all’area frontale F5, che controlla leazioni della mano in movimenti finalizzati. Esperimenti in quest’area hanno evidenziato risposte adesempio ogni volta in cui una scimmia tocca del cibo: quando l’oggetto non è cibo questi neuroni nonscaricano. Lo stesso neurone è in grado di rispondere sia che il cibo sia preso con la sinistra che con ladestra, quindi non si tratta di muscoli ma effettivamente di oggetti. Esistono neuroni diversi con speci-ficità diverse, alcuni molto specifici hanno diversi gradi e rispondono ad esempio ad oggetti piccoli esoffici. Nella regione premotoria F5 esistono anche neuroni visivi che rispondono non quando si avvic-ina un oggetto, ma quando si avvicina un’oggetto afferrabile: questo dimostra che la conoscenza deglioggetti non è sempre ed esclusivamente visiva ma richiede anche una conoscenza dell’uso dell’oggetto,quindi un’interazione fisica. La separazione tra mondo visivo e motorio è esclusivamente accademica:il cervello funziona con molte modalità in parallelo, e i neuroni puramente sensitivi o puramente motorisono pochissimi. Nella stessa regione della mano F5 sono presenti i neuroni mirror, che si attivanoquando la scimmia vede un altro individuo fare qualcosa: si ha una risposta visiva e motoria. L’in-terazione mano-oggetto è quel che attiva il neurone: se l’azione viene mimata e basta non c’è risposta,così come quando utilizzo un oggetto o una tecnica che non fa parte del repertorio motorio tipico del-la scimmia. Le rappresentazioni motorie che servono a compiere un’azione servono dunque anche aclassificare gli oggetti e si trovano nelle stesse porzioni di cervello: nello stesso neurone coesistono unarisposta visiva, una motoria e a volte una somatosensitiva. Il vantaggio di questo tipo di configurazioneè che il cervello è in grado di recuperare informazioni motorie senza per questo muoversi, cosa cheaccadrebbe se gli schemi motori fossero custoditi in neuroni con quella sola funzione.

Un dato interessante viene dalla clinica: le lesioni delle regioni prefrontali generano nei pazienticomportamenti istintivi ed automatici di imitazione ed utilizzo; un fenomeno classico di questi soggetti èl’ecolalia, cioè la ripetizione automatica della parole dette da un’altra persona. Se si va ad esaminare unsoggetto umano per studiare i neuroni specchio si nota che questi sembrano attivi nell’area premotoria6, nell’area 40, in una regione temporale e sempre ed invariabilmente nell’area di Broca, quella per laproduzione del linguaggio. Un paziente con una lesione nell’area di Broca non riesce a riconoscere leazioni degli altri, esiste dunque un collegamento tra comprensione dell’azione degli altri ed espressioneverbale.

5.3 Cervelletto

Nella prima metà del 1900 ci si rese conto che esiste un linguaggio comune nel sistema motorio;l’apprendimento di un nuovo schema non è legato ad un determinato effettore, ma vengono createprocedure trasferibili ai vari effettori del corpo (ad esempio è possibile scrivere con un piede). Unrisvolto clinico è il fatto che se un effettore subisce un danno, con relativamente poco allenamento èpossibile trasferire lo schema motorio alle aree residue vicariando così la funzione persa. La differenzasta in strutture prevalentemente sottocorticali che hanno il compito di rendere automatiche le coseche la corteccia pianifica al momento dell’apprendimento. Le strutture che forniscono questo tipo dicoordinamento sono il cervelletto e i gangli della base.

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Il cervelletto contiene almeno la metà dei neuroni del cervello, ed è presente in animali filogeneti-camente antichissimi; questa struttura, pur essendo enorme, è uguale a se stessa in ogni sua parte.Le varie porzioni di corteccia cerebellare sono citologicamente uguali, ma le connessioni che ricevonosono tra loro molto diverse; si distinguono diverse aree cerebellari sulla base delle connessioni da essestabilite, da un lato con i nuclei cerebellari profondi, dall’altro con le altre regioni della corteccia.

La corteccia cerebellare è suddivisa in tre strati, non più in sei come la gran parte della cortecciatelencefalica; questi tre strati sono, dal più esterno:

• Strato molecolare

• Strato delle cellule del Purkinje

• Strato delle cellule granulo

L’altra fondamentale caratteristica del cervelletto è la presenza dei nuclei profondi, che dal più medialeal più laterale prendono i nomi di

• Nucleo del fastigio

• Nucleo interposito, nell’uomo suddiviso in nucleo globoso e nucleo emboliforme

• Nucleo dentato

Sulla base delle proiezioni che la corteccia del cervelletto invia a questi nuclei profondi è possibile in-dividuare quattro regioni. Il lobulo flocculo nodulare è l’unica porzione che non proietta ai nucleiprofondi, in quanto le sue fibre efferenti sono dirette al nucleo vestibolare laterale e hanno a che farecon l’organizzazione dei riflessi. La regione centrale, detta verme, è l’unica che ha una corrisponden-za anatomica e proietta principalmente al nucleo del fastigio. Le regioni paravermiane proiettanoinvece in direzione del nucleo interposito, in entrambe le sue parti. L’ultima porzione del cervellettoin questa divisione è la regione laterale, la più recentemente acquisita, che proietta in direzione delnucleo dentato. Un risvolto clinico importante nelle lesioni che interessano il lobulo flocculo nodu-lare è l’opistotono, sintomo riscontrabile anche negli animali tetanizzati: in sostanza si tratta di unaiperestensione della testa. In un animale già decerebrato e quindi rigido di suo è possibile ottenere unulteriore aumento di tensione producendo una lesione al cervelletto nella porzione vestibolare.

Lo studio della stimolazione del cervelletto ha dimostrato che esiste una sorta di rappresentazionesomatotopica del corpo: in particolare le porzioni mediali del corpo vengono rappresentate a livello delverme, mentre nelle porzioni intermedie sono rappresentate le porzioni prossimali della muscolaturaassile. Le porzioni distali degli arti, compresa la mano, sono rappresentate nella porzione più lateraledel cervelletto, che coerentemente è quella che ha subito uno sviluppo maggiore con l’evoluzione. Nelcorso di vari studi è stato inoltre dimostrato che il cervelletto è coinvolto in operazioni cognitive oltreche motorie, tra le quali il mantenimento dell’attenzione, il linguaggio e lo sviluppo di alcune emozioni.

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Nella seconda metà dell’800 gli studi di Luciani sulle lesioni cerebellari distinsero due tipologie didanno: emicerebellectomia e cerebellectomia totale. I suoi studi evidenziarono che dopo un periododi alcuni mesi dopo la lesione si assiste spesso ad un recupero funzionale discreto. Nei primi mesi dopole lesioni i segni clinici sono invece diversi a seconda della regione di corteccia cerebellare interessata:

• Lesione del lobulo flocculo nodulare: i problemi sono di equilibrio e di coordinazione tra la testae gli occhi.

• Lesione del verme: i problemi sono di mantenimento della postura eretta e del controllo dellamuscolatura assile, si parla soprattutto di atassia.

• Lesione del paraverme: i problemi sono legati al raggiungimento di un oggetto con l’arto superi-ore, si nota inoltre un tremore intenzionale (diverso dal tremore a riposo tipico del Parkinson).In queste lesioni si notano anche perdita di forza e dismetria, cioè errato calcolo delle distanze.

• Lesione della regione laterale: si manifestano problemi di coordinazione visomotoria e di con-trollo fine delle dita (le dita si muovono, ma è quasi impossibile afferrare oggetti piccoli). Un altroaspetto tipico di queste lesioni è la parola scandita, cioè l’incapacità di creare collegamenti trafonemi diversi.

Al passare di un periodo di circa sei mesi dal danno, tutti questi sintomi tendono a regredire quasidel tutto e quasi spontaneamente: l’unico deficit permanente è quello di controllo della muscolaturadistale. La ragione di questo pattern di regressione è legata al fatto che la muscolatura distale èrappresentata nell’area più recente, che ha meno possibilità di essere vicariata se presenta problemi.

A livello cellulare, nel cervelletto sono rappresentate varie tipologie cellulari, tra le quali la più impor-tante è la cellula del Purkinje. La cellula del Purkinje è molto grande e i suoi dendriti sono trasversalirispetto all’andamento delle pliche; queste cellule rappresentano l’unico output del cervelletto e sonotutte inibitorie. I nuclei cerebellari profondi sono invece eccitatori per i nuclei talamici cui proiettano:danni a questi nuclei riducono l’inibizione talamica, e quindi compare l’opistotomo.

La circuiteria neuronale del cervelletto poggia fondamentalmente su due sistemi di fibre: le fibrerampicanti e le fibre muscoidi. Le fibre rampicanti originano dal complesso olivare inferiore o dalcomplesso olivare bulbare e hanno un enorme grado di convergenza, cioè terminano a livello di massimocinque pirenofori delle cellule di Purkinje; queste fibre rampicanti hanno a che fare con l’acquisizione ela memorizzazione dei movimenti volontari al fine di renderli fluidi e automatici. Le fibre muscoidi, cherappresentano la quantità maggiore, hanno origini promiscue e un altissimo grado di divergenza: ogni

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fibra si produce in migliaia di terminazioni nervose che terminano nello strato granulare e formanocontatti sinaptici con i frequentissimi glomeruli sinaptici. Il glomerulo sinaptico è formato dunquedall’espansione terminale di una fibra muscoide in sinapsi con diversi dendriti dei microneuroni chesi trovano così in contatto da due lati: internamente le fibre muscoidi li eccitano, esternamente lecellule del Golgi li inibiscono. Numericamente i contatti eccitatori dalle fibre muscoidi sono molto piùnumerosi dei contatti inibitori dalle cellule del Golgi.

Le afferenze al cervelletto sono diverse a seconda della regione, in particolare:

• Il lobulo flocculo nodulare riceve informazioni dall’organo vestibolare e le sue fibre efferenti sonodirette al nucleo vestibolare, soprattutto il laterale.

• Il verme riceve informazioni dai tratti spino-cerebellari ventrale e dorsale. Il tratto dorsaletrasporta informazioni dalla periferia sensoriale, il ventrale informazioni relative allo stato degliinterneuroni del midollo spinale. In questo modo il cervelletto si garantisce informazioni sia ditipo sensoriale che di tipo spinale. L’output del verme è verso il nucleo del fastigio, che a suavolta proietta in direzione di nuclei vestibolari e formazione reticolare, i cui fasci reticolospinalicontrollano la muscolatura assile.

• La porzione intermedia riceve informazioni dai tratti spinocerebellari, ma questa volta in re-lazione alle porzioni prossimali degli arti. Il compito è poi trasferire questi output ai nucleiinterpositi per e da qui, tramite il nucleo rosso, alle vie rubrospinali.

• Il cerveletto laterale riceve informazioni da tutta la corteccia parietofrontale, prefrontale, motoriaprimaria, somatosensitiva primaria e parietale superiore (in pratica tutto tranne la visiva): questeproiezioni vengono elaborate e dirette verso il nucleo dentato, da cui si raggiunge il talamo maanche la corteccia, soprattutto sensitiva e motoria.

Le informazioni che raggiungono il cervelletto servono fondamentalmente a fare un confronto tra quelloche sta succedendo (info sensitive) e quello che vorremmo accadesse (info spinali): in sostanza si cercadi ottimizzare l’esecuzione delle azioni sulla base delle ifnromazioni periferiche. Un esempio classi-co di questo viene dal porre un soggetto su una pedana in grado di muoversi in varie direzioni senzapreavviso: ai primi movimenti il soggetto viene scosso molto o addirittura cade, ma dopo alcuni tentativil’equilibrio migliora per azione del cervelletto, in questo caso della porzione mediale, sul controllo pos-turale. L’azione svolta dal cervelletto in questo caso è la modulazione dei guadagni sui riflessi spinali:un paziente cerebllare non è in grado di compiere questa operazione e non si adatta mai. Il cervellettolaterale viene invece attivato in compiti diversi, ad esempio lo si vede all’opera lanciando delle freccette:in un soggetto sano disturbato nella visione del bersaglio tramite occhiali prismatici la correzione dellamira è automatica e avviene ad opera di questa regione. In un paziente cerebellare laterale mancal’adattamento visomotorio anche se si rende conto di sbagliare.

La capacità del cervelletto di intervenire nelle azioni in corso è legata ad un particolare tipo dipotenziale d’azione detto spike complesso, un tipo di spike enorme e duraturo seguito da un trenodi altri spikes che lentamente calano in ampiezza. Questo è un fenomeno calcio dipendente che siverifica quando viene registrata una forte incongruenza tra il programma motorio e la realtà dei fatti.Gli spikes complessi sono calcio dipendenti e questo permette loro di essere coinvolti in processi diplasticità cellulare legati ad un apprendimento, in pratica questi spikes non sono fini a se stessi malasciano una traccia mnemonica.

5.4 Nuclei della base

Nella concezione più vecchia di funzionamento del sistema motorio le regioni premotorie servono apianificare il movimento e a mandare le informazioni alla corteccia motoria primaria. Dalla cortecciaM1, tramite le vie dirette al midollo spinale o le vie indirette tronco-encefaliche, vengono poi raggiuntii motoneuroni e quindi azionata la muscolatura. Questo tipo di concezione è troppo sequenziale ederrato.

La corteccia motoria non è una stazione subordinata alle aree premotorie, ma piuttosto è un areamaggiormente evoluta che controlla singole articolazioni in modo diretto: non si tratta dunque di unsecondo gradino, ma ha importanza pari o superiore alla corteccia premotoria. La corteccia premotoria,grazie alle sinergie spinali preformate, riesce in realtà da sola ad organizzare gran parte del movimento:

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aree motorie e premotorie non sono dunque in serie, ma in parallelo. Il cervelletto si era visto inserirsi inquesto contesto con un lavoro di comparazione che permetteva la fluidità dei movimenti, la correzionedegli errori, la reazione agli imprevisti e la modulazione dei riflessi.

I nuclei della base sono un ulteriore sistema di controllo motorio e ricevono informazioni anch’essida quasi tutta la corteccia. In base ad osservazioni cliniche di soggetti malati di Parkinson si ipotizzavache queste strutture fossero necessarie all’iniziazione dei movimenti, ma in realtà hanno un ruolomolto più complesso: in realtà sono coadiuvanti della corretta esecuzione dei movimenti. Una grandedifferenza tra cervelletto e nuclei della base è il fatto che una lesione cerebellare tende a regredire,mentre le lesioni dei nuclei della base sono spesso distruttive e tendenti alla progressione.

Dal punto di vista anatomico i costituenti dei nuclei/gangli della base sono:

• Lo striato, stazione di ingresso del sistema, suddiviso in due porzioni: nucleo caudato e putamen

• Il globo pallido, suddiviso in un segmento esterno e un segmento interno

• La sostanza nera, suddisa in pars reticulata e pars compacta

• Il nucleo subtalamico di Lewis

Funzionalmente queste varie porzioni sono divise in afferenti (lo striato), efferenti (globo pallidointerno e pars reticulata) ed intrinseche (globo pallido esterno, nucleo subtalamico, pars compacta).

Il corpo striato, sede di arrivo delle connessioni afferenti, è formato da regioni diverse dette striosomiposte all’interno di una matrice. Al suo interno si riconoscono tre tipologie di neurone:

• Neuroni spinosi medi (95%), rappresentano l’uscita di questa struttura

• Neuroni non spinosi grandi (1-2%), sono interneuroni colinergici

• Neuroni non spinosi medi (2-3%), sono coinvolti in circuiti locali

I neuroni spinosi medi si possono dividere in due gruppi a seconda del recettore dopaminergico cheesprimono:

• D1: sono neuroni che utilizzano le dinorfine (oppiodi endogeni) e la sostanza P

• D2: sono neuroni che rilasciano encefalina

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I neuroni di tipo D2 proiettano al segmento esterno del globo pallido, mentre quelli D1 proiettanoal segmento interno e alla sostanza nera; indipendentemente dalla proiezione, tutti questi neuronirilasciano GABA e sono quindi sempre inibitori.

La divisione in due porzioni della sostanza nera è fondamentale in quanto le due parti hanno ruolidiversi: la pars reticulata, insieme al globo pallido interno, rappresenta l’uscita del sistema, mentre lapars compacta è una fonte fondamentale di dopamina che va ad agire sui neuroni spinosi medi dellostriato. La produzione di dopamina da parte della pars compacta ha la funzione di inibire i neuroni D2e di facilitare l’operato dei neuroni D1: in altre parole inibisce la via indiretta e potenzia la via diretta.

La circuiteria dei nuclei della base prevede due vie, una definita diretta e una definita indiretta:

La via diretta a partire dallo striato raggiunge il globo pallido interno e la pars reticulata inibendo questedue regioni: dato che queste normalmente hanno funzione di inibire il talamo, si ha un’eccitazionetalamica e quindi un avvio del ciclo motorio. La via indiretta agisce lungo un percorso leggermente piùlungo; l’agente principale è il globo pallido esterno aiutato dal nucleo subtalamico di Lewis. Lo scopodella via è riattivare la funzione inibitoria sul talamo da parte del globo pallido interno e della parsreticulata della sostanza nera: questo si realizza tramite la secrezione di glutamina eccitante a livellodei due nuclei precedentemente inibiti. La secrezione avviene principalmente ad opera del nucleosubtalamico, che tuttavia è controllato e solitamente inibito a sua volta dal globo pallido esterno. Laregistrazione dell’attività dei vari nuclei della base fornisce informazioni circa il loro senso pratico: inuclei di uscita ad esempio hanno un’attività tonica sempre presente che inibisce il talamo. Un datointeressante è che le modulazioni delle attività dei nuclei della base sono successive all’inizio dell’attivitàmuscolare, cioè non è possibile che questi nuclei servano a far iniziare il movimento. Il loro ruolo èancora in gran parte ignoto.

Malattia di Parkinson La malattia di Parkinson, nota da almeno un secolo e mezzo, è stata per lungotempo misteriosa e collegata ad una degenerazione della pars compacta della sostanza nera. La corre-lazione al metabolismo della dopamina venne scoperta e si intuì una possibile terapia tramite la som-ministrazione di levo-dopa, un intermedio di biosintesi che è in grado di attraversare la barriera ema-toencefalica. La levo-dopa deve essere fornita insieme ad un inibitore dell’enzima dopa-decarbossilarsiper evitare la sua trasformazione in dopamina a livello periferico. Questa terapia funziona nell’arco dipoche ore dalla prima somministrazione del farmaco, ma non ferma la morte dei neuroni: dopo alcunianni di terapia non è più sostenibile in quanto mancano comunque i neuroni in grado di convertire lalevo-dopa. Le manifestazioni classiche del morbo di Parkinson sono da dividersi in due categorie:

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• Sintomi negativi: difficoltà ad iniziare il movimento e a fermarlo, lentezza nell’eseguirlo e deteri-oramento del riflesso posturale.

• Sintomi positivi: rigidità fino alla produzione del segno della ruota dentata (se viene piegatopassivamente l’avambraccio sembra che nel gomito ci sia una ruota dentata che scatta), tremorea riposo

Il morbo è dunque il risultato di una degenerazione della via nigro-striatale con degenerazione deinuclei del rafe, de locus coeruleus e del nucleo motore del vago. L’età media di insorgenza è intorno ai58 anni.

Malattia di Huntington La malattia di Huntington è una patologia autosomica dominante che simanifesta in giovani adulti che iniziano a presentare alcuni deficit motori per poi diventare dementi emorire nell’arco di quindici anni. Dal punto di vista biochimico la patologia comporta una riduzionedella produzione di acetilcolina e di gaba. I segni tipici sono la corea, cioè dei movimenti che ricordanouna danza, la diminuzione del tono muscolare e la demenza. Non esiste alcuna terapia specifica,si cerca di ridurre la corea somministrando anti-dopa che però tendono a far comparire discinesietardive, tipo movimenti del volto o della lingua. La malattia di Huntington e il morbo di Parkinson sonoentrambe malattie che interessano soprattutto la via diretta.

Ballismo Il ballismo è una patologia specifica della via indiretta che vede lesionato il nucleo subta-lamico: si manifestano movimenti di proiezione degli arti (tipo lancio di una freccetta). Un fenomenovisto di frequente è l’emiballismo, in cui i movimenti interessano una sola metà del corpo. Questa pa-tologia non è di tipo neurodegenerativo e tende a recuperare: nel periodo di recupero si somministranonarcolettici per limitare i danni dei movimenti inconsulti.

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Parte II

Riassunti Kandel

6 Capitolo 25: costruzione dell’immagine visiva

Il sistema visivo ha la funzione di trasformare dei pattern luminosi transienti sulla retina in una stabilee coerente interpretazione del mondo tridimensionale. L’idea centrale degli psicologi “Gestalt1” è quellache quel che vediamo di uno stimolo dipende non solo dalle proprietà dell’oggetto che lo genera maanche dalla sua interazione contestuale, cioè dagli attributi degli altri elementi presenti nell’immagine.Il cervello farebbe dunque certe assunzioni riguardo quel che dovrebbe essere visto nel mondo e questeattese sembrano derivare in parte dall’esperienza e in parte dai circuiti neuronali deputati alla visione.Quel che è evidente è che siamo in grado di riconoscere immagini diverse sotto diverse condizionivisive (ad esempio diverse illuminazioni) poichè le relazioni tra le componenti delle immagini stessevengono mantenute dal cervello. Un dato fondamentale è poi il fatto che nel sistema visivo solamenteuna parte dell’immagine può essere selezionata come centro dell’attenzione: il resto diventa, almenotemporaneamente, sfondo.

Nella visione vari attributi non correlati (movimento, forma, profondità, colore) vengono a coordi-narsi in una singola percezione; questa unità è ottenuta grazie a aree visive multiple nel cervello chevengono raggiunte dalle informazioni retiniche attraverso almeno due principali vie neuronali tra lorointeragenti. I fotorecettori della retina proiettano verso le cellule bipolari, le quali a loro volta hannosinapsi con le cellule gangliari che rappresentano l’output retinico. Gli assino delle cellule gangliarivanno a formare il nervo ottico che proietta al nucleo genicolato laterale del talamo; questo nucleo asua volta porta le informazioni alla corteccia visiva primaria, cioè all’area di Brodmann 17 (o V1). Leproiezioni sono ordinate e per questo la corteccia striata contiene una mappa neuronale completa dellaretina. La conservazione dell’arrangiamento spaziale degli input dalla retina è definita retionotopia ela mappa del campo visivo è detta mappa retinotopica. La mappa retinotipica in V1 non è l’unica, mane esistono moltissime: almeno 32 rappresentazioni sono riscontrabili nelle varie aree extrastriate. Intotale le aree corticali visive occupano uno spazio enorme: nel macaco oltre il 50% della neocortex èdevoluta a scopi visivi. Le aree corticali visive differiscono tra loro in modo molto marcato per quantoriguarda le dimensioni: si passa dalle più grandi di 1100mm2 alle più piccole di 55mm2.

Le risposte corticali variano a seconda dell’area in esame; ogni area extrastriata sembrerebbe esserespecializzata nel processare un differente tipo di informazione visiva, ad esempio movimento, forma ocolore. In ambito clinico si è evidenziato come in generale la corteccia parietale sia specializzata perla rappresentazione spaziale mentre la corteccia temporale lo sia per il riconoscimento degli oggetti. Asostegno di queste evidenze c’è il fatto che l’ablazione della corteccia parietale posteriore in una scimmiane mina la capacità di portare la mano ad un oggetto ma non quella di riconoscerlo; l’ablazione dellacorteccia temporale inferiore porta invece all’incapacità di riconoscere gli oggetti pur mantenendo la ca-pacità di raggiungerli ed afferrarli. Nei soggetti umani normali esistono le prove per la segregazione delleinformazioni visuali nelle varie aree: anche in questo caso l’area temporale è legata al riconoscimentodegli oggetti e la parietale alla loro collocazione nello spazio.

Un dato particolare è la presenza di forti prove dell’esistenza di una regione corticale per il riconosci-mento dei volti: danni a queste aree possono portare ad un deficit detto prosopagnosia. I pazienti affettida prosopagnosia non sanno riconoscere i loro parenti e neanche loro stessi allo specchio, ma sannoche stanno guardando un volto: quello che viene a mancare è la capacità di collegare quel volto adun’identità. Le lesioni che causano questa patologia sono sempre bilaterali e collocate sulla superficieinferiore di entrambi i lobi occipitali e nella regione posteriore dei temporali.

1Forma o configurazione in tedesco.

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Le aree extrastriate sono organizzate lungo due vie: una via dorsale da V1 alla corteccia parietaleposteriore (compresa l’area temporale media) e una via v entrale che da V1 si porta alla cortecciatemporale inferiore (compresa l’area V4). La via parietale posteriore è legata alla localizzazione deglioggetti e fu chiamata via del dove mentre la via temporale inferiore è legata al riconoscimento deglioggetti e fu chiamata via del cosa.

Le informazioni visive vengono portate dalla retina alla corteccia attraverso due vie principali: lavia P e la via M. Questa segregazione inizia a livello delle cellule gangliari che sono appunto divise incellule grandi (M per magnocellulari) e in cellule piccole (P per parvocellulari). Gli assoni delle celluleM proiettano agli strati magnocellulari del corpo genicolato laterale mentre gli assoni delle cellule P sidirigono a quelli parvocellulari. Le due vie rimangono separate oltre i l talamo in quanto la via M proiettaallo strato 4Cα mentre la via P proietta allo strato 4Cβ della corteccia visiva primaria. La via del cosa ela via del dove continuano poi rostralmente per terminare in diverse regioni della corteccia prefrontalespecializzandosi rispettivamente nella memoria visiva-spaziale e in quella relativa al riconoscimentodegli oggetti.

Le immagini visive sono tipicamente composte dagli input di vie parallele che processano proprietàdiverse: per esprimere la specifica combinazione di proprietà nel campo visivo in un dato momento,gruppi indipendenti di cellule devono essere temporaneamente associati. Nel cervello deve dunqueesistere un meccanismo associativo che metta in comunicazione popolazioni diverse di cellule in areecorticali diverse: questo meccanismo, ancora non specificato, è definito meccanismo di binding. Quelloche è noto è che le associazioni richiedono un’attenzione concentrata sui vari elementi del campo visivo.Grazie ad alcuni esperimenti si è evidenziato come le proprietà distintive elementari, quali luminosità,colore ed orientamento, formano dei bordi distinti che servono ad attirare l’attenzione: ad esempio èmolto facile individuare delle X in un campo di L perchè le due lettere hanno orientamenti diversi (non ècosì facile con delle T). Sulla base di questi lavori venne proposto che la percezione visiva sia compostada due processi sequenziali. Il primo processo sarebbè il processo preattentivo (preattentive process)legato alla sola individuazione degli oggetti: questo è un lavoro di scansione globale per le texture e lecaratteristiche salienti dei vari oggetti nel campo visivo. Il processo preattentivo è di tipo bottom-up:da una marea di informazioni di partenza si sale di livello andando ad individuare i singoli oggetti.L’iniziale raggruppamento in oggetti è seguito poi da un processo attentivo che seleziona ed evidenziale caratteristiche precise di un oggetto. Questa fase a differenza della precedente lavora in serie ed èdi tipo top-down in quanto gli oggetti selezionati devono essere identificati in modo indipendente daglialtri.

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7 Capitolo 26: Analisi delle informazioni visive nella retina

L’occhio è progettato per concentrare l’immagine visiva sulla retina con la minor distorsione possibile.La retina giace davanti ad un epitelio pigmentato le cui cellule sono riempite di melanina, un pigmentonero, in modo da assorbire ogni fotone non catturato dai fotorecettori. La luce deve viaggiare attraversodiversi strati prima di raggiungere i fotorecettori e quindi sono necessari alcuni adattamenti, in parti-colare l’assenza di mielina; nella fovea della retina i corpi cellulari dei neuroni retinici prossimali sonoaddirittura spostati di lato in modo da consentire ai recettori di ricevere l’immagine visiva nella suaforma più pura.

La retina umana contiene due tipologie di recettori: coni e bastoncelli. I coni sono responsabili perla visione diurna: i soggetti nei quali manca la funzionalità di questi recettori sono legalmente ciechi. Ibastoncelli mediano la visione notturna e crepuscolare e la totale perdita della loro funzionalità producesolamente cecità notturna. I bastoncelli sono estremamente sensibili alla luce e quindi funzionanobene in condizioni di illuminazione soffusa come al tramonto o di notte, quando gli stimoli sono inmedia troppo deboli per eccitare i coni. In generale i coni sono migliori in tutti i compiti visivi trannela decifrazione di stimoli soffusi. La visione mediata da coni ha un’acuità visiva più elevata e unarisoluzione temporale migliore; il dato più significativo è però dato dal fatto che la visione tramite i coniè cromatica mentre i bastoncelli, pur più sensibili alla luce, non distinguono i colori. Le differenze nelleperformance dei due sistemi sono date in parte da proprietà intrinseche dei fotorecettori e in parte dalleconnessioni che stabiliscono con le altre cellule della retina.

I bastoncelli generano una risposta elettrica misurabile anche per stimoli di un singolo fotone; percontrasto decine o centinaia di fotoni sono richiesti per generare una risposta simile in un cono. Ilsistema dei bastoncelli è altamente convergente in modo da convogliare i segnali da molti bastoncelliad una singola cellula bipolare: questo permette di rafforzare i singoli, deboli segnali in modo daaumentare la capacità di individuare stimoli leggeri. Questo sistema è molto in contrasto con quello deiconi, che invece è poco divergente o non divergente affatto: nella foveola il rapporto coni-cellule bipolariè 1:1.

I coni sono divisi in tre gruppi, ognuno dotato di un pigmento visivo sensibile ad una diversa partedello spettro luminoso. Il cervello ottiene informazioni sul colore confrontando le risposte delle tretipologie di coni: i bastoncelli invece rispondono tutti allo stesso modo a qualsiasi lunghezza d’onda.Il rapporto tra bastoncelli e coni è di circa 20:1 ma nonostante questo i coni hanno una risoluzionespaziale maggiore per due motivi:

• Minor grado di convergenza

• Concentrazione nella fovea dove il segnale ha la minor distorsione

I fotorecettori non sparano potenziali d’azione ma rispondono a variazioni graduali della luce convariazioni graduate del potenziale di membrana. I bastoncelli rispondono lentamente per dare il tempoai segnali di sommarsi e rafforzarsi tra loro: pagano questa possibilità con una ridotta risoluzionetemporale; i bastoncelli non riescono a distinguere stimoli luminosi che si alternano oltre i 12Hz mentrei coni sono sensibili fino ai 55Hz.

L’assorbimento della luce da parte dei pigmenti visivi avvia una cascata di eventi che porta ad unavariazione nei flussi ionici attraverso le membrane di queste cellule; in questa cascata una molecolachiave è il cGMP. Il cGMP controlla i flussi ionici aprendo dei canali ionici specializzati che consentonouna corrente entrante mediata soprattutto da ioni sodio. In condizioni di oscurità le concentrazioni dicGMP sono relativamente elevate e questo mantiene i canali cGMP-gated in configurazione aperta e lacellula risulta in uno stato depolarizzato. La fototrasduzione avviene in tre passaggi:

1. Attivazione dei pigmenti visivi.

Nei bastoncelli il pigmento visivo, la rodopsina, è strutturato in due porzioni. La porzione proteica,l’opsina, è incastonata nei dischi e non assorbe di per se la luce. La porzione fotosensibile, il reti-nale, è un derivato della vitamina A e può assumere diverse conformazioni isomeriche delle qualidue sono importanti in questo ambito: la forma non attivata della rodopsina contiene l’isomero 11-cis. L’attivazione della rodopsina inizia quando viene assorbito un fotone e il retinale passa dallaconformazione 11-cis a quella trans: questo cambio di conformazione rompe il legame del retinalecon l’opsina e quest’ultima subisce a sua volta un cambiamento diventando metarodopsina II chefa scattare il secondo passaggio della fototrasduzione. La metarodopsina II è instabile e si spezza

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nell’arco di qualche minuto dando opsina e trans retinale: quest’ultimo viene poi trasportato allecellule epiteliali pigmentate dove viene ridotto a retinolo (vitamina A) che è il precursore di sintesidella forma 11-cis. Le carenze di vitamina A possono portare inizialmente a cecità notturna ma,se protratte, anche alla cecità completa: la dipendenza dalla dieta è totale. Nei coni dei primatiesistono tre differenti pigmenti ottimizzati per diverse porzioni di spettro EM: ogni tipo contieneuna diversa isoforma di opsina che interagisce con l’11-cis retinale in modo caratteristico.

2. Riduzione del cGMP

Il cGMP si forma per azione dell’enzima guanilil-ciclasi e viene degradato per azione della cGMPfosfodiesterasi. La concentrazione di questa molecola è influenzata dalla luce poichè la fosfodi-esterasi è a sua volta sotto controllo dei pigmenti visivi; al buio la fosfodiesterasi è solo mod-eratamente attiva e le concentrazioni di cGMP elevate. L’attivazione dei pigmenti visivi portaall’attivazione della fosfodiesterasi che demolisce il cGMP riducendone la concentrazione. La fo-toattivazione di una singola molecola di rodopsina può portare all’idrolisi di 105 molecole di cGMPal secondo: questo è possibile perchè ogni molecola è in grado di attivare centinaia di molecoledi transducina, ciascuna delle quali stimola una molecola di fosfodiesterasi. La trasducina è unmembro della famiglia delle proteine G ed è quindi dotata di un’attività GTPasica intrinseca cheè un primo metodo di arresto del segnale. Il secondo metodo è legato al fatto che la rodopsinaattivata diventa un bersaglio per la fosforilazione da parte dell’opsin chinasi; la forma fosforilatadella rodopsina va ad interagire poi con una proteina regolatrice specifica detta arrestina e questoporta ad una rapida inattivazione della via.

3. Iperpolarizzazione del recettore

Il calo di cGMP provocato dalla luce porta alla chiusura dei canali cGMP gated. In assenza distimoli questi canali portano una corrente positiva entrante che tende a depolarizzare il recettore:se vengono chiusi il flusso ionico si riduce e la cellula subisce un’iperpolarizzazione

Il passaggio da un ambiente illuminato a uno buio o viceversa comporta molti adattamenti della retinae dell’occhio in generale, anche se due dei cambiamenti più importanti avvengono all’interno dei coni.Il primo cambiamento durante l’adattamento alla luce è il lento recupero del potenziale di membrana.Una luce molto intensa è in grado di chiudere tutti i canali cGMP gated e iperpolarizzare la cellula finoa circa -70mV; se questo stimolo persiste il potenziale ritorna verso i -40mV ed è quindi di nuovo ingrado di rispondere a variazioni luminose. Il secondo adattamento è la desensibilizzazione del fotore-cettore: durante un’illuminazione prolungata l’incremento di intensità luminosa minimo per ottenereuna risposta aumenta in proporzione all’intensità dell’ambiente. I due adattamenti sono il frutto di unlento decremento della concentrazione di calcio che colpisce la funzione di molte delle proteine della viadella fototrasduzione.

L’output della retina è convogliato verso le cellule gangliari che, a differenza dei recettori, trasmet-tono tramite potenziali d’azione. Gli assoni di queste cellule si portano a formare il nervo ottico cheproietta al nucleo genicolato laterale del talamo, al collicolo superiore, all’area pretettale e ad altribersagli. Tra i fotorecettori e le cellule gangliari sono poste tre classi di interneuroni: le cellule bipolari,le cellule orizzontali e le cellule amacrine. Queste cellule combinano segnali da diversi fotorecettori inmodo tale che le risposte elettriche evocate nelle cellule gangliari dipendano in modo critico dai patterntemporali e spaziali di stimolazione della retina da parte della luce. Le singole cellule gangliari non sonomai silenti ma presentano sempre un’attività spontanea che viene modulata dagli input degli interneu-roni; gli input originano dai campi recettivi corrispondenti alle varie cellule gangliari e questi campihanno due proprietà importanti: sono circolari e divisi in due porzioni, cioè una zona centrale e unaperiferia. Le cellule gangliari in generale rispondono in modo ottimale alle differenze di illuminazionetra il centro e la periferia. Due classi di cellule gangliari possono essere distinte sulla base delle rispostea stimoli luminosi mirati nella regione centrale. Le cellule gangliari on sono eccitate quando la luce èpuntata al centro del campo recettivo: gli stimoli in periferia hanno effetti inibitori. Le cellule gangliarioff vengono inibite dalla luce mirata al centro: queste cellule vengono eccitate dagli stimoli in periferiacosì come dall’interruzione dello stimolo nella regione centrale. Le cellule on e off sono più o menopresenti in numero uguale e ogni fotorecettore manda segnali ad entrambe le tipologie.

Le cellule gangliari rispondono molto poco all’illuminazione diffusa e uniforme per via della strutturadei loro campi recettivi. La risposta è ottimale quando le intensità luminose tra centro e periferia sonodiverse: di fatto dunque la risposta è ai contrasti e non alle intensità. La risposta si ha per i contrasti in

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quanto l’intensità di per se non significa nulla in quanto è un parametro determinato dall’illuminazionedell’ambiente e non dagli oggetti.

Le varie regioni della retina hanno diversi sottogruppi di cellule gangliari; nei primati la maggiorparte ricade in due categorie: le cellule M e le cellule P. Tutti i sottogruppi di cellule gangliari compren-dono sia cellule centro on che cellule centro off. Le cellule M hanno grandi campi recettivi e rispondonoin modo ottimale a oggetti grandi e in rapido cambiamento: sono legate soprattutto all’analisi del movi-mento. Le cellule P hanno campi recettivi piccoli e rispondono preferenzialmente a certe frequenzed’onda: sono coinvolte nella percezione della forma e del colore.

Le informazioni sono trasferite dai coni alle cellule gangliari lungo due vie. I coni al centro delcampo recettivo hanno contatto sinaptico diretto con le cellule bipolari le quali a loro volta hannocontatto diretto con le cellule gangliari: si parla di vie verticali o dirette. I segnali dai coni in periferiasono convogliati alle cellule gangliari attraverso le cellule orizzontali ed amacrine: si parla di vie laterali.La maggior parte dei contatti sinaptici nella retina sono raggruppati in due strati plessiformi. Lo stratoplessiforme esterno contiene i processi dei recettori e delle cellule bipolari e orizzontali mentre lo stratoplessiforme interno contiene i processi delle cellule bipolari, amacrine e gangliari.

Al pari delle cellule gangliari, anche le cellule bipolari hanno campi recettivi organizzati sulla basedell’antagonismo centro periferia e ne esistono analogamente di centro on e centro off. I campi recettivisono concordi in quanto un tipo di cellula bipolare ha contatti eccitatori con il corrispondente tipo dicellula gangliare. Le risposte delle cellule gangliari sono scolpite poi dalle cellule amacrine: esistonooltre venti citotipi di queste cellule e vengono usati almeno otto neurotrasmettitori diversi.

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8 Capitolo 27: Le vie visive centrali

La superficie retinica viene divisa in relazione alla linea mediana in un’emiretina nasale mediale allafovea e un’emiretina temporale laterale alla fovea; le emiretine vengono a loro volta divise in unquadrante dorsale e un quadrante ventrale. L’emicampo visivo di sinistra si proietta sull’emiretinanasale dell’occhio sinistro e su quella temporale del destro mentre l’opposto accade per l’emicampovisivo destro. La luce proveniente dalla regione centrale del campo visivo ricade nella zona binocularementre quella proveniente dagli estremi ricade nelle zone monoculari di destra o di sinistra. Laregione della retina da dove escono gli assoni delle cellule gangliari, cioè il disco ottico, non contienefotorecettori: questo crea un punto cieco in entrambi gli occhi; poichè il disco ottico è mediale allafovea in entrambi gli occhi la luce proveniente da un singolo punto non potrà mai ricadere su entrambii punti ciechi e quindi normalmente non ci si accorge di questa cecità localizzata.

Gli assoni delle cellule gangliari si estendono dal disco ottico a formare il nervo ottico che si dirige alchiasma ottico; a livello del chiasma decussano le fibre provenienti dalle emiretine nasali di entrambigli occhi: il tratto ottico, cioè la porzione successiva al chiasma, contiene dunque le informazionicomplete di ciascun emicampo visivo. La separazione degli emicampi visivi (emicampo destro nel trattoottico sinistro e viceversa) viene mantenuta in tutte le altre proiezioni sottocorticali.

Il nervo ottico proietta al chiasma da cui nascono i due tratti ottici che si dirigono a tre bersaglisottocorticali principali:

• Collicolo superiore

Le cellule gangliari proiettano verso gli strati superficiali del collicolo superiore e formano unamappa del campo visivo controlaterale; questa regione riceve moltissimi altri input corticali so-prattutto negli strati profondi. Le cellule profonde del collicolo contengono la stessa mappa delcampo visivo di quelle superficiali ma sono in grado di rispondere anche a stimoli uditivi e so-matosensitivi: in sostanza diverse tipologie di informazioni sensitive vengono direzionate al colli-colo. Molte delle cellule profonde scaricano vigorosamente prima di un movimento saccadico degliocchi: queste cellule formano una mappa dei movimenti e questa mappa è concorde a quella delcampo visivo. Il controllo di questi movimenti saccadici in realtà sembra più legato agli inputcorticali che a quelli visivi.

• Area pretettale

La luce diretta in un occhio causa la costrizione della pupilla nell’occhio stesso (riflesso diretto)e nell’altro (riflesso consensuale); questo tipo di riflesso è mediato dall’area pretettale del troncoencefalico. Le cellule del pretetto proiettano bilateralmente ai neuroni pregangliari parasimpaticinei nuclei di Edinger-Westphal. Le fibre pregangliari dei nuclei E-W si dirigono al di fuori deltronco encefalico tramite il nervo oculomotore comune (CNIII) fino a raggiungere il ganglio cil-iare. A partire dal ganglio ciliare le fibre postgangliari raggiungono la muscolatura dello sfinterepupillare e riducono il diametro.

I riflessi pupillari hanno valenza clinica in quanto se presenti sono indice di completa funzionalitàdi tutti gli elementi che concorrono a formarli. Se la luce diretta in un occhio causa una rispostaconsensuale ma non diretta si avrà un danno del braccio efferente dell’occhio stimolato. In caso dilesione unilaterale afferente la stimolazione dell’occhio danneggiato non darà risposta mentre quelladell’occhio sano produrrà un riflesso normale. L’assenza totale di riflessi pupillari in un pazienteincosciente è segno di danno al tronco encefalico.

• Corpo genicolato laterale

Il 90% degli assoni retinici termina nel corpo genicolato laterale: senza questa via la visioneè persa anche se rimangono alcuni fenomeni particolari tipo la visione cieca. Le cellule gan-gliari proiettano in maniera estermamente ordinata a questa stazione e infatti è presente unarappresentazione retinotopica delle metà controlaterali del campo visivo in ciascun corpo genico-lato. La rappresentazione della retina non è uniforme in quanto la fovea è proiettata in un’arearelativamente più grande: circa la metà della massa neuronale del corpo rappresenta la foveamentre le regioni periferiche, pur più estese nella retina, sono rappresentate meno. Nei pri-mati e nell’uomo il corpo genicolato laterale contiene sei strati di cellule separati da strati in-tralaminari di assoni e dendriti: questi strati sono numerati in senso ventrodorsale da 1 a 6.

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Gli assoni dalle cellule gangliari M e P rimangono segregati anche a livello del corpo genicola-to; i due strati più ventrali sono detti strati magnocellulari e ricevono input soprattutto dallecellule M mentre i quattro strati dorsali sono detti strati parvocellulari e ricevono soprattut-to dalle cellule P. Gli strati magno e parvocellulari ricevono in ogni caso input sia dalle cel-lule centro on che da quelle centro off. In un singolo strato del corpo genicolato laterale ar-rivano informazioni da un solo occhio e quindi la distribuzione delle informazioni è la seguente:

Strato Tipo di cellula gangliare Occhio1 M Controlaterale, emiretina nasale2 M Omolaterale, emiretina temporale3 P Omolaterale, emiretina temporale4 P Controlaterale, emiretina nasale5 P Omolaterale, emiretina temporale6 P Controlaterale, emiretina nasale

I campi recettivi dei neuroni del corpo genicolato laterale sono simili a quelli dei neuroni nellaretina: piccoli campi concentrici che dividono popolazioni di cellule centro off da popolazioni dicellule centro on.

Gli strati parvocellulari e magnocellulari del corpo genicolato a loro volta proiettano a strati separatidella corteccia visiva primaria: si può dunque parlare di una via M e di una via P. Le due vie hannogrosse differenze tra le quali la più immediata è la sensibilità cromatica: le cellule P rispondono allevariazioni cromatiche senza riguardo alla luminosità relativa mentre le cellule M rispondono moltopoco alle variazioni di colore se le luminosità sono uguali. Le altre differenze sono nella risoluzionespaziale2 e nella risoluzione temporale3 delle due vie: le cellule M hanno una risoluzione spazialeminore e una risoluzione temporale maggiore. Le due vie sono separate anatomicamente nel corpogenicolato ed è quindi possibile rimuoverle in maniera selezionata e analizzare i deficit prodotti; larimozione delle cellule P porta a perdita completa della visione dei colori. Il danneggiamento degli stratiM preserva la visione cromatica ma rende difficile la percezione di un pattern di barre chiare e scurecon una bassa frequenza spaziale ma alta frequenza temporale: analogamente un danno agli strati Prende difficile riconoscere alte frequenze spaziali e basse frequenze temporali.

La corteccia visiva primaria dei due emisferi, come il corpo genicolato laterale ed i collicoli superiori,riceve informazioni esclusivamente dalla metà controlaterale del campo visivo. Questa corteccia negliumani ha uno spessore di circa 2mm ed è organizzata in sei strati; lo strato principale per gli input dalcorpo genicolato è lo strato 4 che viene ulteriormente suddiviso in quattro sottostrati: 4A, 4B, 4Cαe 4Cβ. Gli assoni dalle cellule M e P del corpo genicolato laterale terminano in sottostrati diversi: lecellule M proiettano principalmente al sottostrato 4Cα mentre le cellule P al sottostrato 4Cβ. Gli assonidi un terzo gruppo di cellule, collocato nelle regioni intralaminari del corpo genicolato, terminano neglistrati 2 e 3 a livello di gruppetti di cellule detti blobs.La corteccia contiene due classi basilari di cellule: le cellule piramidali che hanno ruolo proiettivoverso altre regioni del cervello e le cellule non piramidali, suddivise in cellule stellate spinose ecellule stellate lisce. Le cellule non piramidali sono interneuroni eccitatori (spinose) o inibitori (lisce).L’informazione visiva scorre in modo sistematico da uno strato all’altro a cominciare dalle cellule stellatespinose dello strato 4.La maggior parte delle cellule degli strati sopra e sotto il quarto rispondono a stimoli più complessi diquelli in grado di eccitare le cellule della retina, del corpo genicolato laterale o dello strato 4. Questecellule rispondono meglio a stimoli che possiedono proprietà lineari ad esempio una linea o una bar-ra. Le cellule corticali si possono dividere in due gruppi principali. Le cellule semplici rispondono almeglio ad una barra di luce con un orientamento specifico: una cellula che risponde bene ad una barraverticale non risponderà ad una barra orizzontale od obliqua; grazie a questo ordinamento prendendoun certo numero di cellule corticali è possibile rappresentare ogni possibile asse di rotazione proiettatosulla retina. Le cellule semplici hanno anch’esse zone eccitatorie ed inibitorie e queste sono in ognicaso più grandi di quelle valide per le cellule del corpo genicolato laterale. Grazie a vari esperimentisi è evidenziato che le zone eccitatorie di una cellula semplice rappresentano soprattutto l’input dallecellule centro on del corpo genicolato mentre le zone inibitorie rappresentano l’input delle cellule centro

2Distanza tra due stimoli luminosi3Tempo trascorso tra due stimoli

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off. Le cellule complesse hanno campi recettivi più grandi e presentano anch’esse un asse di orienta-mento critico ma la posizione precisa dello stimolo è meno cruciale rispetto alle cellule semplici e nonsono presenti zone off o on chiaramente definite: in questo caso lo stimolo migliore è un movimentoattraverso il campo recettivo. Il modello corrente prevede che ogni cellula complessa sia monitor del-l’attività di un gruppo di cellule semplici le quali a loro volta lo sono per un gruppo di cellule genicolatele quali a loro volta fanno capo ad un gruppo di cellule gangliari della retina: ad ogni livello si ha unamaggior capacità di astrazione.

La corteccia visiva primaria è organizzata in strette colonne di cellule dalla superficie piale alla ma-teria bianca; ogni colonna è larga da 30 a 100µm e profonda 2mm e contiene cellule nello strato 4C concampi recettivi concentrici. Sopra e sotto le cellule dello strato 4C si trovano cellule semplici i cui campirecettivi monitorano praticamente le stesse posizioni nella retina: queste cellule hanno tutte lo stessoasse di orientamento e si parla per questo di colonne d’orientamento. Ogni cellula complessa riceveconnessioni dirette dalle cellule semplici nella colonna: in sostanza queste colonne sono organizzate perconsentire un’ottimale interconnessione tra le cellule. In vari esperimenti di mappatura si è dimostratoche esiste una variazione ordinata nell’asse di orientamento tra una colonna e la successiva: ogni trequarti di millimetro si ha un ciclo completo di variazioni di orientamento. Questa variazione sistemat-ica è interrotta occasionalmente dai blobs, comuni soprattutto negli strati 2 e 3, i quali rispondono astimoli cromatici e hanno campi recettivi senza un orientamento specifico. Un terzo sistema di colonnealternate processa infine input da un singolo occhio; queste colonne di dominanza oculare rappre-sentano una disposizione ordinata di cellule che ricevono appunto informazioni da un solo occhio eche sono importanti per la visione binoculare. Il termine ipercolonna si riferisce ad un set di colonnein grado di rispondere alle linee di qualsiasi orientamento in una particolare regione dello spazio; unasequenza completa di colonne di dominanza oculare e di colonne di orientamento è ripetuta in modo re-golare e preciso su tutta la corteccia visiva primaria e ciascuna di queste sequenze occupa circa 1mm2.Le singole ipercolonne agiscono come una finestra sul campo visivo: ognuna rappresenta una piccolaporzione ma l’intero campo è comperto da tantissime di esse. In ogni ipercolonna per quanto è notoviene processata ogni singola proprietà dell’informazione visiva: orientamento, interazione binoculare,colore e movimento.

Gli output dalla corteccia esistono da ogni strato tranne il 4C che è deputato ai soli input: leprincipali cellule di output solo le piramidali. Gli assoni degli strati sopra il 4C proiettano ad altreregioni corticali mentre quelli degli strati inferiori si dirigono a regioni sottocorticali. Le cellule deglistrati 2 e 3 proiettano verso le aree visive superiori, come l’area 18 di Brodmann che comprende V2,V3 e V4. Le cellule nello strato 4B proiettano all’area temporale media, o V5. Le cellule nello strato 5proiettano al collicolo superiore, al punte e al pulvinar mentre le cellule dello strato 6 riproiettano alcorpo genicolato laterale e al claustro.

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Parte III

Spidalieri

9 Recettori del sistema nervoso

Il sistema nervoso sfrutta diverse tipologie di recettori per ottenere informazioni riguardo ciò che accadenell’organismo e nel mondo circostante. I recettori che vengono sfruttati sono in generale dei trasdut-tori, cioè strutture in grado di trasformare una forma di energia (diversa a seconda del recettore) inattività elettrica interpretabile dal SNC. Il ruolo del SNC in questo senso è il rilevare le informazioni,elaborarle e ritrasmetterle poi agli organi effettori.

Le informazioni raccolte vengono sfruttate per produrre esperienze coscienti o incoscienti; le espe-rienze coscienti sono dette sensazioni e presentano alcuni attributi fondamentali utili a catalogarle:

• Modalità: la modalità, o qualità, indica il tipo di informazione analizzata, cioè se essa sia visiva,gustativa, tattile e via dicendo

• Intensità

• Durata

• Sede

Negli ultimi decenni lo studio di questi aspetti del sistema nervoso ha raggruppato varie discipline sottol’unica grande categoria delle neuroscienze.

I recettori sensoriali hanno la caratteristica di essere tutti altamente specifici, cioè ciascuno sen-sibile ad una particolare forma di energia o addirittura ad una particolare gamma di quella forma dienergia. Un primo approccio per distinguere i recettori è dividerli su base anatomica in terminazioninervose periferiche, che possono essere libere o corpuscolate, e terminazioni non nervose di naturaneuroepiteliale.

Quando uno stimolo viene applicato ad un recettore, è possibile distinguere una fase dinamica, incui l’intensità stimolatoria cresce, e una fase stazionaria in cui lo stimolo ha raggiunto il suo massimoe non varia più: recettori diversi rispondono in maniera diversa alle due fasi. La risposta registrabilead uno stimolo varia a seconda del punto di registrazione, ad esempio le differenze sono evidenti tra ilrecettore stesso, il primo nodo di Ranvier e quelli successivi. A livello recettoriale è possibile registrarequello che prende il nome di potenziale di recettore, che dipende dalla durata dello stimolo ed haampiezza direttamente proporzionale all’intensità; a livello del primo nodo di Ranvier è possibile identi-ficare sia il potenziale di recettore che il potenziale d’azione classico, mentre a livello del secondo nodo(o comunque più a monte) sono presenti esclusivamente i potenziali d’azione. La ragione di questo tipo

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di registrazione è nella natura del potenziale di recettore. Quando viene dato lo stimolo si ottiene unavariazione della conduttanza di membrana che causa una depolarizzazione; la depolarizzazione è unevento locale incapace di autopropagarsi: il suo movimento è di tipo elettrotonico. La depolarizzazioneraggiunge il primo nodo di Ranvier e qui incontra i canali al sodio voltaggio dipendenti: è in questa re-gione che per la prima volta può generarsi un potenziale d’azione, questo si in grado di propagarsi senzaperdere qualità. A livello del primo nodo dunque da un lato si ha la genesi del potenziale, dall’altro ilprogressivo spegnimento della depolarizzazione data dal potenziale di recettore. Una proprietà fonda-mentale del potenziale di recettore è la sua soglia: tutti i recettori presentano una soglia di attivazioneverso la forma di energia per la quale sono specifici; se la soglia del recettore non viene raggiunta nonsi ha alcuna trasmissione di informazioni al SNC, quindi nessuna sensazione.

Un tipo particolare di segnalazione recettoriale è dato dalla cellula ciliata vestibolare, la quale nonè in grado di generare potenziali d’azione, ma il movimento delle sue ciglia è in grado di modificareil potenziale di membrana e quindi la quantità di neurotrasmettitore secreto: in altre parole questecellule liberano neurotrasmettitore, come una qualsiasi sinapsi, in funzione dello stimolo ricevuto.

I meccanismi alla base della trasduzione da parte dei recettori possono essere divisi in tre gruppi:

Meccanocettori Questi recettori presentano un canale che, in assenza di stimoli, è chiuso. A seguitodi una stimolazione il canale si apre e si ha passaggio di ioni (Na+ e K+) che portano la cellula adepolarizzarsi. Nel caso dei meccanocettori dunque lo stimolo agisce in maniera diretta.

Chemocettori In questi recettori è sempre presente il canale, ma si aggiunge una porzione recettoriale:quando un particolare ligando ingaggia questa porzione il canale si apre grazie ad una cascataenzimatica.

Fotorecettori Questi recettori presentano un canale che a riposo è aperto e questa pervietà è man-tenuta da alte concentrazioni di cGMP. Quando viene stimolato, il recettore attiva una cascataenzimatica che demolisce il cGMP e quindi causa la chiusura del canale.

Un secondo metodo di divisione dei recettori è in base all’energia che è in grado di attivarli, siriconoscono dunque:

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Fotorecettori Sensibili alla radiazione elettromagnetica in alcuni suoi spettri

Meccanocettori Sensibili a forme specifiche di energia meccanica

Termocettori Sensibili a limitati range di temperature

Chemocettori Sensibili a diverse sostanze chimiche

Le varie tipologie di recettore concorrono a formare due aspetti ulteriori: i sistemi sensoriali e lemodalità sensoriali. Il concetto di sistema sensoriale indica che le informazioni di una sensazionevengono elaborate attraverso una serie di strutture, sia periferiche che centrali, che prendono appuntoil nome di sistemi sensoriali. Le modalità sensoriali sono quelle comunemente definite i cinque sensianche se raggruppate in maniera diversa; all’interno di una certa modalità esistono poi delle sub-modalità che scorporano ulteriormente l’informazione fornita. In senso fisiologico, le cinque modalitàsono:

• Udito (Sistema uditivo)

• Equilibrio (Sistema vestibolare)

• Sistema somatosensitivo

• Vista (Sistema visivo)

• Gusto ed olfatto (uniti in quanto entrambi legati ad una sensibilità di tipo chimico)

La divisione in modalità e submodalità sottintende che ognuna sia legata ad un particolare tipo di re-cettore sensibile ad un particolare tipo di energia. Qual è il determinante delle varie modalità? Ognimodalità utilizza una codifica particolare detta codice della linea attivata: si attivano particolari recet-tori, connessi a particolari vie afferenti che proiettano a particolari aree del SNC; il concetto è dunqueche per ogni modalità esistono vie (o linee) informative separate. Un dato interessante è che non ènecessario partire dal livello più basso della via per ottenere una sensazione: fenomeni di attivazioneda una stazione precedente sono alla base ad esempio delle sensazioni dell’arto fantasma o delle allu-cinazioni. In passato si riteneva esistente anche un secondo codice, legato al tipo di scarica o meglioal suo andamento temporale: l’idea è che a seconda della frequenza si potessero generare sensazionidiverse. In anni recenti nella maggior parte dei casi questo codice si è rivelato inesistente, o al massimocomplementare a quello della linea attivata.

L’intensità era il secondo attributo fondamentale delle sensazioni, in che modo viene codificata? Sevengono poste in grafico l’intensità dello stimolo somministrato e la frequenza di scarica neuronale sinota una relazione, cioè l’attributo dell’intensità viene codificato in termini di frequenza di scarica. Ingenerale la relazione non è quasi mai di tipo lineare, o se lo è di solito è solo per un certo range di

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valori. Questo tipo di grafico intercetta l’asse X per un valore che rappresenta la soglia recettoriale:stimoli sotto soglia possono stimolare un potenziale di recettore ma non causano mai l’insorgenza diun potenziale d’azione e quindi non scaricano mai. In un esperimento simile è possibile andare aindagare la relazione tra intensità dello stimolo e intensità della sensazione percepita dal soggetto: inquesto caso però l’intensità dello stimolo sarà casuale e non crescente. La relazione che ne emerge è diproporzionalità diretta, quindi anche la percezione cosciente aumenta all’aumentare dell’intensità dellostimolo. Il fatto che l’ìintensità della percezione sia legata ai segnali in arrivo dal recettore significa chela sensazione viene già codificata a livello periferico. Il codice di frequenza di scarica appena descrittoè il più importante nel computo dell’intensità di uno stimolo, ma è affiancato anche dal codice dipopolazione; quando uno stimolo è di forte intensità, ad esempio un massiccio infossamento cutaneo,difficilmente potrà interessare un singolo recettore: ciò significa che più uno stimolo è intenso, maggioresarà il numero di recettori attivati.

Le risposte offerte dai recettori ai vari stimoli possono essere diverse nel tempo, in particolare inrapporto alla durata dello stimolo e alla durata della risposta si possono distinguere due categorie:

• Recettori a rapido adattamento

• Recettori a lento adattamento

Quando viene applicato uno stimolo prolungato, alcuni recettori scaricano per tutta la sua durata,anche se con frequenza progressivamente calante; altre popolazioni recettoriali tendono invece a scari-care solamente all’inizio della stimolazione e poi a rendersi silenti. Il recettore a rapido adattamentorisponde alla sola fase transiente, cioè quando lo stimolo varia, mentre nella fase stazionaria non scar-ica: queste popolazioni scaricano dunque solamente all’insorgere (ed eventualmente al termine) dellastimolazione. In ambito cutaneo queste diverse tipologie di risposta sono utili a fornire informazionidiverse: i recettori a lento adattamento comunicano quanto la cute è infossata, quelli a rapido adat-tamento quanto velocemente questo infossamento è avvenuto. I recettori a rapido adattamento hannouna possibilità in più: poichè ritornano a riposo più velocemente, possono rispondere facilmente adeventi ripetuti nel tempo, cosa preclusa ai recettori lenti.I meccanismi di risposta sono diversi nei vari recettori perchè esistono questi meccanismi di adatta-mento: a cosa sono legati? Un evidenza pratica è fornita dal corpuscolo del Pacini. Il corpuscolo delPacini è un recettore costituito da lamine concentriche di tessuto connettivale al cui interno si sfioccauna terminazione nervosa libera proveniente da una fibra afferente mielinica di grande diametro. Ilcorpuscolo integro è un prototipo di recettore a rapidissimo adattamento: scarica solamente all’inizioe alla fine dello stimolo4. In ambito sperimentale è possibile eliminare tutte le lamine connettivali e

4Non tutti i recettori a rapido adattamento presentano la scarica terminale

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ottenere così una terminazione nervosa non rivestita: se questa viene stimolata si ha una rispostamassimale a inizio stimolazione e poi una scarica che permane per tutta la durata dell’esperimento; incondizioni sperimentali si è dunque realizzata la transizione tra recettore rapido e recettore lento. Ilsignificato di questo è che il meccanismo responsabile dell’adattamento non è nervoso, ma corpusco-lare: quando si ha stimolazione le lamine si deformano ma essendo concentriche possono distribuirela forza e smorzare molto l’effetto finale sulla fibra. Le lamine connettivali del corpuscolo di Pacini sonodunque un filtro che permette al recettore di rispondere con un adattamento rapido.

La conoscenza che abbiamo del reale non è mai diretta, cioè non percepiamo la realtà come farebbeuna macchina fotografica: il SNC fornisce sempre informazioni filtrate in quanto ogni recettore estraeda uno stimolo solo alcune caratteristiche, quindi la nostra conoscenza dipende dalle proprietà deinostri recettori. In generale l’analisi che sta alla base delle sensazioni è inconscia e viene reso esplicitosolamente il risultato; la sensazione è qualcosa di integrato che parte da qualcos’altro di molto fram-mentato. Alcune patologie, anche comuni, interessano vari recettori e quindi forniscono al pazienteuna percezione distorta della realtà che lo circonda.

L’ultima proprietà di una sensazione è la sua sede ed è legata al concetto di campo recettivo, cioèl’area sensoriale che, se stimolata, induce una modifica nell’attività recettoriale. La localizzazione dellasede di uno stimolo è codificata da quali recettori e quindi quali fibre afferenti vengono attivate. Laprecisione della localizzazione è legata alle dimensioni del campo recettivo e al grado di sovrapposizionetra i vari campi contigui.

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10 Sistema somatosensitivo

La fisiologia del sistema somatosensitivo è alla base dell’elaborazione delle sensazioni somatiche, maquesta definizione è sbagliata in quanto non possono esistere sensazioni extrasomatiche; con unadefinizione più corretta, è possibile indicare il sistema somatosensitivo come il sistema che elabora leinformazioni provenienti dai recettori somatici al di fuori di quelli posti negli organi di senso speciali.Le principali proprietà di questo sistema sono:

• Le sensazioni insorgono da stimoli applicati in tutto il corpo, quindi i recettori sono ubiquitari

• Le fibre afferenti convergono in strutture omogenee: il sistema somatosensitivo presenta nuclei evie esclusive distinte da quelle degli altri sistemi sensoriali

• La modalità delle sensazioni è multipla, cioè il sistema distingue sensazioni

– Tatto-pressorie

– Dolorifiche

– Termiche (mantenendo il caldo ed il freddo separati)

– Propriocettive

Il neurone periferico caratteristico del sistema somatosensitivo è un neurone pseudounipolare il cuicorpo cellulare si trova nei gangli delle radici dorsali (o del ganglio trigeminale o di alcuni altri nervicranici). Questi neuroni hanno un solo prolungamento che si divide in un ramo centrale e in un ramoperiferico. Il ramo periferico si dirige in periferia e la sua porzione terminale costituisce un recettoreche può essere corpuscolato o libero; il ramo centrale si dirige verso il SNC.

Nocicettori

I nocicettori sono recettori il cui stimolo attivante è di tipo lesivo per i tessuti, e questo includestimoli di natura meccanica (nocicettori meccanici), termica (nocicettori termici) o chimica (nocicettoripolimodali). Questi recettori sono stati per lungo tempo sconosciuti in quanto si sosteneva che il dolorefosse una forma particolare di sensibilità meccanica: l’idea era che una pressione blanda fosse allabase di una percezione tattile e che una energica fosse alla base del dolore. L’esperimento in figuradimostrò come questa idea dovesse essere sbagliata

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In A si vede come una punta smussa, quindi non lesiva, non sia in grado di generare uno stimolo nellafibra afferente anche con forza oltre i cento grammi; in B con un ago si è in grado di far rispondere lafibra anche con stimoli molto meno forti, quindi non è l’intensità dello stimolo il discriminante, ma lasua natura lesiva.

Un punto importante è che esistono i nocicettori, ma il dolore non è un fenomeno reale: lo si avvertequando si attivano particolari neuroni del SNC. Se la via della sensibilità somatica viene interrotta ildolore viene impedito: i termini dolore e nocicezione non sono dunque sinonimi, in quanto il dolore èun prodotto dell’attività del SNC.

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In tabella si vedono elencati diversi tipi di dolore, in particolare si riconoscono un dolore puntorioacuto, detto anche primo dolore, e un dolore urente lento, o secondo dolore. Il dolore puntorio ha lacaratteristica di essere ben localizzabile, mentre il dolore urente è riferito con molta meno precisione.Esistono due tipologie di dolore perchè i nocicettori sono innervati da tipologie diverse di fibre; le fibreA-delta mediano il dolore puntorio mentre le fibre amieliniche, più lente, mediano il dolore urente.Tutti i nocicettori sono terminazioni nervose libere, non esistono terminazioni nocicettive corpuscolate.La distribuzione delle fibre è diversa nei vari organi, infatti esistono regioni i cui nocicettori sono legatiesclusivamente a fibre amieliniche.

Termocettori

I recettori termici sono costituiti quasi esclusivamente da fibre amieliniche e si dividono in recettori peril caldo e recettori per il freddo.

Il termocettore per il freddo si comporta come in figura sotto:

Quando una zona specifica della cute viene raffreddata, all’aumentare della differenza dalla temperatu-ra ottimale aumenta la frequenza di scarica: l’abbassamento della temperatura è codificato come unafrequenza. Se viene chiesto al soggetto di valutare l’intensità dello stimolo termico i risultati coincidono:la funzione recettoriale e quella psicofisica sono sovrapponibili. Se la temperatura viene abbassata aldi sotto di un livello intorno ai 10-15 gradi centigradi queste fibre smettono di scaricare in quantoa quelle temperature non è più possibile generare un potenziale d’azione: si tratta di una sorta dianestesia derivante da un blocco di natura fisica. La porzione a destra del grafico illustra un concettoimportante; se viene applicato uno stimolo puntiforme oltre i 45°C in corrispondenza di un recettoreper il freddo questo scarica e il soggetto avverte freddo. Questo fenomeno prende il nome di freddoparadosso, non si sa cosa lo provochi ma si sa che è ottenibile solo con stimoli puntiformi: stimoli dinatura diversa non lo generano.

Il termorecettore per il caldo si comporta come in figura sotto:

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Il range di funzionamento di questi recettori è compreso tra i 34°C e i 45-50°C; per temperature oltrei 50°C vengono attivati i nocicettori, quindi la sensazione dolorosa legata a stimoli troppo caldi non èmediata dai termocettori.

Quando la temperatura cutanea è intorno ai 34°C i termocettori, sia per il caldo che per il freddo,scaricano pochissimo e questo viene interpretato dal SNC come una sensazione di benessere. Quandola temperatura varia in un senso o nell’altro i termocettori si attivano e contribuiscono a fornire in-formazioni sia per la termoregolazione che per i più complessi sensi di malessere o di benessere. Leinformazioni in arrivo al SNC, e questo vale per ogni recettore, possono essere destinate a due scopi:generare una sensazione o fornire informazioni al sistema nervoso. Un tempo si indicava il primo scopocon il termine di segnale sensoriale e il secondo segnale afferente. La stimolazione di un recettorenon coincide sempre con la produzione di una sensazione, e le sensazioni in condizioni patologiche nonsono sempre correlate all’attività recettoriale.

Meccanocettori

Nella cute glabra sono presenti dei recettori corpuscolati che vanno distinti in recettori superficialie recettori profondi. In questo tipo di cute i recettori superficiali sono il corpuscolo del Meissnere il corpuscolo del Merkel mentre quelli profondi sono il corpuscolo del Pacini e il corpuscolo delRuffini. In aggiunta a questi recettori corpuscolati sono presenti terminazioni nervose libere. Nellacute dotata di peli la situazione è diversa perchè i corpuscoli del Merkel hanno una forma diversa e nonci sono i corpuscoli del Meissner, sostituiti dai recettori piliferi.

I meccanocettori si distinguono principalmente in recettori a rapido adattamento (Meissner e Pacini)e recettori a lento adattamento (Merkel e Ruffini). I campi recettivi dei recettori superficiali sono moltopiccoli mentre quelli dei recettori profondi sono molto grandi: se vengono attivati selettivamente soloi recettori profondi la capacità di localizzazione dello stimolo è bassa. Le terminazioni nervose libere

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prima citate hanno un ruolo marginale nell’uomo ma risaltano quando gli altri recettori smettono difunzionare.

Nell’esperimento in figura sopra si ha la registrazione da una fibra afferente: si tocca la cute, vengonoattivati i recettori e si determinano così i campi recettivi. Applicando stimoli di intensità diversa siregistrano frequenze di scarica diverse: i recettori a lento adattamento codificano dunque lo stimolopressorio e la sua intensità in termini di frequenza di scarica. Esperimenti simili si possono condurrenell’uomo affiancando anche un sondaggio psicofisico: ancora una volta si vede che la frequenza ela percezione dello stimolo sono direttamente collegate. Se viene stimolata una fibra afferente di cuiil campo recettivo è noto, il soggetto non avverte la scossa in quanto troppo debole, ma riferisce lasensazione dello stesso tipo nel campo recettivo, il che valida la teoria del codice della linea attivata.I recettori a rapido adattamento sono il corpuscolo del Meissner e il corpuscolo del Pacini, i cuicomportamenti sono in figura sotto:

Il corpuscolo del Meissner risponde in maniera ottimale alla frequenza di 50Hz: allontanandosi daquesto valore è necessario uno stimolo più intenso per ottenere una risposta analoga. Il corpuscolodel Pacini ha una frequenza ottimale intorno ai 300Hz ed è quindi molto più preciso. Il corpuscolo delMeissner ha una frequenza di scarica correlata con la velocità di infossamento della cute, mentre il

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Pacini è sensibile all’accelerazione di infossamento. Entrambi i recettori sono a rapido adattamentoin quanto sono specializzati nel codificare eventi transienti. La capacità di apprezzare le irregolarità diuna superficie con la mano è ad esempio risultato della presenza di questi recettori. I corpuscoli delMeissner, se attivati, producono una sensazione che viene definita tremolio; stimoli a frequenza piùelevata attivano i corpuscoli del Pacini che codificano la sensazione di vibrazione; altra caratteristicaè che stimoli attivanti i Meissner vengono riferiti come superficiali mentre stimoli attivanti i Pacinivengono percepiti come profondi.

I vari recettori del sistema somatosensitivo non sono distribuiti in maniera uguale, e quindi l’accu-ratezza cambia da regione a regione e l’esempio classico è quello della sensibilità tattile. La capacitàdi discriminare due punti come distinti è massima a livello dei polpastrelli e delle labbra e minima alivello del dorso: questa capacità è direttamente correlata alla densità di recettori in quella particolareregione. In termini di valori di riferimento, con i polpastrelli si discriminano distanze inferiori ai 5mm,con il dorso ne servono a volte almeno 40mm.

10.1 Propriocezione

La propriocezione è una sensazione che insorge da stimoli che agiscono sulle strutture coinvolte nelmovimento; le forme più importanti di propriocezione sono quelle che riguardano il senso di posizionee il senso di movimento. Quali sono i recettori attivati durante un movimento? I principali sono:

1. Recettori cutanei, perchè la cute viene stirata e piegata

2. Recettori articolari, perchè la capsula articolare si modifica

3. Recettori delle fasce connettivali interossee

4. Recettori tendinei dei vari muscoli

Ad ogni movimento dunque corrispondono attivazioni di almeno tre tipologie recettoriali: cutanei, arti-colari e muscolari. In generale la propriocezione è più accurata quando il movimento viene effettuatoattivamente: per lungo tempo si è ritenuto che questo sistema funzionasse grazie all’elaborazione delSNC senza grande aiuto dai recettori periferici. La vecchia ed errata teoria è stata demolita per graditramite esperienze empiriche:

• Se viene applicato uno sfigmomanometro al braccio vengono inattivate di preferenza prima le fibrenervose più grandi, quindi quelle in arrivo dai muscoli. In queste condizioni si verifica che lacapacità di percepire la posizione di un arto non dipende dalla capacità di muoverlo. Questoesclude l’idea dell’elaborazione interna.

• I recettori cutanei possono essere esclusi semplicemente anestetizzando la cute: un braccio la cuicute è anestetizzata è comunque percepito nella sua posizione.

• I recettori articolari scaricano per angoli estremi, mentre la propiocezione è massima per angoliarticolari intermedi.

Escludendo l’elaborazione interna, quella cutanea e quella articolare, l’unico gruppo recettoriale rimas-to è quello dei recettori muscolari.

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La propriocezione si basa su due recettori fondamentali, il fuso neuromuscolare e l’organo tendi-neo del Golgi. Il fuso neuromuscolare è un organello capsulato che contiene al suo interno delle fibremuscolari modificate dette fibre intrafusali, mentre l’organo tendineo è una struttura posta a livellodella giunzione muscolotendinea.

Il fuso neuromuscolare presenta queste fibre intrafusali che hanno la particolarità di essere moltopiù corte e sottili rispetto alle fibre extrafusali ed inoltre la loro striatura, cioè la regione dotata di sar-comeri, è presente solamente alle estremità e non nella regione equatoriale: per questo motivo le fibreintrafusali possono contrarsi solamente ai poli. Le fibre intrafusali sono costituite da cinque elementidivisi in tre tipologie di fibra: le fibre a sacco di nuclei statiche, le fibre a sacco di nuclei dinamichee le fibre a catena di nuclei. La suddivisione è legata alla posizione dei nuclei di queste fibre, che sonotutte costituite da cellule polinucleate. Il fuso è un organo complesso dotato di un’innervazione affer-ente e di una efferente. L’innervazione afferente è affidata a fibre 1A mieliniche di grande diametro,e a fibre II di diametro intermedio; le fibre 1A innervano tutte e tre le tipologie di fibre, mentre le fibreII non innervano le fibre a sacco di nuclei dinamiche. L’innervazione efferente è invece provenientedai motoneuroni gamma, così chiamati per distinguerli dai motoneuroni alfa che innervano invece lefibre extrafusali. L’innervazione efferente è ulteriormente suddivisa in quanto i motoneuroni gammadinamici innervano le fibre a sacco di nuclei dinamiche e i motoneuroni gamma statici innervano quellestatiche e quelle a catena di nuclei.

L’organo tendineo del Golgi è posto a livello della giunzione muscolotendinea ed è innervato da fibre1B: le fibre di gruppo 1 si dividono dunque in 1A, dirette al fuso, e 1B, dirette all’organo tendineo. Ladisposizione logica dei due recettori è diversa: i fusi sono posti in parallelo alle fibre muscolari, mentregli organi tendinei sono posti in serie.

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In figura si vedono le tipologie di stimoli adatte a generare risposte nei due recettori. Quando unmuscolo viene stirato si ha una prima fase dinamica in cui effettivamente le dimensioni cambiano, euna seconda fase stazionaria in cui il muscolo si assesta alle nuove misure. Il fuso neuromuscolaree l’organo del Golgi aumentano entrambi la loro frequenza durante la fase dinamica, quindi durantel’allungamento del muscolo. Se ad un muscolo stirato vengono attivati i corrispettivi motoneuroni alfa,questo si accorcia e la scarica dai recettori è diversa: l’organo tendineo continua a segnalare mentre ilfuso è silente. In sintesi il fuso neuromuscolare risponde all’allungamento muscolare mentre l’organotendineo del Golgi risponde all’allungamento e alla contrazione muscolare. Il grado di variazionenella lunghezza di un muscolo è funzione dell’angolo articolare, quindi il sistema codifica posizioni emovimenti in funzioni di variazioni di quest’angolo, sia in termini di velocità che di entità. In questo sce-nario l’organo tendineo del Golgi diventa importante per valutare il peso di un carico, anche se questaè in realtà un’operazione complessa in quanto intervengono anche altri recettori quali i pressocettori.

La figura sopra rievidenzia gli stessi concetti con maggior precisione. La terminazione primaria 1Ainnerva tutte e tre le tipologie di fibre e scarica a frequenza molto elevata durante la fase dinamica di

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stiramento e si assesta poi ad un valore aumentato durante la fase stazionaria in quanto la lunghezzafinale del muscolo è superiore. La terminazione secondaria II aumenta si la sua frequenza di scarica,ma senza particolari differenze tra la fase dinamica e quella stazionaria. Nel caso di una percussionetendinea, il muscolo subisce solo variazioni dinamiche della sua lunghezza, e coerentemente a questosi vede come la terminazione secondaria non sia in grado di scaricare. Nel caso di una vibrazioneinvece la terminazione primaria, più sensibile, varia in scarica a seconda delle fasi del ciclo, mentrela secondaria non è in grado di adattarsi tanto velocemente. In fase di rilasciamento, la terminazioneprimaria cessa immediatamente di scaricare mentre la secondaria produce un profilo di riduzione piùdolce; in sintesi dunque la terminazione primaria segnala sia la velocità di variazione, cioè la fasedinamica, che l’entità dell’allungamento, cioè la fase stazionaria, mentre la terminazione secondaria silimita all’allungamento stazionario.

Le terminazioni nervose afferenti si avvolgono a spirale nella regione equatoriale delle fibre intra-fusali le quali, quando il muscolo viene stirato, si modificano e questo genera l’apertura di canali ionicie una conseguente depolarizzazione. Il fuso neuromuscolare è dunque un recettore corpuscolato incui le fibre intrafusali non sono la porzione recettoriale, ma il sostegno alla fibra nervosa. Le fibredel gruppo 1A innervano le fibre a sacco di nuclei dinamiche, e questo conferisce loro la capacità dirilevare la velocità di allungamento muscolare. Il sistema si basa sul fatto che a livello equatoriale lefibre dinamiche hanno proprietà meccaniche diverse; queste fibre sono composte da una componenteelastica e una componente viscosa: la prima viene messa in tensione subito, mentre la secondacede meno e soprattutto cede più tardivamente. Questo stratagemma, detto scorrimento intrafusale,permette di frazionare l’allungamento in eventi separati che possono essere analizzati individualmente.

Il fuso neuromuscolare per lungo tempo è stato considerato inadatto alla propriocezione, e il mo-tivo è illustrato dalla figura sopra. Se sperimentalmente vengono stimolati solo i motoneuroni alfa, ilmuscolo si contrae ma il fuso si detende: questo porterebbe ad un senso di posizione errato. In ca-so di attivazione parallela anche del motoneurone gamma ecco che la pausa nella risposta della fibraviene colmata e le informazioni in arrivo al SNC diventano corrette. In generale quando viene eseguitoun movimento si attivano entrambe le tipologie di motoneuroni in un fenomeno detto coattivazionealfa-gamma: la separazione delle attivazioni è ottenibile solamente in laboratorio. In generale i mo-

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toneuroni gamma dinamici rinforzano la segnalazione del fuso durante la fase dinamica, e lo stessofanno i motoneuroni statici per la fase stazionaria.

La scarica dei fusi neuromuscolari dipende dunque sia dal reale allungamento del muscolo che dallostato di attivazione dei motoneuroni gamma. In una stessa posizione, quindi per uno stesso angoloarticolare, è possibile avere segnalazioni totalmente diverse a seconda delle condizioni dei motoneuroni:per questo motivo c’erano molti dubbi sul reale utilizzo di questi recettori per la propriocezione. Lateoria corrente dice che le regioni del SNC che elaborano il senso della propriocezione lavorano sudue tipi di informazioni: la scarica afferente fusale e la scarica corollaria/copia dell’efferenza,cioè un’informazione riguardo lo stato di attivazione dei motoneuroni gamma. In sostanza dunqueil SNC risalirebbe allo stato reale delle cose confrontando due informazioni anzichè una sola; questaspiegazione è solamente teorica, non si sono mai identificati neuroni con questo scopo ma si sa che alSNC arrivano le due informazioni e questo è un modello convincente per spiegarne il senso. Questodiscorso vale per le grandi articolazioni, mentre per le piccole articolazioni falangee la situazione èdiversa. I recettori articolari di solito rispondono solamente ad angoli estremi, mentre quelli falangeirispondono anche per quelli intermedi e quindi contribuiscono insieme ai fusi al senso di posizione.L’evoluzione ha dunque donato alle dita un sistema somatosensitivo migliore in modo da otteneresensazioni più ricche e precise da queste regioni, fondamentali nell’uomo.

10.2 Vie nervose superiori

L’organizzazione del sistema somatosensitivo è dermatomerica. Un dermatomero è un territorioperiferico la cui innervazione è affidata ad una particolare radice dorsale. Nel torace i dermatomerisono strisce circa parallele al suolo, mentre negli arti sono deformate e diventano delineare estendendole braccia. A livello periferico ciascuna regione non è mai innervata da una sola radice ma vi è sempreun certo grado di sovrapposizione: per denervare completamente un dermatomero è dunque neces-sario recidere tre nervi spinali. La recisione di tre nervi spinali comporta la comparsa di una zona dianestesia accompagnata, superiormente ed inferiormente, da due zone di ipoestesia. Nel capo l’inner-vazione sensitivaderiva dai tre rami del nervo trigemino, cioè il nervo oftalmico, il nervo mascellaree il nervo mandibolare: l’organizzazione è sempre dermatomerica ma sono distinti i nuclei centrali dielaborazione.

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A livello del midollo spinale le fibre dei vari diametri confluiscono in regioni diverse e rimangonoseparate. Le fibre di grande diametro sono quelle che mediano la sensibilità tatto-pressoria e quellapropriocettiva; le fibre di piccolo diametro mediano invece informazioni dolorifiche, termiche e tattiligrossolane. Le fibre di grande diametro penetrano nel midollo e si ramificano: un primo ramo rimanenelle colonne dorsali, un secondo si dirige anteriormente; l’informazione viene dunque trasmessa daqueste fibre a più stazioni. Le fibre di piccolo diametro danno invece pochissime proiezioni alla colonnadorsale: si limitano a terminare nella regione del corno dorsale senza giungere alla regione anteriore.

Le vie somatosensitive possono essere raggruppate in due grandi sistemi: il sistema colonne dorsali- lemnisco mediale e il sistema delle vie anterolaterali.Il sistema delle colonne dorsali è formato dalle fibre afferenti di grande diametro e media dunqueinformazioni propriocettive e tattili fini. Queste fibre viaggiano attraverso il funicolo dorsale fino araggiungere i nuclei delle colonne dorsali (cioè i nuclei gracile e cuneato) dove si trova il secondoneurone della via. A partire dai nuclei delle colonne dorsali si costituisce il lemnisco mediale lecui fibre decussano quasi interamente e ascendono in direzione del nucleo ventrale posterolaterale(VPL) del talamo dove si trova il terzo neurone. A partire dal talamo si ha una proiezione che sidirige verso la corteccia somatosensitiva primaria S1 la quale è a sua volta connessa alla cortecciasomatosensitiva secondaria e alla corteccia parietale posteriore.Il sistema anterolaterale è costituito dalle fibre afferenti di piccolo diametro e trasporta dunque in-formazioni nocicettive, termiche e tattili grossolane. Queste fibre si interrompono a livello del corno

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dorsale e da qui parte il secondo neurone che nella maggior parte dei casi decussa e ascende formandoi cordoni anterolaterali. I cordoni anterolaterali hanno più bersagli, in particolare si portano a

• Formazione reticolare

• Talamo

– VPL

– Nuclei posteriori

– Nucleo intralaminare

Grazie al fatto che le informazioni dei due sistemi sono separate, lesioni di una delle due vie produconodeficit caratteristici e facilmente riconoscibili. Tutte le informazioni convogliate in questo modo sonoorganizzate in maniera topografica, e questo è stato dimostrato iniettando traccianti anterogradi in an-imali da esperimento: esistono rappresentazioni somatotopiche del corpo e del volto nelle corrispettiveregioni.

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Si parlava di sistema delle colonne dorsali/lemnisco mediale e della sua organizzazione somatotopicamedio laterale. Le fibre dei segmenti più caudali, quindi dalle regioni degli arti inferiori e dell’addome, sidispongono più medialmente rispetto a quelle dei segmenti più rostrali, quindi arti superiori e torace:a livello del nucleo gracile è infatti presente una rappresentazione della porzione inferiore del corpoe di parte del tronco mentre a livello del nucleo cuneato ne è presente una della porzione superiore.La rappresentazione somatotopica del corpo è completata da una mappa del capo a livello dei nucleitrigeminali. Le afferenze somatosensitive terminavano tutte nella stazione talamica, in particolare ainuclei VPL per quelle riguardanti il corpo e ai nuclei VPM per quelle riguardanti il capo. I nucleiVPL e VPM costituiscono insieme il nucleo ventro posteriore, detto anche complesso ventrobasale.In generale tutte le forme di sensibilità hanno vie e sistemi organizzati in maniera ordinata secondo irispettivi criteri: retinotopia, tonotopia e via dicendo.

Il sistema anterolaterale presenta un’organizzazione analoga a quello dorsale. I neuroni di primo or-dine terminano sinaptando nel corno dorsale e gli assoni dei neuroni di II ordine decussano in situ peruna buona parte e si portano ad ascendere lungo i cordoni anterolaterali. Le fibre decussate si dispon-gono in maniera ordinata, esiste quindi già una rappresentazione corporea nei cordoni anterolateralie questo schema si riproporrà a livello talamico. Buona parte del sistema anterolaterale è dedicato aldolore e ai meccanismi della sua rappresentazione.

Quali sono le principali proprietà dei due grandi sistemi somatosensitivi? Si possono riassumere inuna tabella:

Proprietà Vie anterolaterali Vie dorsali/lemnisco medialeModalità Dolore/sensibilità termica/tatto grossolano Propriocezione/tatto fineDecussazione Spinale BulbareBersagli troncoencefalici Formazione reticolare, tetto mesencefalico Nucleo VPL, nuclei posteriori

nucleo VPL, nuclei intralaminari, nuclei posterioriBersagli corticali Corteccia S1 e S2, corteccia posteriore Corteccia S1 e S2, corteccia

parietale posteriore

In entrambe le vie l’informazione richiede almeno tre neuroni per raggiungere la corteccia: un primoneurone periferico, un secondo neurone spinale o bulbare ed un terzo neurone talamico di proiezione.

10.3 Regioni corticali

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Il talamo proietta alla corteccia in modo topograficamente organizzato e diretto alla corteccia so-matosensitiva primaria (S1) la quale occupa il giro postcentrale. Esistono altre aree somatosensitiveimportanti che sono l’area S2 ed il lobo parietale posteriore, cioè le aree 5 e 7 di Brodmann. L’areasomatosensitiva primaria si ritrova nelle aree 1, 2, 3a e 3b di Brodmann. Nell’uomo il talamo proiettaesclusivamente all’area S1, la quale proietta poi a sua volta all’area S2: questo pattern non è identiconegli animali, in quanto è comune una proiezione diretta del talamo anche a S2. La situazione umanaè dunque quella di una proiezione diretta da parte del talamo verso le aree 1, 2, 3a e 3b e di unaproiezione indiretta alle aree S2, 5 e 7. Le proiezioni in uscita dal VPL tengono conto sia dell’organiz-zazione somatotopica che di quella modale (recettori profondi/recettori superficiali). La maggior partedelle proiezioni talamiche sono dirette solo a parte dell’area S1, cioè alle sottoaree 3a e 3b: le aree 1 e 2sono poco raggiunte dal talamo. Alla sottoarea 3a giungono le proiezioni profonde, cioè quelle in arrivodal fuso neuromuscolare e dall’organo tendineo del Golgi; all’area 3b giungono invece le proiezioni su-perficiali cutanee. Le sottoaree 1 e 2 vengono considerate corteccia primaria in quanto ricevono alcuneproiezioni dirette dal talamo, ma sono soprattutto connesse tramite vie cortico-corticali alle aree 3ae 3b; si può affermare che l’area S1 propriamente detta sia di fatto limitata alle aree 3a e 3b: le aree 1e 2 sarebbero di fatto di ordine superiore. L’area S2 riceve informazioni già filtrate ed elaborate dallacorteccia, quindi è sicuramente un’area di ordine superiore: l’organizzazione gerarchica fa si che l’elab-orazione dei dati sia via via sempre più complessa. La cosa importante è che esiste una suddivisioneper modalità già a livello dei nuclei delle colonne dorsali, anche se questa è più evidente una voltagiunti in corteccia.

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Il nucleo VPL del talamo è un nucleo a proiezione specifica, cioè le sue proiezioni sono dirette adaree specifiche caratterizzate da un IV strato particolarmente sviluppato. A livello del quarto stratosono presenti le cellule dei granuli, interneuroni il cui assone ha decorso verticale che proietta adaltri strati non granulari della corteccia. Gli altri strati, raggiunti dagli assoni granulari, contengono lecellule piramidali, il cui assone lascia la corteccia ma non prima di aver emesso rami collaterali pervari neuroni corticali. Le cellule granulari si dividono in cellule spinose eccitatorie e cellule lisceinibitorie: poichè i loro assoni raggiungono altri strati ma non lasciano mai la corteccia sono tutteclassificate come interneuroni. Una volta che le informazioni hanno raggiunto il quarto strato vengonodiffuse agli altri strati per l’elaborazione e poi ritrasmesse ad altre strutture, in particolare:

• II e III strato proiettano ad altre regioni corticali, sia ipsilateralmente che controlateralmente

• V e VI strato danno proiezioni discendenti

Una particolarità è che il VI strato proietta indietro al nucleo VPL stesso, cioè quello che gli ha indi-rettamente fornito informazioni. Tutte le stazioni somatosensitive sottocorticali sono infatti controllatedalla corteccia alla quale inviano informazioni: quel che la corteccia riceve è ciò che la corteccia con-trolla [momento poetico/filosofico]. Il controllo discendente è probabilmente uno dei meccanismi chepermettono di focalizzare l’attenzione solo sugli stimoli rilevanti tralasciando quelli irrilevanti. Questoschema evidenzia poi che le informazioni a livello corticale vengono elaborate soprattutto in senso verti-cale e poco in senso trasversale: le connessioni trasversali sono molto brevi e ad esse vengono di solitopreferite proiezioni che escono e rientrano dalla corteccia con un decorso ad U.

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La figura sopra è stata ottenuta da Penfield nella prima metà del 1900 a seguito dei suoi esperimentiper discriminare la corteccia funzionante da quella focolaio di epilessia. I criteri usati dal neurochirurgoper capire il ruolo di una determinata area erano due:

• Si registrava l’attività elettrica corticale a seguito di stimolo in periferia: il segnale registrato prendeil nome di potenziale evocato. Era possibile identificare un punto di corteccia in cui a seguitodello stimolo la risposta era massima, punto dal quale allontanandosi si ottenevano risposte mi-nori: questo dimostrava che un determinato punto in periferia proiettava soprattutto ad unadeterminata area corticale.

• Si stimolava elettricamente la corteccia in contesto di anestesia locale: il soggetto avvertiva sen-sazioni all’area periferica la cui stimolazione attivava i neuroni corticali in esame (cfr. codice dellalinea attivata). I due ambiti sperimentali sono diversi in quanto nel secondo caso la stimolazione èinnaturale e le sensazioni generate di solito non sono chiare come quelle ottenute per via diretta.

In base a queste due tipologie di esperimenti venne costruita la figura che prende il nome di ho-munculus sensitivo: importante è la rappresentazione distorta del corpo, frutto della diversa densità diinnervazione periferica. In maniera analoga è possibile evidenziare un homunculus motorio.

N.B: Secondo fadiga tutta sta faccenda degli ometti in testa è una puttanata, quindi bisogna raccontaread ognuno la sua favola pena inculata senza burro o lubrificanti di sorta.

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La figura sopra mostra le mappe somatosensitive di quattro diversi animali: passando da un ani-male meno evoluto a uno più evoluto le aree primarie che ricevono proiezione talamo-corticale direttadiminuiscono proporzionalmente mentre aumentano quelle associative. Le mappe dell’uomo documen-tano che le aree primarie sono in realtà una parte modesta rispetto alle aree associative. Il principiogenerale è comunque quello per cui la mappa somatotopica è distorta e la maggior parte della rappre-sentazione è legata alle regioni importanti dal punto di vista sensoriale. Visto che apparentemente ognifibra afferente prende contatto con lo stesso numero di neuroni, la diversa dimensione di una regionecorporea nell’homunculus deve derivare da un diverso numero di fibre afferenti.

Tecniche di indagine più moderne hanno permesso di andare a registrare l’attività di singoli neuronio di piccoli gruppi, e in particolare ci si è soffermati sui campi recettivi. Quando si studia un neuroneesistono due modalità estreme: un neurone con campo recettivo piccolo e attivato da una sola modalità(importante per la localizzazione degli stimoli) o un neurone con campo recettivo grande e plurimodale(non coinvolto in compiti discriminativi specifici).

La figura sopra mostra un esperimento degli anni ’60 eseguito grazie a queste nuove metodologie.All’epoca per curare il morbo di Parkinson si andavano a ledere dei nuclei talamici in quanto la patologiaera ritenuta espressione di un’iperattività di certi neuroni; per identificare i nuclei da coagulare siinfilavano degli elettrodi e si registravano le attività presenti. In queste condizioni si vide che i neuronicentrali sono spontaneamente attivi, quando si applica uno stimolo tattile il neurone risponde con unaraffica ad alta frequenza: siamo in presenza di un neurone specifico per la modalità (non è infattiattivato dai movimenti articolari) e dotato di un campo recettivo piccolo.

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Lo stesso tipo di esperimento, condotto su una scimmia, fece scoprire che la situazione nella cortecciaS1 non era semplice come descritta da Peinfield: questa regione contiene infatti quattro diverse mappe,una per ogni suddivisione citoarchitettonica. Le quattro mappe dell’area S1 sono:

• Mappa 3a: costruita con informazioni dai recettori profondi, soprattutto il fuso neuromuscolare.

• Mappa 3b: costruita con informazioni tatto-pressorie sia a rapido che a lento adattamento.

• Mappa 1: costruita con informazioni dai recettori cutanei a rapido adattamento.

• Mappa 2: costruita con informazioni dai recettori profondi (fuso neuromuscolare) e articolari/pressori

La somatotopia è dunque più organizzata e distribuita di quanto pensasse Peinfield: si parla di soma-totopia frammentata.

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La somatotopia frammentata non è un’invenzione corticale ma è giustificata nelle stazioni precedentidella via somatosensitiva. A livello di ciascuna stazione somatosensitiva (midollo/talamo/corteccia)esistono due tipologie di neuroni: gli interneuroni e i neuroni di proiezione. Quando l’assone del primoneurone raggiunge il nucleo si ramifica e prende contatto con neuroni di proiezione e con interneuroniinibitori (in figura mancano gli interneuroni eccitatori): ogni singola fibra afferente influenza dunquepiù neuroni disperdendo in qualche modo l’informazione. A questo livello esiste dunque uno schemadivergente: una fibra afferente trasmette sempre il suo segnale ad un numero crescente di altrecellule e quindi la capacità di localizzare uno stimolo deve ridursi a meno di un intervento di un altromeccanismo. I vari neuroni ricevono però anche informazioni secondo uno schema convergente, cioèa livello di ogni nucleo da un lato si ha una divergenza ma dall’altro una convergenza. Il segnale portatoda una singola fibra afferente è dunque in grado di eccitare alcuni neuroni e di inibirne altri secondo untipo di inibizione detto inibizione a feed-forward. Esiste un secondo tipo di inibizione, l’inibizione afeedback, in cui il neurone di proiezione emette delle fibre collaterali che attivano un altro interneuroneinibitorio.Riassunto in italiano: nell’inibizione a feed-forward è direttamente il segnale in arrivo ad inibire unneurone, mentre nell’inibizione a feedback la depressione dell’attività neuronale è il risultato di uncircuito spinale.

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A livello centrale molti neuroni hanno campi recettivi complessi mentre a livello periferico i campisono solamente eccitatori: al di fuori di questi semplicemente non si ha segnale. In figura si vedeun neurone centrale che presenta scarica spontanea: uno stimolo applicato alla zona centrale delsuo campo recettivo ha effetti eccitanti, mentre uno stimolo applicato alla periferia inibitoria ha effettiopposti. Questo schema è analogo a quello delle cellule gangliari anche se in questo caso il centrodel campo recettivo è sempre eccitatorio e la periferia inibitoria. Lo schema complesso garantisce lapossibilità di scolpire le proprietà dei neuroni ed è fondamentale per ottenere una sensibilità di tipodiscriminativo. Le connessioni inibitorie sono fondamentali nel SNC in quanto, per via della divergenzaai vari centri delle vie sensitive, il segnale tenderebbe a disperdersi: l’inibizione è invece in grado dicanalizzare l’informazione e di renderla precisa e mirata.

Qual è il meccanismo di localizzazione di uno stimolo da parte del SNC? Grazie ai campi recettivicomplessi, quando uno stimolo viene applicato si ha una popolazione di neuroni la cui frequenza discarica aumenta circondata da neuroni che invece vedono la loro scarica diminuita [A]. La localizzazionedi uno stimolo dipende dalla sede di applicazione, dall’organizzazione somatotopica e dai dettagli diquesta organizzazione. Se vengono applicati due stimoli [B] vengono attivate due popolazioni separatedi neuroni in mezzo alle quali si pone una popolazione di neuroni meno eccitata: se l’inibizione non cifosse si otterrebbe un unico picco con conseguente perdita della capacità di localizzazione.

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Qual è invece il meccanismo di riconoscimento del tipo di stimolo applicato? Quando un elettrodoviene infilato nella corteccia questo può penetrare in direzione radiale, cioè ortogonale alla superficie, oin direzione obliqua. Un elettrodo infisso in modo radiale nell’area S1 incontrava neuroni che avevanoin comune campo recettivo e modalità mentre un elettrodo obliquo trovava neuroni tutti diversi: l’inter-pretazione è dunque quella di una corteccia organizzata in modo colonnare. L’ipotesi fu che dal talamole informazioni arrivassero al IV strato che elaborava il segnale in senso verticale: tutti i neuroni subitosopra o subito sotto di esso analizzano dunque lo stesso tipo di informazione e condividono dunquecampo recettivo e modalità. Questo tipo di organizzazione è riscontrabile ovunque, ad esempio a livellodella corteccia visiva o di quella uditiva.La corteccia S1 contiene le quattro mappe descritte, una per ciascuna area citoarchitettonica:

• Mappa 3a: costruita con informazioni dai recettori profondi, soprattutto il fuso neuromuscolare.

• Mappa 3b: costruita con informazioni tatto-pressorie sia a rapido che a lento adattamento.

• Mappa 1: costruita con informazioni dai recettori cutanei a rapido adattamento.

• Mappa 2: costruita con informazioni dai recettori profondi (fuso neuromuscolare) e articolari/pressori

Questa evidenza venne dimostrata andando a bloccare selettivamente le singole aree tramite iniezionedi muscimolo: ad esempio il blocco dell’area 3b fa perdere all’animale la capacità di riconoscere glioggetti sulla base di superficie, forma e dimensione; il blocco dell’area 1 fa perdere solamente la capacitàdi discriminare la superficie, ma non la forma e le dimensioni. In sintesi le informazioni vengonoelaborate sia in serie che in parallelo. In serie le proprietà tendono a diventare sempre più complesse,in parallelo si ha invece l’elaborazione dei singoli aspetti particolari di una certa informazione.

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Nelle aree 1 e 2 della corteccia S1 è possibile trovare neuroni con proprietà particolari che nonesistono nelle aree 3a e 3b. Sono ritrovabili neuroni sensibili al movimento, alla direzione del movi-mento e all’orientamento dello stimolo. In figura il neurone A è sensibile al movimento e scaricaquando lo stimolo si sposta in senso prossimo-distale senza curarsi della codifica della sua direzione.Il neurone B è sensibile alla direzione: se lo stimolo si sposta in senso radiale non risponde, mentre lofa se lo stimolo va in senso ulnare. Il neurone C è sensibile all’orientamento: scarica quando lo stimolosi sposta in direzione ulnare o radiale, ma solo in senso prossimo-distale. Queste tipologie di neuronidevono avere un campo recettivo molto più complesso dei neuroni 3a e 3b e sono comuni nell’area 2;questi neuroni tornano utili ad esempio quando si tratta di riconoscere un oggetto scorrendo le ditasulla sua superficie.

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I neuroni 3b hanno campi recettivi piccoli utili a riconoscere la sede di uno stimolo; in area 1 e 2i neuroni hanno campi recettivi grandi, a volte parti cospicue della mano, e questo li fa sembrareneuroni aspecifici: in realtà hanno questo compito perchè per discriminare le proprietà di un oggetto èpiù utile apprezzarne una superficie maggiore. Lesioni circoscritte di queste regioni interferiscono conla capacità di riconoscere un oggetto, di coglierne il senso e di denominarlo.

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11 Il dolore

Il dolore è una modalità della sensibilità somatosensitiva. I termini nocicezione e dolore non sonosinonimi in quanto la rielaborazione dei segnali nocicettivi può avvenire in modo incosciente senzadunque provocare una sensazione dolorosa. Il dolore è una sensazione particolare, in quanto in naturanon esiste il dolore ma esistono solamente gli stimoli in grado di provocarlo. Una particolarità diquesta modalità è che il dolore può essere avvertito anche in assenza di stimolazione dei nocicettori,in condizioni che il più delle volte sono patologiche: si parla dei fenomeni dell’arto fantasma o dicondizioni che seguono eventi traumatici. La risposta agli stimoli nocicettivi è molto più complessarispetto alle altre modalità somatosensitive, tanto che si parla di risposta globale al dolore. All’internodella risposta globale si riconoscono tre componenti fondamentali:

1. Componente discriminativa-sensoriale che localizza la sede e la qualità dello stimolo

2. Componente affettiva-emozionale che crea gli effetti sgradevoli del dolore

3. Componente motoria che crea le risposte motorie dell’organismo, dalla semplice retrazione del-l’arto a strategie molto più complesse quali l’immobilizzazione

In generale dunque il dolore in parte somiglia alle altre sensazioni e in parte se ne discosta profon-damente. Una caratteristica fondamentale del dolore è la sua plasticità: gli stessi stimoli provocanosensazioni diverse in soggetti diversi e anche negli stessi soggetti in tempi diversi. Esiste ad esempiouna componente emozionale del dolore: quando si affronta lo stimolo nocivo con determinazione questoproduce sensazioni dolorose meno intense.

I nocicettori sono terminazioni nervose libere con fibre di tipo mielinico A-delta o di tipo amielin-ico C; esistono tre tipologie di nocicettori: termici, meccanici e polimodali. A prescindere dalla tipolo-gia del recettore, la mediazione chimica sembra essere il meccanismo prevalente per la segnalazione,anche se una dimostrazione certa non esiste.

Lo stimolo lesivo genera il rilascio di sostanze quali serotonina, bradichinina, prostaglandine e ionipotassio che attivano le terminazioni nervose nocicettive e quindi danno il via alla segnalazione versoil SNC. La microscopia elettronica ha dimostrato che a livello dei nocicettori esistono vescicole simili aquelle sinaptiche che contengono sostanza P, un polipeptide con funzioni di neurotrasmettitore. Quan-do un potenziale sinaptico arriva a livello periferico si ha liberazione di sostanza P e questa molecolatra i suoi effetti periferici ha l’attivazione dei mastociti con conseguente liberazione di istamina, unpotente attivatore dei nocicettori: questa è una prima spiegazione al fatto che il dolore può durarepiù a lungo dello stimolo che lo genera. La sostanza P ha inoltre un effetto vasodilatatore e puòdunque spiegare l’edema, che insieme al rossore è un segno tipico di lesione tissutale. Le sostanzeche vengono liberate possono in generale agire in due modi: come attivatori, cioè con azione diretta suinocicettori, o come sensibilizzanti, modificando cioè la risposta dei nocicettori agli stimoli seguenti. Lazona circostante a quella cui viene applicato uno stimolo lesivo è più sensibile agli stimoli dolorifici inquanto le sostanze chimiche liberate generano iperalgesia; in una zona iperalgesica uno stesso stimolonocivo provoca sensazioni dolorose più intense, e a volte anche stimoli normalmente ignorati genera-no sensazioni sgradevoli. Le prostaglandine agiscono anch’esse sensibilizzando, ma anche attivandodirettamente, le terminazioni nervose. Un enzima cruciale per la produzione delle prostaglandine èla cicloossigenasi (COX-1, COX-2) che è il bersaglio della categoria farmaceutica dei FANS (acidoacetilsalicilico, ibuprofene, paracetamolo, naprossene, ketoprofene, nimesulide).

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Le fibre A-delta terminano nella lamina I, o strato marginale, del midollo spinale: da qui partonoassoni a proiezione ascendente ma anche fibre dirette alle lamine profonde IV, V e VI. Le fibre Camieliniche terminano nella lamina II, o sostanza gelatinosa, dove sono presenti quasi esclusiva-mente interneuroni che prendono contatto con le altre lamine, ad esempio la I e la V. Le fibre di grandediametro non-nocicettive passano nelle colonne dorsali e prima di dividersi emettono un ramo collat-erale che penetra nel corno dorsale e si dirige fino anche al corno ventrale: i neuroni del V stratoricevono dunque informazioni sia di natura dolorifica che di natura non dolorifica. In base a questoschema proiettivo si hanno dunque neuroni nocicettivi specifici, cioè attivati da stimoli esclusiva-mente nocivi, e neuroni aspecifici chiamati neuroni ad ampio spettro dinamico, che vengono attivatida stimoli lesivi e non. L’esistenza dei neuroni ad ampio spettro dinamico ha posto le basi per unaspiegazione scientifica al fenomeno del dolore riferito. Viene ad oggi ipotizzata l’esistenza di neuroniche ricevono afferenze sia cutanee che viscerali e che questi non siano in grado di discriminare l’originedello stimolo nocivo e che questa venga riferita alla cute anzichè al viscere perchè è semplicemente piùprobabile che sia la cute a soffrire.

A partire dal corno dorsale partino le vie del sistema anterolaterale che trasmettono le informazionidolorifiche (ma anche termiche e tattili grossolane). I neuroni di proiezione emettono assoni ascendentiche si dividono in tre formazioni distinte:

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1. Via spinotalamica

2. Via spinoreticolare

3. Via spinomesencefalica

La prima via a comparire nell’evoluzione è la via spino-reticolo-talamica che raggiunge il talamo pas-sando prima però dalla formazione reticolare nel bulbo e nel ponte. Le informazioni in arrivo allaformazione reticolare vengono utilizzate per le funzioni di questa struttura, cioè per il mantenimentodello stato di vigilanza, la regolazione del ciclo sonno-veglia, alcune funzioni motorie e alcune funzionicardiorespiratorie. A partire dalla formazione si hanno proiezioni verso il talamo soprattutto ai nucleimediali, cioè il nucleo centrolaterale ed i nuclei intralaminari. La via spinotalamica viene dunquead essere divisa in due porzioni:

• Via paleo-spinotalamica, cioè la via che passa per la formazione reticolare (quindi sinonimo divia spino reticolo talamica). Questa è composta soprattutto da neuroni ad ampio spettro dinamicocon campi recettivi grandi e inadatti a localizzare con precisione la sede di stimolazione.

• Via neo-spinotalamica, una via altamente specifica dotata di neuroni specializzati sia per il tipodi stimolo che per la sua localizzazione. Questa via è fondamentale per gli aspetti discriminatividel dolore

Il grande capo ha dimenticato la via spinoreticolare, o forse la spaccia per la via paleospinotalamica mail Kandel lo smentisce senza troppi giri di parole.

La via spinomesencefalica raggiunge il tetto del mesencefalo portando informazioni utili per lo sta-to di vigilanza e il controllo motorio, ma il suo ruolo principale è raggiungere la sostanza grigiaperiacqueduttale che circonda il canale centrale nel mesencefalo e nel diencefalo.Esistono altre vie minori tra le quali la via spino-cervico-talamica che raggiunge il nucleo cervicalelaterale dal quale partono poi assoni proiettivi che si uniscono al lemnisco mediale. In generale ilquadro che emerge è un’ampia distribuzione delle informazioni dolorifiche lungo parecchie vie separate.

A livello del talamo le proiezioni finiscono tutte nel nucleo ventrale postero laterale (VPL), neinuclei posteriori o nei nuclei della linea mediana. La componente discriminativa del dolore sembraessere processata a livello del nucleo VPL, lo stesso che riceve informazioni propriocettive e tatto-pressorie; la componente emotiva sembra invece coinvolgere soprattutto i nuclei intralaminari e quellidel gurppo mediale. La stimolazione diretta dei nuclei intralaminari evoca le risposte sgradevoli del do-lore, ad esempio la tachicardia o l’alterazione del ritmo respiratorio: questo è una delle tante prove che ivari aspetti del dolore sono processati in parallelo e in sedi diverse. In sede sperimentale si è evidenzia-to che nel nucleo VPL esiste una segregazione modale: la porzione centrale riceve informazioni di tattopressione, mentre quella periferica di propriocezione. La ricerva di neuroni nocicettivi specifici non hadato risultati degni di nota (a volte se ne trovavano troppi, a volte nessuno) ed esistono varie ipotesi perspiegare questo. Un primo modello assimila il nucleo VPL ad un arancia, in cui la regione della bucciasarebbe preposta a processare gli stimoli nocicettivi: i neuroni specifici per il dolore sarebbero dunquesuperficiali. Un’altra ipotesi è che gli aspetti discriminativi della sede dello stimolo e gli aspetti dellaqualità siano separati e mediati da neuroni diversi; ad esempio i nuclei del gruppo posteriore del talamosono attivati molto dagli stimoli nocivi ma hanno campi recettivi enormi e sono dunque poco discrimi-nativi. L’ipotesi sarebbe dunque che il nucleo VPL sia impiegato nella localizzazione dello stimolo grazieai nocicettori specifici o grazie alle informazioni dai meccanocettori. Un punto importante è che lesionilocalizzate del talamo o della corteccia producono deficit sensoriali di tatto pressione localizzati manon deficit dolorifici (diffusi o localizzati); in certi casi si ottiene invece un fenomeno paradosso, cioè lalesione produce un dolore spontaneo o un’ipersensibilità al dolore. Quando si è provato a ricercare alivello corticale una mappa corporea per la nocicezione non si è mai trovato nulla, quindi i centri ultimidel dolore sono ancora da identificare; una evidenza è però l’elaborazione in parallelo del dolore: alcuninuclei elaborano la componente emozionale, altri la discriminativa, altri la motoria.

Un argomento fondamentale è la plasticità del dolore, cioè la differente reazione di diversi soggettiagli stessi stimoli. Nella seconda metà del 1900 venne studiato il problema partendo da una consid-erazione: stimoli in grado di attivare recettori non nocivi hanno un effetto analgesico. In sostanza si èpartiti dal dato di fatto che se ci si scotta un dito lo si scuote e il dolore si attenua. L’ipotesi per spiegarequesta forma di analgesia prevedeva un meccanismo a livello spinale: sostanzialmente si pensava chese la via nervosa veniva aperta si sentiva dolore, se veniva chiusa gli stimoli venivano a mancare e si

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otteneva un’analgesia. Lo schema concettuale di questa ipotesi, conosciuta con il nome di gate controltheory, è nella figura sotto:

Secondo questa teoria nel midollo spinale esistono neuroni di proiezione che inviano informazioni allevie del sistema anterolaterale deputate al trasporto di dati di tipo dolorifico e non dolorifico, cioè cor-rispondenti ai neuroni ad ampio spettro dinamico. Questi neuroni sarebbero sotto controllo continuodi (inter)neuroni inibitori tonicamente attivati da altre fonti. In questa condizione di inibizione contin-ua i neuroni di proiezione trasmettono pochissimo segnale. I neuroni di proiezione sarebbero attivatisia dalle fibre della nocicezione (A-delta e C) che da quelle della meccanocezione (A-alfa e A-beta); ladifferenza starebbe nel controllo degli interneuroni, che verrebbero inibiti dalle fibre nocicettive e sti-molati da quelle meccanocettive. L’inibizione degli interneuroni inibitori da parte delle fibre A-delta e Caprirebbe il circuito e darebbe luogo al dolore, mentre la loro stimolazione da parte delle fibre dai mec-canocettori lo chiuderebbe. Questa ipotesi spiegherebbe perchè soffiando sulla cute scottata il doloresi attenua: verrebbero attivati i meccanocettori le cui fibre si porterebbero a stimolare gli interneuroniinibitori. Tutta questa ipotesi venne ricercata in pratica ma non venne mai scoperta: esiste la provache i meccanocettori influenzano gli altri meccanocettori e che lo stesso accada per i nocicettori, ma il“cancello” non è mai stato rinvenuto.

A seguito del fallimento della gate control theory vennero cercati meccanismi analgesici centralialternativi e, con esperimenti di stimolazione diretta, venne fuori che le strutture in grado di produrreuna marcata analgesia sono il grigio periacqueduttale ed il grigio periventricolare. Un interesseparticolare è dovuto al fatto che l’analgesia ottenuta è incredibilmente specifica: non si ottiene infattiun’anestesia, cioè una generale mancanza di tutte le sensazioni, ma solamente una forte attenuazionedel dolore, tanto forte da permettere una laparotomia.

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La sostanza grigia periacqueduttale riceve informazioni tramite la via spinomesencefalica e, quandoattivata, proietta soprattutto a regioni bulbari e ad alcuni nuclei importanti quale il nucleo rafe mag-no. Il nucleo rafe magno, attivato dal PAG, emette una via rafespinale di tipo serotoninergico: lastimolazione diretta di questo nucleo produce l’analgesia. Gli altri nuclei che ricevono le afferenze dalgrigio periacqueduttale e periventricolare sono il locus coeruleus (noradrenergico) e i nuclei del com-plesso sub-coeruleus. In generale esistono vie serotoninergiche, noradrenergiche, dopaminergiche eprobabilmente altre ancora da scoprire che si portano dal grigio al bulbo e da qui al midollo spinale pergenerare una condizione di analgesia. Il controllo endogeno del dolore utilizza vie discendenti multipleche utilizzano a loro volta neurotrasmettitori diversi. Queste vie discendenti sfruttano il funicolo dor-solaterale, e a prova di questo c’è il fatto che una lesione localizzata a questo livello causa la scomparsadell’analgesia. In pratica esiste si un’inibizione dei neuroni del corno dorsale del midollo spinale, comeprevedeva la gate control theory, ma l’origine di questa inibizione è nel PAG e non nel midollo stesso.Questo nuovo approccio ha permesso di spiegare gli effetti analgesici della morfina, sostanza che vieneiniettata a livello periferico ma agisce a livello centrale. Negli anni si è scoperto che tutti i siti la cuistimolazione elettrica diretta produce analgesia sono caratterizzati dal fatto che la stessa analgesiaè ottenibile iniettando morfina: l’analgesia può essere dunque ottenuta per via elettrica o chimica.La morfina è un alcaloide vegetale strutturalmente simile a sostanze endogene dette oppioidi, lequali si legano ai recettori degli oppioidi. Gli oppioidi endogeni agiscono come neuromodulatori oneurotrasmettitori. In base a queste osservazioni si è dunque capito che nel PAG, nel nucleo rafemagno, nel nucleo magnocellulare e nel midollo spinale sono presenti neuroni in grado di secernereoppioidi che promuovono l’analgesia. Gli oppioidi, come molte delle molecole che hanno bisogno diun recettore, hanno un’antagonista utile in clinica: il naroxone; questa molecola riduce gli effettianalgesici sia della morfina somministrata sia degli oppioidi sintetizzati naturalmente.

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Nella figura sopra si vede come è organizzato lo schema proiettivo delle informazioni dolorifiche. Ineuroni proiettivi vengono attivati da fibre afferenti nocicettive che liberano due sostanze: glutammatoe sostanza P. Questo è un evento insolito, in quanto ci si ritrova di fronte a un neurone in gradodi liberare due trasmettitori, con la conseguenza che vengono generati EPSP di ampiezza e duratadiversa; questa particolarità permette di ottenere diverse reazioni e può anche spiegare il prolungarsidell’evento doloroso nel tempo. Le vie discendenti, qualunque sia il loro neurotrasmettitore, possonoagire a livello spinale eccitando dei neuroni encefalinergici che liberano encefalina, una molecola conazione inibitoria presinaptica e postsinaptica sui neuroni di proiezione.

La farmacologia newgli anni ha dimostrato l’esistenza di tre tipologie di oppioidi e di tre tipologie direcettori; il recettore µ è molto presente nelle strutture deputate al controllo del dolore, ma ne esistonoaltri che non hanno ruolo analgesico, ad esempio nei nuclei della base. Il senso di questa scopertaè che gli oppioidi e i loro recettori non hanno solamente funzione analgesica e hanno dunque altriruoli ancora non scoperti. Il PAG ha inoltre proiezioni ascendenti che si portano a regioni coinvoltenell’elaborazione delle emozioni: il senso di queste è che per un animale a rischio le normali reazioni aldolore sarebbero un handicap e vengono quindi controllate.

Esistono altre forme di analgesia oltre a quella finora discussa: in particolare viene studiata moltol’analgesia da stress. In condizioni stressanti vengono naturalmente liberati degli oppioidi che vannoad attivare meccanismi analgesici. Lo stress comporta infatti una variazione della soglia del dolore inmodo tale da rendere più sopportabili le condizioni in cui è posto l’organismo.

Quando le fibre di piccolo diametro entrano nel midollo, queste non si dirigono subito al cornodorsale ma decorrono in senso ascendente e discendente per alcuni segmenti nel tratto di Lissauer;l’omologo del tratto per la sensibilità trigeminale è il tratto discendente del trigemino, le cui fibreterminano in contatto con il nucleo spinale trigeminale. Per curare le nevralgie trigeminali farma-coresistensi si è pensato di interrompere questa via discendente (trattotomia trigeminale) in mododa bloccare le afferenze nocicettive ma non quelle meccanocettive. In realtà questo tipo di interven-to dopo alcuni mesi portava alla ricomparsa di nervralgie più intense in quanto veniva a mancare ilcontrollo inibitorio dei neuroni rimossi sui neuroni nocicettivi centrali. Un altra informazione empiricaè data dall’asportazione del lobo limbico, il cui risultato è una notevole riduzione della componenteaffettivo-emozionale senza intaccamento di quella discriminativa; con questo tipo di intervento dunqueè possibile tollerare meglio il dolore, ma l’importanza del lobo limbico sconfina in altri campi e infatti isoggetti sottoposti a questa cura cambiano completamente personalità diventando anaffettivi.

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12 Controllo motorio

Le tipologie di movimento possibili sono tre:

• Il movimento volontario è il tipo di movimento che non presenta i caratteri dell’obbligatorietà.Un termine sinonimo è movimento fine appreso con l’esperienza, cioè un movimento accuratola cui precisione aumenta con l’esecuzione.

• Il movimento riflesso è il tipo di movimento in cui non è presente lo stadio di consapevolezzadel movimento stesso.

• Il movimento motorio ritmico è quello attuato durante la locomozione.

Un aspetto fondamentale del movimento è l’organizzazione spazio-temporale. Organizzazione spazialesignifica individuare quali muscoli far contrarre, in quanto i movimenti comportano la contrazione co-ordinata di più muscoli. Organizzazione temporale significa individuare la sequenza di contrazione deivari muscoli al fine di ottenere l’obiettivo del movimento.

In generale per poter eseguire un movimento sono fondamentali le informazioni sensoriali, chenon necessariamente devono raggiungere il livello cosciente. L’informazione visiva è importante e incaso di sua mancanza cambia totalmente la strategia motoria: il cieco non si muove nello stesso mododi un vedente e localizza gli oggetti sfruttando altre tipologie di informazione. Le informazioni in arrivoal SNC possono dunque essere adoperate per due scopi:

• generare una sensazione/percezione

• guidare il movimento

Il compito di guidare il movimento prevede che le informazioni vengano elaborate dai centri giusti eche vengano sfruttate per controllare i muscoli giusti: esiste dunque un’organizzazione topografica deisistemi motori.

12.1 Movimenti riflessi

I movimenti più semplici in assoluto sono i movimenti riflessi. Un riflesso è una risposta involontariarelativamente stereotipata ad uno stimolo. Gli elementi fondamentali per avere un riflesso e che locaratterizzano sono vari:

• Stimolo. In un movimento riflesso deve essere sempre rintracciabile uno stimolo: un movimentoin assenza di stimolo non è mai riflesso.

• Risposta. La risposta riflessa ad uno stimolo può essere un movimento, con contrazione dimuscolatura liscia o striata, o una secrezione, da ghiandole endocrine od esocrine. La maggiorparte dei riflessi si manifesta con un movimento.

• Involontarietà. Il riflesso è controllabile, ma la sua presenza va oltre la volontà e questo attributodeve essere verificato tramite test.

• Stereotipia. La stereotipia dei riflessi è relativa, ma in generale si può dire che in presenza diuno stimolo la risposta è sempre quella. Esistono però movimenti stereotipati che non sono as-solutamente riflessi, come la scrittura. Alcuni riflessi in certe condizioni sono stereotipati mentrein altri casi no: l’attributo della stereotipia dipende dal contesto in cui lo stimolo è applicato. Nelmovimento volontario la stereotipia non è sempre presente, anche se alcuni movimenti di questotipo richiedono un alto grado di stereotipia frutto di un processo di apprendimento. I riflessi nonrichiedono apprendimento prima di poter essere eseguiti in maniera stereotipata.

• Sede. Nei movimenti riflessi esiste una relazione invariante tra la sede dello stimolo e la sede dellarisposta.

• Intensità. Nei movimenti riflessi la risposta è tanto più intensa tanto più è elevata l’intensità dellostimolo.

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Alla base di questi movimenti esiste un circuito che mette in rapporto lo stimolo alla risposta; inquesti circuiti si riconoscono cinque componenti fondamentali che vanno a costituire l’arco riflesso.In un arco riflesso si ha uno stimolo specifico (I) che attiva un recettore specifico le cui informazionivengono inviate tramite una via afferente (II) al SNC; la popolazione di neuroni del SNC interessata alleinformazioni in arrivo costituisce un centro riflesso (III) che elabora i segnali e li invia sotto forma diefferenze tramite una via efferente (IV) che si porta fino ad un effettore (V). Se l’intero circuito dell’arcoriflesso esiste alla nascita si parla di riflessi innati; se anche una sola di queste cinque componentiviene a mancare, l’intero riflesso scompare. Nel caso dei movimenti volontari questi circuiti non esistonoin forma precostituita, ma vengono costruiti grazie alla ripetizione del movimento e alla plasticità delSNC. Un movimento volontario per raggiungere la complessità che lo caratterizza sfrutta dei circuitiriflessi in modo da semplificare il compito: inviare ogni singolo comando in modo distinto sarebbeun lavoro troppo oneroso; grazie ai circuiti riflessi si hanno dunque comandi elementari che attivanoin maniera coordinata dei gruppi di muscoli, quindi è possibile costruire un movimento complesso apartire da movimenti semplici.

Riflesso da stiramento o miotatico Quando un muscolo viene stirato, questo risponde con unacontrazione che è una risposta riflessa; lo stimolo adeguato è uno stiramento passivo del muscolo. Ilriflesso miotatico è un tipo di riflesso che si può evocare praticamente in tutti i muscoli, fatta eccezionead esempio dei muscoli estrinseci dell’occhio. Il fuso neuromuscolare recepisce lo stimolo e genera deisegnali afferenti che raggiungono il midollo spinale5. In questo tipo di risposta riflessa si ha la con-trazione del muscolo striato e degli agonisti e il rilasciamento dei muscoli antagonisti. Il circuito iniziacon lo stiramento passivo che attiva il fuso neuromuscolare che possiede fibre afferenti di gruppo Ia eII; le fibre Ia danno informazioni sulla lunghezza e sulla velocità di allungamento del muscolo, mentrele fibre di gruppo II danno informazioni sulla lunghezza stazionaria del ventre muscolare. La fibra affer-ente Ia al suo ingresso nel midollo si biforca, dando un ramo per le colonne dorsali e uno che attraversatutta la sostanza grigia portandosi fino al corno ventrale. Nel corno ventrale, il ramo afferente prendecontatto con i motoneuroni del muscolo interessato e dei muscoli agonisti e li eccita, generandone lacontrazione; contemporaneamente si stabilisce anche un contatto con interneuroni in connessione con

5un centro riflesso si può trovare infatti sia nel midollo spinale, e si parlerà di riflessi spinali, o nel tronco dell’encefalo, e siparlerà di riflessi tronco-encefalici.

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i motoneuroni dei muscoli antagonisti che però vengono inibiti, causandone il rilasciamento. In questocircuito la fibra afferente arriva direttamente al motoneurone: è quindi un circuito che prevede una so-la sinapsi, cioè un circuito monosinaptico. Il circuito monosinaptico è un’eccezione, e probabilmentequesto è l’unico esempio esistente: solitamente tra la fibra afferente e il motoneurone sono posti uno opiù interneuroni e si parla dunque di circuiti disinaptici o polisinaptici.Quando un tendine muscolare viene percosso, il muscolo si allunga dinamicamente e ritorna poi alledimensioni originali: si ha solo una fase dinamica in assenza di una fase stazionaria, si ha cioè unostimolo fasico. Uno stimolo fasico è in grado di attivare solamente la terminazione primaria e noninteressa la secondaria. In caso di applicazione di uno stimolo stazionario la risposta riflessa è menovivace ma dura molto di più, tanto quanto lo stimolo. Un esempio di stimolo stazionario riguardai muscoli del collo e la gravità; questo gruppo di muscoli è continuamente sollecitato in quanto lagravità farebbe cadere la testa in avanti: questo non accade perchè si ha una contrazione riflessa che sioppone al peso del capo e lo mantiene in posizione eretta. Questo riflesso da stiramento, che appuntoè di tipo tonico e non fasico, è modulabile: quando un soggetto sta per addormentarsi tipicamente puòabbassare la mandibola o tutta la testa proprio per via del fatto che il riflesso si modifica.

Il circuito alla base del riflesso miotatico è di tipo a feedback negativo, cioè tende ad opporsi allevariazioni di lunghezza del muscolo. I riflessi agiscono tutti con un meccanismo di tipo feedback e neesistono sia di positivi che di negativi, anche se nella maggior parte dei casi rientrano nella secondacategoria. In generale i riflessi sono poi sotto controllo di segnali discendenti in arrivo da altre strutturemotorie, e questi segnali possono attenuare o accentuare le risposte: i riflessi sono dunque contestuali.Le vie discendenti che si portano a controllare i riflessi possono essere cortico-spinali o di altro tipo. Lamaggior parte delle vie corticospinali ahisce attivando i motoneuroni dei muscoli agonisti e attivandoanche l’interneurone inibitorio 1a che causa il rilascio degli antagonisti. In questo caso dunqueun movimento complesso controllato dalla corteccia motrice, quindi non riflesso, sfrutta per la suaesecuzione dei circuiti riflessi a livello spinale. Questo controllo discendente dei motoneuroni getta lebasi per due tipologie di contrazione:

• Innervazione reciproca: gli agonisti e gli antagonisti si contraggono in maniera alternata

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• Co-contrazione: gli agonisti e gli antagonisti si contraggono insieme

La prima tipologia di contrazione segue un principio di economia del movimento, ma la seconda sem-brerebbe uno spreco: in realtà le due tipologie vengono attuate in contesti diversi. Quando il caricoda spostare è conosciuto viene effettuata una contrazione reciproca, quando il carico è invece ignotol’obiettivo principale diventa stabilizzare l’articolazione per non cadere a terra o procurarsi lesioni: sipassa quindi ad una co-contrazione.

Nel midollo spinale esistono diversi interneuroni coinvolti nel controllo motorio, ad esempio il giàcitato interneurone inibitorio 1a e l’interneurone che prende il nome di cellula di Renshaw. Quandoun motoneurone emette il suo assone questo, prima di lasciare il SNC, emette un ramo collateralediretto all’interneurone di Renshaw: questo a sua volta influenza i motoneuroni dei muscoli agonistied antagonisti. Quando viene attivato un interneurone di Renshaw, il motoneurone che lo ha eccitatoviene inibito mentre il motoneurone del muscolo antagonista viene eccitato perchè viene inibito il suointerneurone inibitorio. Questo tipo di circuito ha dunque due funzioni principali:

• Limita la durata della contrazione quando lo stimolo non è prolungato nel tempo

• Evita contrazioni eccessive in caso di stimoli particolarmente prolungati ed intensi

Gli interneuroni di Renshaw hanno anche un controllo discendente, quindi questo circuito può esseremodulato: se i segnali discendenti sono sufficientemente potenti può addirittura essere inibito.

Una particolarità importante dei riflessi miotatici è che se un soggetto cerca di evocarne uno suse stesso non ci riesce6. Il fallimento nell’evocare il riflesso è dovuto al fatto che il sistema motorioè già a conoscenza del movimento e invia segnali discendenti sul circuito riflesso che ne modificanol’efficacia al punto da impedirlo. Per evocare un riflesso bisogna inoltre posizionare il muscolo nellaposizione corretta, serve cioè uno sfondo facilitatorio: in assenza di questo il riflesso è smorzato senon addirittura assente. In base a queste affermazioni è ora possibile dare una nuova definizione distereotipia; quando un circuito riflesso viene attivato con uno stimolo adeguato in condizioni in cuitale stimolo non è atteso ed è presente uno sfondo facilitatorio adeguato, ecco che il riflesso risultastereotipato.

6Non è un cazzo vero!

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Riflesso miotatico inverso L’organo tendineo del Golgi riconosce come stimolo adeguato la tensionecui è sottoposto un muscolo. Questo recettore è alla base del riflesso miotatico inverso che generarisposte opposte: i muscoli antagonisti vengono contratti e gli agonisti rilasciati. Se la tensione inun muscolo aumenta, l’organo tendineo del Golgi inizia a scaricare e le informazioni raggiungono ilmidollo tramite fibre afferenti Ib che si portano all’interneurone inibitorio 1b che si occupa poi diinibire i motoneuroni degli agonisti. Le stesse fibre Ib si portano inoltre ad un interneurone eccitatorioche stimola i motoneuroni dei muscoli agonisti che si contraggono. Il riflesso miotatico inverso contadunque su un circuito che è sempre disinaptico.Quando viene inviato un comando motorio per eseguire un movimento volontario, inevitabilmente siavranno muscoli contratti e muscoli rilasciati per via dell’innervazione reciproca. I muscoli contrattiiniziano però a ricevere informazioni grazie al riflesso miotatico inverso in quanto vengono messi intensione: ecco che la forza muscolare espressa dipende dalla potenza dei segnali motori discendenticui bisogna sottrarre quella dei segnali inibitori. Se la posizione viene mantenuta nel tempo il muscolova incontro ad affaticamento e, a parità di informazioni motorie discendenti, comincia a svilupparemeno forza e progressivamente si stira; contemporaneamente però la tensione recepita dall’organotendineo del Golgi diminuisce, quindi lo faranno anche i segnali inibitori: il circuito miotatico inversopuò allora aiutare il comando motorio prolungato nel tempo senza che questo debba necessariamentemodificarsi.Il circuito miotatico inverso è attivato anche da afferenze cutanee o articolari: questo avviene permovimenti estremi dell’articolazione, gli unici che causano una segnalazione da parte dei recettoriarticolari. Quando un muscolo raggiunge la massima escursione di movimento, la sua contrazionedeve essere ridotta mentre deve aumentare quella dell’antagonista in modo da avere un freno motorio.Questa azione di freno viene attuata grazie anche a questo riflesso e alla segnalazione da parte deirecettori articolari del raggiungimento di un angolo estremo. Uno dei compiti del riflesso miotaticoinverso è infatti la stabilizzazione degli arti in posizioni articolari estreme: si ha dunque un movimentovolontario (flessione o estensione) completato da un riflesso che si inserisce al termine del movimento

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stesso. Le afferenze cutanee sono invece quelle in arrivo dai recettori posti al di sopra dei muscoliche si contraggono. Se sono alla ricerca di un oggetto, quando questo viene trovato i recettori cutaneisegnalano la cosa e inibiscono i motoneuroni del muscolo agonista in modo da garantire un contattosoft che impedisce la rottura di un oggetto fragile: in altre parole si permette la graduazione della forzarispetto all’oggetto da afferrare.

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Qual è la funzione del riflesso da stiramento? Questo circuito neuronale, di tipo a feedback negativo,si oppone alle variazioni di lunghezza di un muscolo facendolo contrarre: la prima ipotesi fu dunqueche servisse come agente di controllo della lunghezza muscolare. Questa prima ipotesi, pur convin-cente in teoria, non trova validità nell’evidenza degli esperimenti. Il punto di partenza per confutarel’ipotesi è il fatto che se mentre viene eseguito un movimento si incontra un ostacolo la risposta riflessacompensatoria è molto bassa ed è sempre necessario riprogrammare l’intero movimento volontario.Quando viene attivato il riflesso da stiramento la risposta ottenuta è in genere inferiore allo stimolo cheha evocato il riflesso stesso: se il muscolo viene allungato di un centimetro, la contrazione evocata saràinferiore a tale valore. Il rapporto tra la risposta evocata e lo stimolo evocante prende il nome di guadag-no. Se il guadagno fosse uguale ad uno, cioè se la risposta fosse uguale allo stimolo, non si potrebbecambiare posizione: qualsiasi movimento atto a cambiare postura verrebbe contrastato da uno ugualeed opposto che riporterebbe il corpo nella condizione di partenza. In base a questa spiegazione dunqueil guadagno del riflesso da stiramento deve per forza essere inferiore ad uno: in alcune patologie delSNC il suo valore aumenta e infatti questi pazienti assumono spesso posizioni incongrue ed innaturali.Un guadagno elevato è dunque sinonimo di movimenti instabili. La risposta riflessa compare dopo unintervallo di tempo dallo stimolo che prende il nome di latenza: nell’arto superiore il valore di latenzaè di circa 20-25msec mentre nell’arto inferiore di circa 40-45msec. La latenza non può essere elimi-nata perchè è legata alla trasmissione del segnale; in condizioni di guadagno elevato e latenza se vienead esempio stirato il tricipite flettendo l’avambraccio questo risponde con una contrazione, ma questofarebbe stirare il bicipite e via così. Questo tipo di condizione è visibile nei soggetti spastici: se vieneabbassata la rotula il quadricipite alterna contrazione e rilasciamento in un movimento oscillatoriodetto clono.

Il riflesso miotatico non serve dunque a monitorare la lunghezza: una sua spiegazione più plausibileprende in considerazione l’intero schema neuronale di controllo dei motoneuroni gamma. Le vie dis-cendenti attivano i motoneuroni gamma e quindi causano lo stiramento del fuso. Quando il muscoloha un carico da sostenere il fuso viene stirato e la sua scarica afferente raggiunge i motoneuroni alfadel muscolo omonimo facendolo contrarre. In caso di un aumento del carico ecco che la scarica fusaleaumenta coerentemente e il muscolo risponde in maniera più potente, opponendosi all’allungamen-to; se il carico invece diminuisce il fuso smette di scaricare e il muscolo si allunga fin tanto che noncombacia con lo stato di attivazione dei motoneuroni gamma. Questo meccanismo prende il nome di

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regolazione gamma del riflesso da stiramento. I motoneuroni alfa possono dunque essere influenzatiindirettamente per tramite dei motoneuroni gamma e l’ipotesi è che il circuito del riflesso da stiramentoserva a mantenere una posizione pur non essendone la causa fondamentale.

Al fine di provare questa ipotesi vennero fatti vari esperimenti, tra i quali chiedere ad un soggetto diflettere lentamente e a velocità costante l’indice. Quando un muscolo si contrae la sensibilità del fusoviene mantenuta dai motoneuroni gamma: gli alfa accorciano il muscolo, i gamma mantengono lalunghezza del fuso allineata con quella del ventre muscolare. In generale tutti i movimenti studiati, diqualunque tipo, vengono eseguito mandando dei segnali eccitatori sia ai motoneuroni alfa che gamma,quindi avvengono tramite quella che si chiama coattivazione alfa-gamma. La coattivazione garantisceche il fuso sia in grado di segnalare la lunghezza del muscolo anche durante la fase di accorciamento.La figura dell’esperimento mostra che, pur avendo richiesto un movimento a velocità costante, questain realtà oscilli tra un minimo ed un massimo: queste diverse velocità trovano corrispondenza nellascarica fusale che è minore dove la velocità è maggiore. Questo risultato è espressione del fatto cheil SNC anche se programma un movimento a velocità costante in realtà non mantiene costante ilvalore punto per punto, ma mantiene costante la media. La capacità di mantenere costante la mediaruota attorno al fuso muscolare; quando la velocità è maggiore del previsto la scarica di contrazionedel muscolo e la scarica fusale vengono disaccoppiate e il SNC interpreta questo come il segnale perrallentare: l’opposto accade in caso di una contrazione troppo lenta. Un movimento lento di flessionedi un dito diventa dunque un movimento scorrevole privo di oscillazioni grazie all’aiuto del riflesso dastiramento, che ha dunque una funzione di assistenza nei confronti di altri sistemi motori.

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Una seconda interpretazione del riflesso è che esso contribuisca, insieme al riflesso inverso, a man-tenere costante la rigidezza (K) di un muscolo. La rigidezza è definita come

K =∆Tensione

∆Lunghezza=

∆T

∆L

Quando viene introdotta una variazione di lunghezza la tensione può aumentare o meno a secondadello stato di rigidezza del muscolo. Se la rigidezza è costante, e questo è ottenibile regolando i dueriflessi, la possibilità di raggiungere una posizione finale viene incrementata. La relazione tensione-lunghezza di un muscolo dice che la tensione sviluppabile dipende dalla lunghezza, ma questo valorecambia sempre nelle diverse condizioni meccaniche: in altre parole dovrei far partire comandi diversia seconda della posizione in cui si trova il muscolo e il controllo motorio sarebbe complicatissimo.L’esistenza di un sistema capace di mantenermi costante la rigidezza mi permette di semplificare ilsistema di controllo facendo a meno di considerare la lunghezza del muscolo al momento dell’inizio delmovimento. Quando un muscolo si contrae si ha segnalazione della variazione di lunghezza da parte delfuso e della variazione di tensione da parte dell’organo tendineo del Golgi: entrambe queste segnalazionipossono essere modificate da segnali discendenti e quindi anche la rigidezza è controllabile. L’ideadi fondo è dunque che il comando motorio volontario fornisca l’istruzione per il movimento, ma chel’adattamento in funzione dei carichi e in funzione della lunghezza è operato dal coordinamento diriflesso miotatico e riflesso miotatico inverso.

Riflesso flessorio Il riflesso flessorio coinvolge i muscoli flessori che servono ad allontanare unaparte del corpo da uno stimolo; lo stimolo più importante per evocare questo riflesso è lo stimolonocivo, quindi l’attivazione dei nocicettori. Una proprietà fondamentale di questo riflesso è il suo ruoloprotettivo nei confronti dell’organismo: tende ad allontanare l’arto dalla sede nociva e quindi a limitareil danno. In pazienti privi di tale riflesso spesso si nota un deturpamento delle mani che non vengonoallontanate da situazioni pericolose.Le informazioni afferenti vengono trasportate dalle fibre A-delta e C che all’interno del corno dorsale siramificano e prendono contatto con diversi interneuroni: si tratta infatti di un circuito polisinaptico.Lo schema neuronale è tale per cui il muscolo flessore viene eccitato e si contrae mentre i muscoliantagonisti estensori vengono inibiti e si rilasciano. Questo riflesso ha la caratteristica di influenzarei muscoli di più articolazioni: questo impone al segnale afferente di viaggiare verso altri segmentimidollari e quindi è necessario reclutare interneuroni spinali che mettono in contatto le diverse regionidel midollo. Quando l’arto si allontana si nota che la contrazione persiste anche dopo che lo stimolo

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non viene più percepito: un’altra proprietà del riflesso sarà dunque quella di contare su un circuitoriverberante. In questo riflesso, più che in altri, è evidente il rapporto tra la sede dello stimolo e lasede della risposta e tra l’intensità dello stimolo e l’intensità della risposta.In un animale bipede o quadrupede in movimento, in caso di attivazione del riflesso flessorio è concretoil rischio di caduta: questo è evitato grazie al fenomeno dell’estensione controlaterale. La risposta ri-flessa è infatti tale per cui l’arto controlaterale a quello in cui è evocata si estende facendo da sostegno:una coppia di arti in diagonale si estende e supporta il peso mentre l’altra coppia si flette e si allontanadallo stimolo. Il riflesso flessorio interessa dunque tutti gli arti, riducendo i danni e preparando l’organ-ismo ad una reazione. Questo circuito riflesso è in realtà attivato anche dai meccanocettori, solo chegli effetti eccitatori di questa risposta sono molto modesti in condizioni fisiologiche: in patologia inveceuno stimolo innocuo può evocare una risposta riflessa completa. Un equivalente del riflesso flessoriodegli arti è presente a livello della mandibola, che infatti viene aperta inconsciamente se i nocicettoridei denti o della lingua vengono attivati.

Il riflesso flessorio fa parte di un gruppo di riflessi polisinaptici legati ai recettori cutanei che hannoparticolare importanza in medicina; di questo stesso gruppo fanno parte anche:

• Riflessi addominali: lo stimolo dell’addome con una punta smussa genera contrazione dei mus-coli sottostanti in un’organizzazione topografica precisa.

• Riflessi plantari: stimolando con una punta smussa il dorso del piede si ottiene flessione plantaredelle dita. Questo riflesso per manifestarsi richiede un certo grado di controllo centrale e in con-dizioni di lesione della via corticospinale la stimolazione produce un’estensione a ventaglio delledita detta riflesso di Babinski. In un bambino di pochi mesi il riflesso di Babinski è fisiologico easpettabile, ma se oltre i due anni è ancora presente è sintomo di una lesione delle vie discendenti.

12.2 Movimenti ritmici

I movimenti si dividono in volontari, riflessi e ritmici e la ragione è che i meccanismi di controllo centralesono diversi per ciascuna tipologia. I movimenti ritmici, cioè la locomozione, sono posseduti da tuttigli animali. La locomozione si distingue in una fase di oscillazione in cui l’arto è innalzato e staccatodal suolo, e in una fase di appoggio in cui l’arto si estende e poggia a terra. Nei decenni passati eranodue le interpretazioni in voga della locomozione: la prima ipotesi era che i movimenti fossero tantocomplessi da dover essere volontari, la seconda che fossero tanto stereotipati da essere riflessi.

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La prima ipotesi fu la prima a cadere: se il movimento ritmico fosse volontario non dovrebbe avvenire aseguito di una disconnessione tra le porzioni superiori ed inferiori del sistema nervoso. L’esperimentofu semplicemente prendere un gatto spinalizzato, metterlo su un tapis roulant e vedere che in effettil’animale esegue una locomozione: il movimento non può dunque essere volontario, perchè può essereprodotto anche in assenza di connessioni con il sistema nervoso intracranico.Da un punto di vista esclusivamente teorico in effetti la locomozione potrebbe essere il risultato di unaserie di riflessi: in particolare è ipotizzabile uno schema in cui un riflesso crea le condizioni stimolantiper evocarne un secondo e così via. Pur essendo possibile in via teorica, questa ipotesi venne messa incrisi agli inizi del 1900 da esperimenti che diedero risultati non spiegabili con le catene di riflessi; inquesti esperimenti, dopo aver sezionato il midollo e deafferentato alcune radici spinali in un animaleda esperimento, si notò che erano presenti movimenti locomotori per un paio di minuti, appariva cioèuna locomozione spontanea non spiegabile come riflessa. Negli anni ’60 nuovi esperimenti e nuoveconoscenze giustificarono i risultati dei primi del secolo. In un primo esperimento in animali in cui era-no state sezionate le radici dorsali (cioè incapaci di avere riflessi) l’iniezione di L-dopa a livello spinale osistemico provocava l’insorgenza di movimenti locomotori. Se tramite un neurotrasmettitore è possibileottenere una locomozione anche in assenza di afferenze al midollo spinale ecco che cade la possibilitàche i movimenti ritmici siano generati da una successione di riflessi. Un secondo esperimento fornì altririsultati interessanti; se ad un animale posto su di un tapis roulant viene immesso curaro in circolo lalocomozione ovviamente si blocca, ma se si va a registrare l’attività nervosa delle fibre che innervanoestensori e flessori si individua comunque un’attività ritmica alternata. L’attività nervosa dunque èsempre presente, ma non può essere condotta a compimento perchè è presente il curaro.

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Riassumendo il discorso sulla natura del movimento ritmico:

• Non è possibile che si tratti di un movimento volontario, perchè si ottiene anche se viene separatoil midollo spinale dalle porzioni superiori.

• Non è possibile che si tratti di uno schema di riflessi, perchè è ottenibile anche in condizioni cheprecludono l’esistenza di qualsiasi tipo di riflesso.

Queste due condizioni creano le basi per definire un terzo tipo di movimento: nel SNC esistono infat-ti dei circuiti di neuroni definiti generatori centrali di schemi motori, che quando vengono attivatiproducono un’attività motoria ritmica. Questi generatori sono attivati o da segnali volontari o da stimo-lazioni provenienti da altre porzioni del SNC o infine da stimolazioni provenienti dai recettori periferici;qualunque sia la via di attivazione, quando un generatore viene stimolato il segnale in ingresso atti-vante viene trasformato in un segnale di uscita alternato con ritmicità tra fasi di oscillazione e fasi diappoggio. Un dato interessante è che si giunge a queste stesse conclusioni anche studiando il moto deipesci e il volo degli uccelli: i generatori centrali sono dunque comparsi per generare schemi motori e sisono poi adattati all’ambiente di vita dei vari animali.

I generatori centrali di schemi motori sono innati e quindi il movimento ritmico si basa su circuitiinnati e precostituiti al pari dei movimenti riflessi. I bambini non riescono a camminare perchè icontrolli discendenti non sono maturi, ma i circuiti midollari sono già pronti alla nascita. Se ad unanimale in movimento viene afferrata una zampa impedendone la locomozione non si ottiene un arrestodella locomozione stessa perchè l’altro arto continua a compiere movimenti alternati: questo è unaprova dell’esistenza di quattro generatori centrali, uno per arto, tra loro coordinati per ottenere unmovimento fluido.

In tutti gli animali da esperimento è possibile indurre locomozione andando a stimolare determinateregioni corticali: nel gatto la regione più importante in questo ambito è la regione locomotoria mes-encefalica; questa regione proietta ai generatori e quando stimolata produce la locomozione. Quandola regione locomotoria mesencefalica viene stimolata a diverse intensità cambia il tipo di coordinamentodei motoneuroni: stimoli a bassa intensità producono un’andatura lenta mentre stimoli ad alta inten-sità non cambiano l’ampiezza dei movimenti, ma l’accoppiamento dei generatori (trotto/galoppo neglianimali).

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Un animale spinalizzato a livello mediotoracico può dunque compiere movimenti locomotori, maquesti sono estremamente semplici ed impoveriti rispetto a quelli di un esemplare sano: colpiscel’essenzialità del movimento e il fatto che la locomozione non sia integrata con le altre attività. Questodato evidenzia come le afferenze periferiche siano importanti nell’integrazione della locomozione con glialtri movimenti che si possono eseguire contemporaneamente. Un secondo ruolo fondamentale delleafferenze periferiche è il permettere l’adattamento della locomozione alla realtà in cui si svolgono imovimenti: un animale spinalizzato ad esempio non è in grado di camminare in salita, su terreni sab-bioso o accidentati e nemmeno di evitare un ostacolo. La conclusione del discorso è che esistono si igeneratori di schemi motori, ma queste strutture si occupano di generare l’essenzialità del movimento:gli adattamenti e l’integrazione con le altre attività motorie sono il frutto di un’elaborazione che dipendedall’apporto di afferenze periferiche.

Nei quadrupedi esiste un riflesso particolare, detto risposta tattile di piazzamento: può essereevocato tenendo sollevato l’animale e andando a stimolare il dorso di una zampa con una matita. Larisposta che si ottiene è un innalzamento del piede che viene contestualmente anche portato in avanti:questo è l’effetto di un riflesso spinale. In laboratorio si può evidenziare tramite microscariche elettricheche questo riflesso è evocato dai meccanocettori e non dai nocicettori ed è quindi diverso dal riflessoflessorio. La cosa interessante è che questa risposta la si può evocare anche durante la locomozione, mail risultato è diverso a seconda della fase del movimento in cui viene dato lo stimolo. Uno stimolo datodurante la fase di oscillazione, quindi a zampa sollevata, genera un sollevamento ancora più marcatodell’arto e la sua proiezione in avanti in modo maggiore di quanto farebbe la normale locomozione;questo tipo di comportamento ricorda quel che succede quando viene incontrato un ostacolo, in quantoil contatto stimola i meccanocettori e l’arto viene proiettato in avanti al fine di scavalcare l’oggetto. Unostimolo applicato durante la fase di appoggio non provoca invece un innalzamento dell’arto, ma anziviene accentuata proprio la fase di contatto al suolo: uno stesso stimolo evoca dunque risposte diversea seconda della fase della locomozione. Quando avviene la locomozione sono in realtà coinvolte moltevie motorie discendenti.

I risultati ottenuti con gli animali spinalizzati sono praticamente impossibili da ottenere nell’uomo:un essere umano spinalizzato non cammina. Alcuni risultati sono stati ottenuti in realtà applicandostimoli molto più complessi e in contesti particolari e comunque i risultati sono in realtà accenni dilocomozione. Nei neonati è relativamente più semplice generare la locomozione, anche se il compitonon è comunque banale come negli animali. I generatori di schemi motori esistono anche nell’uomo,ma si inseriscono nel quadro locomotorio due novità:

• Il cervello umano è molto più evoluto

• L’uomo ha un’andatura bipede

Nel percorso evolutivo dunque i controlli dei centri superiori sono diventati progressivamente più im-portanti e quindi si è ridotta molto la possibilità di attivare i centri spinali. Questa evidenza nonsignifica che i movimenti locomotori non seguano le stesse regole: è rimasto il circuito, solo che lapossibilità di attivarlo nell’uomo è legata a segnali discendenti.

12.3 Movimenti riflessi 2

Uno degli aspetti fondamentali dei riflessi è quello della loro stereotipia. I riflessi sono stereotipati almassimo quando lo stimolo che li evoca è inatteso, mentre se è atteso le risposte mostrano grandeplasticità e possono essere molto poco stereotipate. Una condizione in cui vi è poca stereotipia è ilcontrollo volontario: se abbiamo una forte motivazione la volontà non solo è in grado di controllare lerisposte riflesse, ma pure di inibirle. Quando viene compiuto un movimento volontario orientato ad unoscopo e contemporaneamente vengono evocati dei riflessi si può ottenere l’inibizione dei circuiti riflessigrazie alle vie discendenti. Un secondo contesto in cui la stereotipia dei riflessi è modificata è l’uso disfondi facilitatori o inibitori; ad esempio per evocare il riflesso tendineo del quadricipite questo deveessere vagamente esteso ad esempio accavallando le gambe: senza questo sfondo facilitatorio il riflessoè molto meno evidente.

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L’ultimo attributo che modula la risposta riflessa è il contesto in cui viene eseguita e questo è evidentemettendo un soggetto in piedi su una piattaforma che può essere spostata all’indietro o sollevata inavanti. In entrambi i movimenti della piattaforma si ha un allungamento del gastrocnemio e quindiun riflesso da stiramento che lo porta a contrarsi: quello che cambia è l’effetto per il soggetto dellacontrazione. Se la piattaforma si porta all’indietro la contrazione del gastrocnemio ristabilizza il corpoin posizione eretta ed è quindi utile: in questo contesto il riflesso viene lasciato libero di agire. Quandola piattaforma si alza la contrazione muscolare farebbe cadere il soggetto all’indietro: ecco che in questocontesto il riflesso viene modulato e dopo qualche ripetizione dello stimolo viene praticamente inibito.

Il riflesso da stiramento è un riflesso complesso in cui si riconoscono tre componenti: una compo-nente spinale, una componente tronco-encefalica e una componente corticale. Quando il muscoloviene stirato si ha da subito un’azione diretta ai motoneuroni, ma i segnali ascendenti raggiungono poianche il tronco dell’encefalo e la corteccia: a seguito di varie elaborazioni si avranno poi segnali discen-denti che modulano il riflesso. La conclusione è che i riflessi sono più o meno stereotipati a secondadella disponibilità di informazioni aggiuntive. In aggiunta a questo è da notare che riflessi, movimentivolontari e locomozione possono entrare in conflitto tra loro: il risultato è che alcune risposte verrannoinibite o modificate, e altre conservate.

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La figura sopra esprime due dei principi fondamentali di controllo dell’attività dei neuroni spinali:il principio di convergenza (B) e il principio di divergenza (A). Il principio di divergenza dice che unneurone pseudounipolare di un ganglio, la cui terminazione periferica ha funzioni recettoriali, tramitela sua fibra afferente prende contatto con più di un interneurone; le fibre afferenti 1a in arrivo dal fusoad esempio prendono contatto con i motoneuroni del muscolo omonimo e degli agonisti e anche con gliinterneuroni 1a e ancora ascendono tramite le colonne dorsali e le vie spinocerebellari. Il principio diconvergenza dice che ogni neurone riceve segnali da più di una fonte: un motoneurone tipico riceve adesempio tra 6 · 103 e 104 sinapsi e la sua attività istantanea dipende dal bilancio tra afferenze eccitatorieed inibitorie. La convergenza riguarda tutti i neuroni, ad esempio le cellule del Purkinje nel cervellettoricevono circa 2 · 105 sinapsi, infatti per il SNC non è importante il numero assoluto di neuroni, ma ilnumero di contatti che essi stabiliscono.Un ruolo importante degli interneuroni, illustrato in C e D, è quello di filtro. Uno stimolo attiva unrecettore periferico il quale proietta ad un neurone centrale che è un interneurone eccitatorio che siporta ad un motoneurone e genera un movimento riflesso: questo movimento può essere modulato dainfluenze discendenti inibitorie dirette sull’interneurone. Le influenze possono essere sia di inibizionepostsinaptica che di inibizione presinaptica.In E è descritto un circuito riverberante, una tipologia che sta dietro ad esempio al riflesso da re-trazione. In questi circuiti il recettore periferico attivato stimola un interneurone il cui assone si biforcae da un lato attiva un secondo interneurone (o motoneurone) ma dall’altro si porta ad un secondo in-terneurone eccitatorio che a sua volta stabilisce connessioni con il neurone di origine. Questi circuiti,fondamentalmente l’opposto di quelli creati con le cellule di Renshaw, sono potenzialmente pericolosis-

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simi perchè un riverbero incontrollato sarebbe fonte di un attacco epilettico generalizzato: questo vieneevitato grazie ad influenze inibitorie provenienti da altre parti del SNC esterne al circuito.In F è descritto un generatore centrale di schemi motori secondo le ipotesi correnti: si pensa che og-nuno sia composto da due semicentri ciascuno controllante un gruppo di muscoli (un semicentroflessorio, uno estensorio). Le relazioni tra i due semicentri avverrebbero tramite interneuroni inibitori.L’idea è che esiste un segnale tonico che giunge ad entrambi i semicentri, ma che solo uno dei dueprenda il sopravvento probabilmente grazie a segnali facilitatori tonico o modificazioni casuali di mem-brana. Questi neuroni nei semicentri avrebbero proprietà di membrana tali per cui una volta eccitatirisponderebbero solo all’inizio e vedrebbero poi la loro risposta attenuata: in pratica non avrebbero laproprietà di continuare a rispondere in presenza di uno stimolo continuo (in effetti sono stati trovaticanali ionici ad apertura fasica e non tonica). Questi stessi meccanismi probabilmente sono applicabilianche ad attività cognitive superiori.

I circuiti riflessi si trovano dunque nel tronco dell’encefalo (riflessi tronco encefalici) o nel midollospinale (riflessi spinali); a livello dei motoneuroni si riversano segnali che possono giungere anche davie non riflesse, quindi i segnali per i movimenti ritmici e quelli volontari. L’insieme dei centri coinvoltinel movimento prende il nome di sistema motore: ne esistono parecchi ma seguono tutti lo stessoschema.

I sistemi motori sono organizzati su tre livelli: un livello spinale, uno tronco encefalico e uno cervicale.Questi sistemi sono organizzati sia in serie che in parallelo. L’organizzazione in serie prevede che cias-cun livello sia responsabile di movimenti di complessità diversa: il midollo genera movimenti basilari,la corteccia movimenti complessi. Le aree motorie corticali controllano il midollo spinale sia per tramitedel tronco dell’encefalo sia direttamente e questo da ragione dell’organizzazione in parallelo. I tre liv-elli sono organizzati in maniera topografica: il midollo spinale ad esempio non è totipotente, ma unacerta regione controlla certi muscoli. Tutti i livelli ricevono informazioni di prima mano dal recettoreche vengono sfruttate per guidare i movimenti e non per generare sensazioni. Nei livelli superiori ladisponibilità di informazioni aumenta: al midollo spinale ad esempio non arrivano dati visivi o uditivima in corteccia si.I sistemi motori contano di altri due elementi: il cervelletto e i nuclei della base. I tre livelli in seriesono però coinvolti nella genesi del movimento mentre i nuclei e il cervelletto sono legati alla regolazionedell’esecuzione dei movimenti. La distinzione da fare è dunque tra zone che generano il movimento ezone che lo raffinano.

Midollo spinale Il midollo spinale è il livello con configurazione più semplice: le vie di ingresso sonocostituite dalle radici dorsali, quelle di uscita dai motoneuroni. La connessione tra vie di ingresso e viedi uscita è diretta o mediata da interneuroni. Ogni muscolo è controllato da un gruppo di motoneuroniimpilati tra loro in un certo segmento, esiste quindi un’organizzazione topografica. La topografia delmidollo spinale segue due regole fondamentali:

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• Regola prossimo-distale: i motoneuroni dei muscoli distali sono più laterali rispetto a quelli deimuscoli prossimali.

• Regola flessori-estensori: i motoneuroni dei muscoli estensori sono più anteriori rispetto a quellidei muscoli flessori.

Un segmento midollare è quella porzione che riceve afferenza prevalentemente da una radice dorsale eproietta soprattutto ad una radice ventrale: i segmenti non sono però tra di loro autonomi. Ad unire isegmenti esistono delle vie propriospinali divise in lunghe e brevi. Le vie propriospinali lunghe sonomediali e connettono i segmenti che controllano la muscolatura assiale. Le vie propriospinali breviconnettono invece le porzioni che controllano la muscolatura degli arti.

Livelli sovraspinali: tronco encefalico Le vie discendenti dal tronco encefalico e dalla corteccia sonodivise in due grandi gruppi: le vie ventrali (o vie ventromediali) e le vie dorsali (o vie dorsolaterali).La suddivisione deriva sia dalla sede di decorso degli assoni che dalla sede di terminazione.

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Le vie mediali in partenza dal tronco encefalico sono costituite da:

• Via tettospinale: dal tetto del mesencefalo si porta al rigonfiamento cervicale del midollo

• Vie vestibolospinali: due vie distinte, via vestibolospinale mediale e via vestibolospinalelaterale

• Vie reticolospinali: due vie distinte, via reticolospinale mediale e via reticolospinale laterale

Tutte queste vie influenzano i muscoli assiali direttamente tramite i motoneuroni o indirettamentemodulando gli interneuroni della zona intermedia del midollo spinale. Le distribuzioni delle varievie sono diverse. La via tettospinale arriva solo al rigonfiamento cervicale e serve per coordinare imovimenti oculari con quelli cervicali. La via vestibolospinale mediale si porta anch’essa a controllarei muscoli cervicali, mentre la via vestibolospinale laterale è presente in tutto il midollo.Le vie laterali tronco encefaliche sono costituite dalla sola via rubrospinale, in partenza dalla porzionemagnocellulare del nucleo rosso e diretta ai motoneuroni più laterali di tutto il midollo spinale: questavia controlla direttamente o indirettamente i movimenti degli arti. La via rubrospinale nell’uomo è pocosviluppata e ne restano solo tracce.

Livelli sovraspinali: corteccia La via corticospinale è la via corticale più importante ed è costituitada circa un milione di neuroni dalle aree 1,2,3,4 e 6. Questa via discende attraverso capsula internae tronco encefalico fino a giungere al bulbo dove buona parte delle fibre decussa diventando via cor-ticospinale laterale che decorre vicina alla via rubrospinale per controllare la muscolatura degli arti.Nell’uomo la via rubrospinale è poco sviluppata, e di fatto la via corticospinale laterale è l’unica dellevie laterali. La parte di fibre che non decussa diventa la via corticospinale mediale che discende inposizione mediale e controlla la muscolatura assiale.

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La via corticospinale tiene sotto controllo anche la ritrasmissione dei segnali ascendenti perchè influen-za sia il corno dorsale che i nuclei delle colonne dorsali.Il milione di fibre della via corticospinale origina per un terzo dall’area 6, per un terzo dall’area 4 e perun ultimo terzo dalle aree 3, 1 e 2.

La porzione magnocellulare del nucleo rosso, cioè la sede di origine della via rubrospinale, è con-trollata sia da collaterali della via corticospinale che da una via ad hoc, la via cortico-rubrospinale. Inuscita dalla corteccia esistono dunque tre tipologie di vie: le vie corticospinali, le vie corticorubrospinalie le vie corticoreticolospinali.

Il senso di dividere le vie discendenti in mediali e laterali è evidente quando si analizzano deficitselettivi. Se vengono interrotte le vie mediali gli animali non sono in grado di controllare la muscolaturaassiale e quindi non saltano ne si arrampicano ne si appendono; la cosa interessante è che se vengonoartificialmente posti in condizioni di fare un movimento fine con gli arti sono in grado di eseguirlo (sonoin grado di prendere il cibo da una tavoletta piena di buchi che prende il nome di tavola di Cluver,ma l’arto deve essere portato in posizione consona dallo sperimentatore). Se vengono interrotte le vielaterali l’animale riesce ad arrampicarsi o saltare ma non a fare il movimento fine di afferrare qualcosa:falliscono ad esempio nell’esperimento con la tavola di Cluver.

In aggiunta al sistema delle vie discendenti esiste un circuiti parallelo di vie monoaminergiche;queste vie non danno un contributo solo sensitivo per il controllo del dolore ma hanno ruolo motorio inquanto regolano lo sfondo di inibizione o facilitazione visto nel contesto dei riflessi.

12.4 Funzioni motorie tronco encefaliche

A livello del tronco encefalico vengono processate molte informazioni di interesse motorio, tra le qualisono fondamentali quelle vestibolari. I recettori del labirinto vestibolare proiettano a strutture troncoencefaliche e l’insieme di strutture interessate prende il nome di sistema vestibolare; il risultato dielaborazione da parte del sistema vestibolare raggiunge la corteccia solo in minima parte, quindi non

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genera grandi sensazioni coscienti: il lavoro è primariamente di tipo motorio, in particolare in trefunzioni

• Mantenimento dell’equilibrio

• Coordinazione dei movimenti della testa con quelli di tronco e arti

• Mantenimento della fissità dello sguardo durante i movimenti del capo

I recettori periferici sono posizionati all’interno di cavità scavate nella rocca petrosa dell’osso tempo-rale: la sede è condivisa dai recettori cocleari dell’udito e da quelli vestibolari dell’equilibrio.

Nell’apparato vestibolare esistono membrane a dividere una regione interna che contiene endolinfa dauna regione esterna che contiene perilinfa. L’endolinfa è chimicamente simile al liquido intracellulareed eccezione del contenuto proteico: è quindi ricca di potassio; la perilinfa è invece simile al liquidocerebrospinale. Esiste un equilibrio tra la produzione delle due linfe e il loro drenaggio: la produzionedi endolinfa in particolare è affidata alla stria vascolare nella coclea o alle dark cells nel vestibolomentre il riassorbimento avviene nel sacco endolinfatico. Le formazioni vestibolari sono cinque: trecanali semicircolari e due cavità sacculari dette utricolo e sacculo. I tre canali si aprono nell’utricoloe ad una delle estremità presentano un rigonfiamento detto ampolla che contiene i recettori. La par-ticolarità dei canali è quella di essere ortogonali tra loro in modo da avere la possibilità di codificareuna posizione in uno spazio tridimensionale; il canale orizzontale in realtà per essere perfettamenteortogonale al suolo e al vettore gravità richiede un’inclinazione del cranio di circa 30°.

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Le cellule ciliate vestibolari, istologicamente cellule epiteliali specializzate, presentano due tipologiedi ciglia: il chinociglio (unico) e le stereociglia (40-70 per cellula, di altezza decrescente all’allontanarsidal chinociglio). Queste cellule presentano un asse strutturale ottenibile unendo il chinociglio allostereociglio più basso. Entrambe le tipologie di cellula ciliata sono in rapporto alle fibre efferenti delramo vestibolare del nervo vestibolococleare (CNVIII): i corpi cellulari di questi neuroni risiedononel ganglio vestibolare o ganglio di Scarpa. A questo livello esiste una vera e propria sinapsi condiffusione di neurotrasmettitore: questo viene rilasciato non perchè le cellule vestibolari siano in gradodi avere potenziali d’azione, ma perchè hanno un rilascio basale. Queste cellule hanno un potenzialedi riposo abbastanza basso, circa -60mV, e a questo livello presentano una liberazione spontanea chepuò però essere modulata.

Quando le ciglia vengono flesse in direzione del chinociglio la cellula si depolarizza, mentre quandovengono flesse nella direzione opposta si ottiene una iperpolarizzazione; la depolarizzazione comportaun aumento del rilascio di neurotrasmettitore e quindi della frequenza di scarica. La scarica a riposo èad alta frequenza, intorno agli 80Hz. La modulazione è resa possibile da canali al potassio presenti sullestereociglia: il loro stato di apertura o chiusura è legato agli stimoli meccanici. Quando le stereocigliavengono flesse verso il chinociglio i canali vengono stirati ed aperti mentre quando vengono flesse insenso opposto questi vengono chiusi. Se lo stato di apertura dei canali, e quindi la frequenza, è legatoalla posizione delle stereociglia si può dire che la frequenza di scarica sia funzione del rapporto angolaretra la direzione di flessione e l’asse di polarità anatomico: minore è l’angolo e maggiore sarà la frequenza(in quanto legata dall’operatore coseno).

Lo stimolo adatto ai canali semicircolari è un’accelerazione angolare: se il capo è fermo o ruotaa velocità costante i recettori non segnalano nulla. La ragione per cui questi stimoli sono validi è lamessa in gioco di resistenze inerziali; quanto la testa viene ruotata la porzione membranosa del canalesemicircolare si sposta, ma il liquido contenuto avrà un movimento relativo inerziale in senso oppostoed è questo che genera la flessione delle ciglia. Tutte le cellule di uno stesso canale semicircolare

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hanno lo stesso asse di polarità e questa proprietà viene sfruttata nella codifica delle informazioni;un’accelerazione angolare su un piano viene infatti codificata da un lato come un aumento di frequenzadi scarica e dall’altro come una diminuzione: il segnale è dunque ridondante e per questo la funzionevestibolare non viene compromessa in soggetti privi dei canali semicircolari di un lato della testa. Ingenerale i movimenti rotatori della testa vengono codificati come un contributo di scariche dai tre canalisemicircolari: il cervello deduce così il piano di rotazione durante i movimenti accelerati del capo.

I recettori contenuti nel sacculo e nell’utricolo si trovano in una formazione detta macula; nell’utri-colo la macula è orizzontale mentre nel sacculo è verticale. Questi recettori presentano di nuovo lecellule ciliate e sono inglobati in una sostanza gelatinosa che contiene cristalli di carbonato di calciodetti otoliti la cui funzione è aumentarne il peso. Gli stimoli in grado di attivare queste due regionisono due: le accelerazioni lineari e le accelerazioni verticali, si ha quindi una risposta relativaall’orientamento della testa rispetto al vettore gravità e al vettore orizzontale.

Le cellule cigliate di sacculo e utricolo non hanno assi di polarità tutti uguali come nei canali vestibolari.Nell’utricolo la macula viene divisa in anteriore, posteriore, mediale e laterale: gli assi di polaritàcambiano continuamente poichè guardano in direzione di una linea curva detta striola. Nel sacculo lamacula è divisa allo stesso modo ma gli assi di polarità guardano in direzione opposta alla striola.

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Il ramo vestibolare del CNVIII raggiunge i quattro nuclei vestibolari del tronco dell’encefalo: ilsuperiore, l’inferiore, il mediale e il laterale o nucleo di Deiters. A partire dai nuclei vestibolari ineuroni di secondo ordine proiettano ad altre strutture del SNC:

• Proiezione spinale. La via vestibolospinale mediale si porta al midollo cervicale per controllare imotoneuroni dei muscoli cervicali, la via vestibolospinale laterale si distribuisce all’intero midolloper controllare i motoneuroni degli arti superiori ed inferiori.

• Proiezione ai nuclei CNIII, IV e VI. Queste proiezioni servono per controllare i motoneuronidei muscoli estrinseci dell’occhio: queste fibre decorrono all’interno del fascicolo longitudinalemediale.

• Proiezione cerebellare. Il cervelletto ha la particolarità di ricevere sia questa proiezione, quindiun’afferenza secondaria, sia fibre dirette, quindi un’afferenza primaria. Le regioni cerebellariinteressate sono soprattutto il verme e il lobulo flocculo nodulare.

• Proiezione corticale. Esiste una proiezione poco sviluppata che, passando per il talamo, rag-giunge aree corticali tra le quali la più importante è l’area vestibolare primaria, nelle vicinanzedell’area S1. Questa via contribuisce in parte alla genesi della consapevolezza del movimento,anche se in realtà la maggior parte delle informazioni arriva da altri sistemi.

12.5 Postura

La postura è l’insieme di informazioni relative al posizionamento del capo, del corpo e degli arti sia gliuni rispetto agli altri sia rispetto allo spazio: esiste un meccanismo motorio in grado di far mantenerequesta postura indipendentemente dalle sollecitazioni meccaniche che tenderebbero a far assumereposizioni diverse. In altri termini la postura assicura la posizione dei diversi segmenti corporei e ilbilanciamento delle sollecitazioni gravitazionali e dei carichi esterni. Un secondo ruolo importante dellapostura è quello di contribuire all’esecuzione di quasi tutti gli atti motori attraverso l’aggiustamentoposturale, cioè il movimento di passaggio da una posizione ad un’altra: questi aggiustamenti sono difatto essenziali per la maggior parte dei movimenti. Le funzioni principali degli aggiustamenti posturalisono tre:

1. Mantenimento del tono muscolare, quindi sostegno del peso dei diversi segmenti corporei controla gravità e le forze esterne

2. Mantenimento dell’equilibrio

3. Stabilizzazione dei segmenti corporei che supportano altri segmenti corporei in movimento

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Le informazioni sfruttate per questi scopi provengono da diverse fonti: propriocettori dei muscoli, re-cettori cutanei, recettori vestibolari, sistema visivo. Tutte le informazioni a disposizione vengono sfrut-tate per localizzare la testa nello spazio: quando questo è avvenuto il tronco viene riferito al capo, leestremità al tronco e così via.

Quando si cerca di modificare la lunghezza di un muscolo serve sviluppare una forza in grado diopporsi alle resistenze offerte; queste resistenze sono sia passive, cioè legate alle proprietà elastichedel muscolo, che attive, cioè legate all’innervazione (tono) muscolare. A prova di questo si nota comenei cadaveri non in rigor mortis vi è una bassissima resistenza allo spostamento degli arti in quantoil contributo del tono viene meno: nel vivente invece la resistenza è maggiore e varia con lo stato divigilanza essendo minima nel sonno. In altri termini il tono muscolare è la rigidezza attiva del muscolo(∆T/∆L) ed è una proprietà dinamica. Che cosa determina il tono muscolare? Per studiare il problemafurono ideati due approcci: il primo è sezionare a vari livelli il SNC per individuare le regioni coinvolte, ilsecondo è registrare l’attività neuronale mentre vengono modificate le condizioni per il tono muscolare.

Le sezioni di interesse sono poste a tre livelli diversi:

1. A livello del mesencefalo, al di sopra della parte magnocellulare del nucleo rosso (lascia intatta lavia rubrospinale)

2. A livello del mesencefalo, tra i collicoli superiori e quelli inferiori

3. A livello spinale, appena al di sotto dei motoneuroni che controllano il diaframma (necessità dovutaal fatto che una sezione più alta uccide l’animale per paralisi respiratoria)

Quando si opera la sezione spinale vengono interrotte sia le fibre ascendenti che quelle discendenti: ilrisultato è un deficit sensitivo (anestesia completa) ma anche la perdita della possibilità dei movimentivolontari. Questa sezione causa inoltre la completa scomparsa del tono muscolare, una condizionedetta atonia o flaccidità. Il senso di questo risultato è che il midollo spinale da solo non è in grado digenerare il tono muscolare: questo non vuol dire che non sia sfruttato ma solo che non è sufficiente.In queste lesioni non solo sparisce il tono, ma i riflessi vengono pesantemente modificati. Subitodopo la sezione si ha una condizione di ariflessia che nel tempo scompare ma con una particolarità:i riflessi profondi risultano sempre insufficienti mentre quelli superficiali diventano esagerati, si hacioè iporiflessia profonda e iperriflessia superficiale. La condizione di ariflessia viene definita ancheshock spinale ed è dovuta alla soprressione acuta delle influenze discendenti. I tempi di recupero dalloshock spinale sono diversi a seconda del grado di corticalizzazione: una rana ci mette qualche minutoo al massimo ore, un uomo ci mette mesi.In caso di sezione di tipo 2 si ha un quadro opposto alla sezione spinale: iporiflessia superficiale ediperriflessia profonda. Un animale consezione intercollicolare ha un tono posturale esagerato con artie collo iperestesi, tronco rigido, coda arcuata, mandibola serrata.

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13 Apparato gastrointestinale

La vita intesa come processo fisico va contro la tendenza dell’entropia dell’Universo, in altre paroleè qualcosa che non può esistere senza un enorme spesa energetica: la capacità di procurarsi questiquantitativi di energia è la ragion d’essere dell’apparato gastroenterico. Un flusso equilibrato tra in-gresso ed uscita mantiene la vita, uno squilibrio tende invece a modificare l’omeostasi interna e puòessere grave al punto da impedire i processi vitali. La funzione generale dell’apparato GI è quella diportare dall’ambiente esterno a quello interno nutrienti, acqua ed elettroliti attraverso quattro processibasilari: digestione, motilità, secrezione ed assorbimento.

La digestione è il processo in cui gli alimenti vengono degradati per via fisica o chimica in mododa essere ridotti a molecole assorbibili. La digestione avviene solo in determinate regioni e pertantoè necessario far arrivare il materiale ingerito nella giusta posizione: questo scopo è raggiunto dallamotilità. Il processo digestivo richiede l’operato di sostanze in grado di compiere svariati lavori: questesostanze vengono fornite dall’organismo attraverso il processo di secrezione. L’assorbimento è ilprocesso inverso a quello di secrezione, cioè il passaggio di sostanze dall’ambiente esterno (cioè il trattoGI) a quello interno. Tutte e quattro le funzioni di base sono regolate da meccanismi sofisticati di tiponervoso o endocrino.

Il canale alimentare è a tutti gli effetti ambiente esterno e la sua superficie separa dunque unmondo interno da uno esterno: questa barriera è profondamente permeabile per permettere scambi inentrambe le direzioni. Questo sistema è molto delicato e, essendo una riflessione del mondo esterno, èanche rigorosamente controllato: la maggior parte del tessuto immunitario si trova in questo apparato.

Il tubo digerente è organizzato con una parete dotata di mucosa e sottomucosa; nella mucosaè presente una superficie irregolare dotata di villi per massimizzare la superficie di scambio per se-crezioni/assorbimenti. Sono presenti moltissime ghiandole secretorie che riversano i loro prodotti sianel lume (esocrine) che nel sangue (endocrine). Nella sottomucosa è presente il sistema linfatico e vi èpoi una muscolatura liscia particolare divisa in due strati: uno strato interno circolare ed uno stratoesterno longitudinale. In posizione più esterna vi è la sierosa che circoscrive la parte del canale.Questo schema è presente in tutto il tubo digerente tranne che alle estremità, dove in generale vi èmuscolatura striata (dalla bocca fino ad un terzo dell’esofago e a livello dell’ano).

13.1 Controlli nervosi

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La regolazione del sistema è di tipo gerarchico: vi sono centri encefalici superiori i quali tramite icentri simpatici e parasimpatici vanno ad agire sui gangli simpatici prevertebrali e sul sistema nervosoenterico che a loro volta controllano le cellule del sistema GI. A livello periferico sono presenti poinumerosi recettori che forniscono informazioni sull’ambiente in cui si trovano ai centri di controllo. Ilsistema nervoso enterico è quello a più diretto contatto, anche se esistono controlli diretti da parte delsistema nervoso simpatico: in generale però il controllo sul tratto GI è svolto agendo per via indiretta sulsistema enterico regolandone le funzioni. Il sistema nervoso simpatico opera direttamente sul controllodella muscolatura liscia dei vasi sanguigni, ma sia questo che il parasimpatico agiscono per tramite delsistema nervoso enterico, il quale controlla:

• Motilità

• Secrezione

• Perfusione

Il sistema parasimpatico agisce tramite l’efferenza vagale e a livello spinale per tramite dei nervi pelvici;il sistema simpatico è presente a livello delle colonne intermediolaterali e dei gangli. Il nervo vagocontrolla tutta la muscolatura prossimale di esofago, stomaco, intestino tenue e colon (fino alla flessurasplenica) mentre la rimanente porzione è innervata dai nervi pelvici. I gangli simpatici di rilievo sonoinvece il celiaco, il mesenterico superiore ed il mesenterico inferiore.

Il sistema nervoso enterico è organizzato in plessi, intrecci di fibre in cui si ritrovano i vari gangliche vanno a formare il plesso sottomucoso e il plesso mienterico. Le cellule che compongono questo

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sistema sono in numero pari a quelle di tutto il midollo spinale, ma a differenza di quest’ultimo nonformano un sistema compatto ma sono distribuite lungo parecchi metri; caratteristica fondamentaledel sistema enterico è la possibilità di funzionare in quasi totale autonomia: i contributi dalle altre partidel SNC sono tutti indiretti, la situazione è simile a quella del cervelletto in ambito motorio.Il sistema svolge il suo ruolo grazie alle informazioni in arrivo dai chemocettori e meccanocettori deltratto GI: questi dati vengono inviati per tramite di afferenze locali al sistema nervoso enterico dovevengono poi elaborati e reinviati ai vari effettori (cellule muscolari, ghiandole, vasi). Le regolazioniavvengono dunque sulla base di circuiti riflessi detti anche riflessi corti o riflessi intrinseci di rego-lazione. Le informazioni dai chemocettori tramite afferenze splancniche e vagali arrivano però anche alivello centrale dove vi è elaborazione e reinvio dei segnali che raggiungono per vie indirette il sistemaenterico: si parla di riflessi lunghi o riflessi estrinseci di regolazione.

I corpi cellulari dei neuroni sensoriali, cioè dei recettori, si trovano a livello del ganglio nodoso cioèla componente afferente del vago; queste fibre dette estrinseche emettono dei rami collaterali e dannoinformazioni a livello locale. Esistono poi delle afferenze estrinseche che derivano da recettori il cuicorpo cellulare è a livello dei gangli delle radici dorsali: queste informazioni arrivano al corno dorsaledel midollo spinale e ascendono grazie al sistema anterolaterale. Infine sono presenti le fibre intrinsecheafferenti derivanti da neuroni i cui corpi cellulari sono nel plesso sottomucoso: questi dati viaggianotra il plesso sottomucoso e quello mienterico.

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Indipendentemente dal destino delle informazioni raccolte, i recettori possono essere sensibili a due sti-moli: meccanici o chimici. In figura si vede un meccanismo già visto in cui le cellule enterocromaffinirilasciano 5-HT, cioè serotonina, la quale attiva i chemocettori. Le varie informazioni raccolte raggiun-gono i neuroni del plesso mienterico e sottomucoso dove vengono elaborate e dove possono produrrerisposte diverse:

• Attivazione di motoneuroni eccitatori che liberano acetilcolina e sostanza P: il risultato è la con-trazione delle cellule muscolari

• Attivazione di motoneuroni inibitori che liberano ossido nitrico e peptide intestinale vasoattivo: ilrisultato è il rilassamento muscolare

Il meccanismo neurocrino descritto agisce in parallelo ad un meccanismo endocrino che si basa suormoni rilasciati in circolo, ad esempio la colecistochinina. Esiste un terzo meccanismo, il meccanismoparacrino: in questo caso vengono liberate sostanze che agiscono a livello locale influenzando solo lecellule vicine alla sede di rilascio.

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La figura sopra riassume i controlli del tratto GI: esistono stimoli (pH, distensione, osmolarità)che agiscono localmente lungo una via breve attivando dei recettori che trasmettono ad interneuroni indiretto contatto agli effettori; gli stessi recettori deviano però anche informazioni verso il SNC tramite uncircuito più lungo che ha funzione di anticipazione: si tratta di un sistema feed-forward per preparareil sistema ai vari eventi.

13.2 Motilità

La maggior parte della muscolatura del sistema GI è di tipo liscio: registrando l’attività di questecellule si trova un potenziale di riposo interrotto da onde di depolarizzazione adandamento lento detteonde lente. Queste onde lente hanno una durata molto più elevata dei potenziali d’azione delle cellulecardiache e inoltre non sono potenziali d’azione ma solo depolarizzazioni indotte da cellule pacemaker epoi trasmesse per tramite di giunzioni comunicanti. La forza insorge quando la depolarizzazione superala soglia per la contrazione; se la depolarizzazione è più marcata e raggiunge anche la soglia elettricainiziano ad insorgere anche potenziali d’azione e il risultato finale è una contrazione più vigorosa.

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Esistono diverse tipologie di movimento nell’apparato gastrointestinale, ciascuna con un diversosignificato funzionale:

• Movimenti di propulsione: servono a generare la progressione del contenuto all’interno del tubodigerente.

• Movimenti di triturazione: servono a frammentare il contenuto in pezzi di dimensioni inferiori.

• Movimenti di rimescolamento: servono a rimescolare il contenuto con le secrezioni delle ghian-dole.

• Contrazioni toniche: servono a separare il tubo digerente (continuo) in tanti compartimenti inmodo da poter creare ambienti con composizioni e situazioni diverse.

Tipico movimento di propulsione è la peristalsi, dove si distinguono un segmento recettivo e unsegmento propulsivo. A livello del segmento recettivo la muscolatura circolare è rilasciata e quellalongitudinale contratta: il risultato è che il diametro del tubo aumenta e si hanno le condizioni idoneea ricevere cibo. Il contenuto giunge al segmento recettivo perchè a monte la situazione è opposta: lamuscolatura circolare si contrae e la longitudinale si rilascia, quindi il materiale passa da un segmentopropulsivo a monte a uno recettivo a valle. Il movimento di rimescolamento è tipico di un tratto rilassatocircondato da due tratti in contrazione: il contenuto è dunque spremuto da entrambe le direzioni e sirimescola senza progressione. Importante è che il controllo della muscolatura liscia è tale per cui lasuccessione delle contrazioni può avvenire in maniera opposta, come durante il vomito.

Gli sfinteri sono tratti di muscolatura liscia tonicamente contratta in assenza di stimolo e sono quin-di posti a separare due compartimenti. Lo sfintere esofageo inferiore è fondamentale per limitare l’am-biente acido dello stomaco ed infatti quando non funziona si ha la patologia del reflusso gastroesofageo(GERD). Lo sfintere pilorico è ugualmente importante in quanto protegge lo stomaco dall’ingresso dibile dal duodeeno. L’ano è dotato di due sfinteri: uno interno formato da muscolatura liscia e unoesterno striato.

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La bocca è l’ingresso del tratto digerente e sede del movimento di masticazione, il cui ruolo è tritu-rare il cibo e rimescolarlo con la secrezione salivare. La masticazione è un movimento ritmico distintoin tre fasi: apertura della mandibola, chiusura della mandibola e fase occlusale in cui le superfici deidenti vengono a contatto tra loro o stringono del cibo. Esiste un generatore centrale di schemi mo-tori a livello bulbopontino per la genesi di questa attività ritmica; come per la locomozione, l’afferenzaperiferica non è essenziale ma adatta il generatore centrale alla situazione in atto. Il movimento dimasticazione è complicato dal fatto che non si svolge su un solo asse ma esistono anche movimentitrasversali soprattutto in fase occlusale. L’attività del centro generatore deve essere coordinata con lealtre attività motorie volontarie o involontarie in modo tale da non inceppare il movimento: mordersi lalingua o la guancia sono eventi rari proprio perchè avviene questa coordinazione.

La masticazione prepara il cibo per la fase successiva, cioè la deglutizione, un movimento di originevolontaria che prosegue in modo involontario: si tratta di un’attività motoria ritmica con un genera-tore centrale anch’esso situato per buona parte nel bulbo, non si tratta dunque di un riflesso. Ladeglutizione è divisa in una fase orofaringea e in una fase esofagea. Il lobo da deglutire viene pos-to nel terzo posteriore della lingua; da questa sede può solo andare avanti (tipico dei bambini che nonvogliono mangiare), lateralmente o indietro ma non può salire verso le vie aeree in quanto sono bloccatedagli adattamenti di lingua e palato. La fase orofaringea della deglutizione dura circa 1-1,3 secondi ea questo punto il cibo si ritrova nell’esofago. La respirazione durante la deglutizione viene inibita atti-vamente e infatti il centro centrale della deglutizione è in collegamento sia con quello respiratorio checon quello che presiede alla parola.

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In ultima analisi la progressione di un contenuto nel tubo gasatroenterico avviene a causa dei gradientipressori che si vengono a creare. A livello faringeo, al di sopra dell’esofago, la pressione è quellaatmosferica per via della comunicazione diretta; a livello dello sfintere esofageo superiore si ha unapressione leggermente maggiore di quella esterna per via della contrazione tonica della muscolatura.All’interno dell’esofago la pressione è minore di quella atmosferica per la porzione toracica (a causa dellapressione mediastinica generata dal polmone) mentre nella porzione addominale si ha una pressionemolto superiore per via della pressione addominale. Quando dalla fase orofaringea si passa a quellaesofagea avviene il fenomeno della peristalsi primaria: lo sfintere esofageo superiore si rilascia edentra in comunicazione con l’ambiente esterno facendo passare il bolo che a questo punto non puòpiù tornare indietro perchè andrebbe contro il gradiente pressorio (P1<P2). La peristalsi primaria nonsempre riesce a svuotare tutto l’esofago: se questo accade lo stiramento dei recettori esofagei causala comparsa di una peristalsi secondaria, la quale a differenza della primaria ha natura riflessa; lapresenza di due tipologie di peristalsi garantisce lo svuotamento dell’esofago.

Il centro della deglutizione controlla diversi muscoli tramite il ramo motorio del trigemino, al-cuni rami del faciale, del vago e dell’ipoglosso: questo centro si occupa di controllare l’organizzazionespaziotemporale del movimento di deglutizione. Questo centro ovviamente non è indipendente in quan-to comunica con i centri per la respirazione e la parola ma anche con i centri per il rutto (che figata,se rinasco neurone voglio essere uno di questi qui), per il vomito, lo starnuto e la tosse. Le afferenzeutili a questo centro giungono per tramite del nervo trigemino, del glossofaringeo, del vago e dal giroprecentrale della corteccia motrice, dall’amigdala, dal giro frontale inferiore e dal collicolo superiore. Ingenerale i muscoli controllati durante la deglutizione sono usati anche nella fonazione e nella masti-cazione, quindi hanno tutti controlli corticali multipli. La fase esofagea della deglutizione dura circaotto secondi, quindi una deglutizione completa si chiude in meno di dieci secondi; in realtà se si deg-lutiscono liquidi la fase esofagea è brevissima per via della gravità, quindi il movimento di deglutizioneè molto adattabile al contesto.

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13.3 Stomaco

Lo stomaco produce una secrezione detta succo gastrico; si tratta di un prodotto per la maggior partecomposto di acqua che contiene in soluzione anche:

• Cationi, soprattutto magnesio, potassio, sodio ed idrogeno, quest’ultimo in grado di portare il pHfino ad un valore di 1.

• Anioni, soprattutto cloro, fosfato e solfato

• Pepsine (proteasi)

• Lipasi gastrica

• Muco

• Fattore intrinseco (importante per l’assorbimento della vitamina B12)

In base alla secrezione l’organo è suddivisibile in tre regioni: la regione cardiale, prossima allo sfintereesofageo inferiore e legata alla secrezione di muco, la regione ghiandolare ossintica, composta dabuona parte del fondo e del corpo e legata alla secrezione di HCl, e la regione dell’antro che contienele cellule endocrine (cellule G) che liberano gastrina.

La regione ossintica è quella più estesa ed importante e contiene diverse tipologie di cellule. Lecellule parietali sono le più importanti e sono coinvolte nella secrezione di acido cloridrico e di fattoreintrinseco; le cellule principali secernono invece gli enzimi proteolitici sotto forma di zimogeni.Le cellule mucose producono invece delle glicoproteine, le mucine, che vanno a costituire il mucoprotettivo. Le varie tipologie di cellule sono posizionate nella ghiandola in modo tale da non danneggiarela struttura stessa: le cellule mucose sono infatti le più superficiali in modo da preservare lo stomacodagli acidi in arrivo.

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Il succo gastrico è leggermente ipotonico, se la secrezione aumenta è in grado però di raggiungereuna condizione di isotonicità: non è mai ipertonico7. Il pH di questa soluzione oscilla in genere tra1 e 3, un valore sufficiente ad uccidere quasi tutti i microrganismi (eccezione notevole, H.Pylori). Gliioni importanti sono il potassio e l’idrogeno, con concentrazione superiore a quella plasmatica, e cloroe sodio, con concentrazione minore rispetto a quella plasmatica. Quando la secrezione aumenta invelocità la concentrazione di sodio cala mentre i valori di potassio, cloro e idrogeno aumentano (pocolo ione K+, moltissimo lo ione H+): in condizione di rapida produzione il succo gastrico diventa difatto una soluzione di HCl. Questo cambio nell’attività delle cellule lo si vede anche dal punto divista morfologico; una cellula parietale quiescente contiene un canalicolo intracellulare chiuso ma, sestimolata, è in grado di collegare il suo sistema tubulo vescicolare a questo canale e rendere disponibilile secrezioni.

L’acido cloridrico viene prodotto a partire da due componenti: un idrogenione e uno ione cloro.L’idrogenione proviene dal metabolismo cellulare; la CO2 entra nella cellula per diffusione e vieneidratata a dare acido carbonico il quale scinde in bicarbonato e ione idrogeno: l’idrogenione viene poiespulso dal lato luminale tramite una pompa H+-K+ ATPasica. Lo ione bicarbonato viene espulso dalversante basolaterale scambiandolo con uno ione cloro, quest’ultimo destinato a fuoriuscire poi dallato luminale grazie ad un canale dedicato. Dal lato luminale viene dunque espulso HCl ma da quellobasolaterale viene espulso bicarbonato che verrà poi eliminato dai vasi ematici: il risultato è che ilsangue refluo dallo stomaco secernente è basico.

Il muco ha un ruolo protettivo nei confronti della mucosa gastrica continuamente esposta a pH acidie all’azione dei pepsinogeni attivati (cioè all’azione della pepsina). Il pH acido contribuisce direttamentead attivare il pepsinogeno in pepsina, molecola che ha poi azione autocatalitica ed è quindi in grado diattivare altro pepsinogeno. Una seconda funzione del basso pH è la sterilizzazione dell’ambiente e lacreazione di un ambiente ottimale per l’azione delle pepsine e delle lipasi; in realtà le lipasi agisconocon un optimum meno acido rispetto a quello della pepsina e infatti hanno un tempo limitato di azione:quando si attivano le pepsine, le lipasi vengono degradate. Tra lo strato mucoso e le cellule gastrichesi forma un film di liquido a pH neutro grazie alla secrezione di bicarbonato: questo strato svolgecompiti protettivi ma deve essere continuamente rinnovato; l’azione nociva di farmaci quali l’aspirinanei confronti dello stomaco si spiega proprio nella riduzione di questo strato mucoso.

7Per confronto, la saliva è sempre ipotonica.

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Il controllo sulla secrezione di acido cloridrico si realizza per tramite di tre meccanismi: un mecca-nismo neurocrino, uno paracrino e uno endocrino. Nella via neurocrina terminazioni nervose colin-ergiche, derivate in parte dalle fibre vagali lunghe ma soprattutto dalle fibre vagali brevi, scaricanoacetilcolina nel sistema mienterico dove si trova il neurone efferente: l’Ach interagendo con il recettoremuscarinico promuove la secrezione di HCl. Nella via paracrina le cellule enterocromaffini simili(ECL) liberano istamina, il più potente stimolatore per la liberazione di HCl: questa molecola diffondefino alle cellule parietali sulle quali si lega al recettore H2 con il risultato di indurre la secrezione. Nellavia endocrina l’istamina viene liberata per azione nervosa grazie a neuroni che sfruttano messaggeripolipeptidici; in alternativa in questa via rientra anche il meccanismo della gastrina, ormone prodottoa livello duodenale o dell’antro dello stomaco e che agisce sia direttamente, attraverso un recettoreapposito, sia indirettamente inducendo la liberazione di istamina.

La secrezione gastrica viene divisa in tre fasi: la fase cefalica, la fase gastrica e la fase intestinale.Gli stimoli della fase cefalica sono masticazione, deglutizione, gusto, odore: in questa fase si vienea produrre circa il 35% della quantità totale di succo gastrico per digerire un pasto. I meccanismidella fase cefalica sono vagali e si portano ad attivare i neuroni secretori del sistema enterico i qualiagiscono direttamente sulle cellule G o per tramite delle cellule enterocromaffini simili. Nella fasegastrica si produce circa il 65% dell’HCl totale e gli stimoli sono in questo caso la distensione gastricao la presenza di prodotti della digestione delle proteine nel lume; i meccanismi in questo caso sonoriflessi locali o vagovagali8 che stimolano il rilascio di istamina e gastrina per vie dirette o indirette.Nella fase intestinale lo stomaco comincia a svuotarsi e meccanismi di natura ormonale e paracrinaregolano la secrezione di HCl.

Fase cefalica Nella fase cefalica il meccanismo di controllo è tipicamente nervoso, in particolare sfrut-ta le vie vagali (si tratta di un riflesso vagovagale). Gli stimoli tipici di questa fase vengono raccolti dallefibre afferenti del vago e reinviati tramite i nuclei efferenti verso le cellule parietali che presentano ilrecettore ACh muscarinico. Il risultato è la produzione di un succo gastrico molto ricco in idrogenioni.

Fase gastrica Nella fase gastrica gli stimoli idonei vengono trasmessi tramite riflessi lunghi grazieal vago o tramite riflessi corti locali del sistema mienterico: in entrambi i casi si ha liberazione diacetilcolina. Le cellule G liberano gastrina sia a seguito di una stimolazione nervosa che a seguitodi eventi locali: la distensione attiva infatti anche i neuroni intramurali enterici che ne stimolano lasecrezione.

8Si definiscono vagovagali i riflessi nei quali sia le afferenze che le efferenze viaggiano tramite il nervo vago.

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Fase intestinale Nella fase intestinale si ha il 10% circa della secrezione gastrica totale. I meccanismisono mediati dal rilascio di gastrina dalle cellule G a sua volta controllato da riflessi enterici o dariflessi vagovagali. La particolarità è che le condizioni del duodeno fanno variare di molto la secrezione.Quando il pH duodenale è superiore a 3 vengono inviati stimoli eccitatori mentre quando scende al disotto di tale valore prevalgono gli stimoli inibitori: questi meccanismi coordinati creano le condizioni permantenere un’omeostasi a livello del duodeno. Nella fase cefalica se il pH intestinale è molto basso siha liberazione di somatostatina che tende a ridurre la secrezione di HCl inibendo il rilascio di gastrina:esiste dunque un doppio controllo sulla base dell’intensità dello stimolo scatenante.

La secrezione di pepsinogeni, al pari di quella dell’acido cloridrico, è controllata a vari livelli: es-istono meccanismi endocrini, paracrini e neurocrini che si portano ad agire sulle cellule principali. Leefferenze vagali agiscono per tramite dei neuroni enterici sia stimolando la secrezione delle cellule pari-etali, quindi idrogenioni, sia quella delle cellule principali, quindi il pepsinogeno. La cellula principaleè inoltre stimolata dalla liberazione di gastrina. Le cellule duodenali producono invece secretina, lacui funzione è inibire lo svuotamento dello stomaco e indurre la secrezione delle cellule principali inmodo da digerire il contenuto; il grado di produzione di pepsinogeno dipende dai prodotti parzialmentedigeriti in arrivo al duodeno e questa azione è potenziata quando il pasto è ricco in proteine. In generalemaggiore è la produzione di composti substrato per l’azione delle pepsine più forte è il meccanismo difeedback per la produzione di pepsinogeni.

13.4 Pancreas

Il pancreas è composto da una componente endocrina ed una esocrina. Il pancreas esocrino, il cui pesoè circa cento grammi, produce in un pasto una secrezione che può arrivare a dieci volte la sua massa.Il dotto coledoco è formato dalla confluenza del dotto cistico e del dotto epatico comune ed è la sededi drenaggio della secrezione biliare; la bile viene immessa nel duodeno a livello dell’ampolla del Vater,dove il dotto epatico comune converge con il dotto pancreatico maggiore. Il succo pancreatico e quelloepatico modificano l’ambiente che si crea per effetto dello svuotamento dello stomaco e completano leazioni svolte fino a quel punto. L’unità funzionale del pancreas è il lobulo pancreatico da cui il sistemadi dotti intercalari intralobulari ed extralobulari converge a comporre il dotto principale.

Il succo pancreatico contiene vari anioni e cationi ed ha un pH basico in quanto la componente piùimportante è il bicarbonato; si trovano poi qui gli enzimi digestivi in grado di digerire tutti i principialimentari (si parla di succo digestivo completo): se viene a mancare il succo pancreatico si verificanoinfatti problemi gravissimi. Gli enzimi pancreatici possono essere divisi in:

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• Enzimi proteolitici, secreti come zimogeni: tripsinogeni, chimotripsinogeni, proelastasi, procar-bossipeptidasi; vengono convertiti in forma attiva grazie all’enterogastrone9, se questa attivazioneavviene prima dell’arrivo nel duodeno si ha pancreatite (potenzialmente mortale).

• Enzimi amilolitici quali l’alfa amilasi pancreatica

• Enzimi lipolitici

• Enzimi nucleolitici

Il succo è isotonico e la sua osmolarità non si modifica in base alla velocità di secrezione: quel checambia è invece il pH che è moderatamente basico a basse velocità ma marcatamente basico (pH 8) adalte velocità; ad alte velocità di secrezione si diminuisce la secrezione di cloro mentre aumenta quella dibicarbonato. A livello intralobulare esiste una secrezione primaria che non dipende da stimoli esterni:questa secrezione viene modificata nei dotti extralobulari in modo stimolo dipendente. La secretinaaumenta la secrezione di bicarbonato e viene indotta dall’acidità nell’ambiente duodenale: i suoi effettisono la riduzione della motilità dello stomaco e la riduzione della sua secrezione acida. In generaleminore è il pH duodenale, maggiore è lo stimolo a secernere secretina.

Nella secrezione di ioni bicarbonato è nuovamente coinvolta la CO2 ematica che viene idratata e con-vertita in idrogenioni e bicarbonato. Il bicarbonato viene immesso nel lume grazie ad uno scambiatorecon il cloro mentre l’idrogenione viene fatto uscire dal versante basolaterale grazie ad uno scambiatoreNa-H ATPasico. In fase digestiva il sangue refluo dal duodeno riceve dunque tutti gli idrogenioni diquesto processo e infatti ha un pH leggermente più acido.

I meccanismi di controllo della secrezione pancreatica seguono lo schema di quelli di controllo dellasecrezione gastrica e sono divisi in tre fasi. La fase cefalica induce una modesta (5-10%) secrezione disucco pancreatico in risposta a stimoli quali pensiero, vista, olfatto, gusto, masticazione e deglutizione;il meccanismo agisce grazie alla liberazione di ACh e gastrina per stimolazione vagale (riflesso lungovagovagale) e si ottiene un aumento della secrezione soprattutto per la sua componente enzimatica.La fase gastrica è legata a stimoli di distensione gastrica e digestione e segna l’aumento del rilascio digastrina grazie a riflessi locali e vagovagali. La fase intestinale è la più importante in quanto determinal’85% della secrezione totale: gli stimoli fondamentali sono l’acidità regionale. Alcuni stimoli, ad esem-pio la presenza di molti acidi grassi, inducono anche la secrezione di colecistochinina, la quale a suavolta induce una secrezione ricca di enzimi.

9Enterogastrone non vuol dire un cazzo, è solo una definizione per un ormone prodotto dal duodeno in risposta ai lipidi. Sonodi questa famiglia la colecistochinina e la secretina.

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Un dato importante è la dipendenza della liberazione di secretina dal pH: quando il pH è superiore a4,5-5 non si ha alcuna secrezione e quindi non si hanno effetti sulla motilità, sulla produzione di succogastrico o sulla produzione di bicarbonato. Quando il pH scende la produzione di secretina aumentae con essa la secrezione di ioni bicarbonato: si tratta di un meccanismo a feedback molto efficace nelneutralizzare il pH duodenale: questo aumento di secrezione raggiunge però un picco per valori di pHintorno a 3.

13.5 Fegato

Nel duodeno oltre al succo pancreatico arriva anche il succo epatico biliare. Nella secrezione biliarenon sono presenti enzimi e il suo ruolo digestivo è dunque indiretto anche se alcuni composti sonoessenziali per la digestione e l’assorbimento ottimale dei lipidi. La bile ha anche un importante ruolonell’escrezione di materiale endogeno ed esogeno; i materiali esogeni sono soprattutto i metalli pesantie i farmaci mentre quelli endogeni sono i pigmenti biliari, il colesterolo e i fosfolipidi. La bile è unasecrezione acquosa che contiene ioni (sodio, potassio, calcio, cloro e bicarbonato) e composti organiciquali gli acidi biliari, i pigmenti biliari, il colesterolo ed i fosfolipidi. Esistono due tipi di bile: la bileepatica prodotta dal fegato e la bile cistica che è un derivato di quella epatica per azione della colecisti.Nella bile cistica c’è un processo di concentrazione di alcuni composti e di eliminazione di altri: si trattadunque di un lavoro di concentrazione e di assorbimento. Il pH è nell’ambito della neutralità per labile cistica e della basicità per la bile epatica in quanto quest’ultima contiene molto più bicarbonato;entrambi i liquidi sono isotonici al plasma.

Gli acidi biliari sono prodotti di derivazione del colesterolo e sono importanti per la digestione el’assorbimento dei lipidi. Queste molecole sono in grado di emulsionare i lipidi, cioè sono in grado diframmentarli per fornire una vasta superficie di attacco per le lipasi. Gli acidi biliari sono molecoleanfipatiche che tendono a formare micelle ponendo la loro porzione idrofila in direzione dell’ambienteacquoso. Le micelle vengono poi trasportate in direzione dell’orletto a spazzola per l’assorbimento quin-di in caso di carenza di acidi biliari ci saranno problemi sia per quanto riguarda la digestione che perquanto riguarda l’assorbimento dei grassi. Quando le micelle raggiungono l’orletto a spazzola del duo-deno e del digiuno vengono assorbite ma gli acidi biliari proseguono e verrano assorbiti separatamentea livello dell’ileo terminale.

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I meccanismi di trasporto per l’assorbimento della maggior parte degli acidi biliari sono dunque alivello dell’ileo terminale. Nel lume intestinale i batteri presenti possono modificare gli acidi biliariaggiungendo loro dei gruppi ossidrilici: si parla in questo caso di acidi biliari secondari. Il fegato è ingrado di secernere sia acidi primari che secondari ed è anche in grado di convertirli tra loro; un secondolavoro del fegato è quello di coniugare queste molecole con taurine e glicine allo scopo di renderli piùstabili. Il pool di acidi biliari a disposizione è pari a circa 2,5-3 grammi ma compie dai quattro ai dodicicicli quindi in realtà il pool è da considerarsi compreso tra i 12 e i 36 grammi. Il recupero di questi acidinon è perfetto e una piccola parte viene persa con le feci e con le urine: il fegato mantiene costante ilpool compensando le perdite in modo continuo.

I globuli rossi, in qualità di cellule non nucleate, hanno una vita media limitata e vengono poi a doveressere demoliti. A livello del reticolo endoplasmatico il gruppo EME viene trasformato in bilirubina laquale passa nel sangue associata ad un’albumina plasmatica: la bilirubina è quindi continuamente

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prodotta. Questa molecola viene poi captata attivamente dal fegato e coniugata a due molecole diacido glucuronico a dare bilirubin diglucuronide, molecola che viene poi secreta nella bile. A livellointestinale i batteri presenti staccano l’acido glucuronico e producono di nuovo bilirubina libera maesistono altre popolazioni batteriche che invece trasformano questa molecola in urobilinogeno e instercobilina: tutti questi tre prodotti sono presenti nelle feci, in particolare la bilirubina è quella chefornisce il colore alla materia fecale. Una parte dell’urobilinogeno viene assorbito a livello intestinalee tramite il sangue arriva al fegato, dove riprende il circolo visto, o al rene, dove viene elimiato con leurine (motivo del colore giallo delle urine).

La struttura secernente del fegato è simile a quella del pancreas e anche in questo caso la secrezioneprimaria viene modificata lungo i dotti ma soprattutto nella cistifellea. La secrezione primaria lungo idotti vede modificate le sue concentrazioni di sodio e cloro e quindi, per osmosi, anche quelle di acqua.Se lo sfintere di Oddi è chiuso, quindi lontano dai pasti, la bile viene accumulata nella cistifellea cheha una capacità di 30-60mL; poichè la bile epatica prodotta nell’arco della giornata è di 1-1,5 litri, inquesta sede si hanno fenomeni di assorbimento di sodio, cloro e bicarbonato e quindi di acqua.

La concentrazione della bile avviene con un meccanismo detto di gradiente osmotico stazionario: alivello prossimale sulle membrane basolaterali della colecisti esistono pompe che secernono sempresodio e quindi richiamano per ragioni di neutralità elettrica anche molecole come il cloro. Nel versanteluminale esistono canali che fanno entrare il sodio grazie all’idrolisi di ATP da parte della pompa dal-l’altro lato: sul versante basolaterale ci sono dunque più elettroliti e si crea un ambiente iperosmotico

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che richiama acqua per via transcellulare. Nei periodi tra i pasti la bile è concentrata nella cistifelleamentre nei periodi dei pasti viene riversata nel duodeno e, quando la colecisti è vuota, inizia a fluiredirettamente anche la bile epatica.I fenomeni che inducono la contrazione della colecisti sono divisi in cefalici, gastrici ed intestinali. Nellefasi cefalica e gastrica i meccanismi sono nervosi e mediati dai riflessi vagovagali in quanto fegato ecolecisti sono innervati. A livello gastrico al meccanismo nervoso si affianca quello ormonale tramitela gastrina, che induce secrezione. Nella fase intestinale la presenza dei lipidi induce la liberazione dicolecistochinina che potenzia la secrezione biliare, influisce su quella pancreatica e sulla motilità evelocità di svuotamento dello stomaco.

13.6 Digestione ed assorbimento

I principali agenti di questi fenomeni sono il duodeno ed il digiuno prossimale; l’intestino tenue offreuna superficie di assorbimento pari a circa 200m2 grazie alla presenza di villi e microvilli. L’assorbimen-to rispetto a quanto ingerito raggiunge poco meno del 90%. Le sostanze che vengono ingerite, digeriteed assorbite si dividono in tre gruppi: proteine, carboidrati e lipidi. La digestione chimica è l’insiemedi processi tramite il quale queste sostanze vengono degradate in composti sempre più semplici fino adessere ridotte a composti assorbibli; la digestione chimica viene coadiuvata da una digestione mec-canica che provoca una frammentazione del cibo e che viene operata a livello della bocca e a livellodello stomaco. Una volta terminata la fase della digestione si passa a quella di assorbimento, cioè ilpassaggio dall’ambiente luminale a quello ematico o linfatico.

La digestione chimica è un processo che avviene per stadi: si distingue una digestione luminale,una digestione di membrana e una digestione endocellulare.

Digestione dei carboidrati I carboidrati possono avere origine animale, quindi polimeri del glicogeno,o vegetale, quindi molecole ramificate tipo amilopectine. I legami tra i monomeri possono essere ditipo alfa 1-4 glicosidici, beta 1-4 glicosidici o alfa 1-6 glicosidici (questi ultimi determinano leramificazioni). La digestione luminale viene operata grazie alle alfa amilasi deramificanti a livello dellasaliva o del succo pancreatico; questi enzimi scindono selettivamente solo i legami alfa 1-4 glicosidicie saltano i beta e quelli di tipo 1-6: si ottengono prodotti come il maltosio, il maltotriosio o brevipolimeri dotati di legami 1-6 detti destrine alfa limite. A livello dell’orletto a spazzola un enzima, l’alfadestinasi o isomaltasi, scinde i legami 1-6 e altri enzimi successivi scindono gli altri prodotti fino adarrivare a monosaccaridi assorbibili. I monomeri prodotti vengono poi assorbiti dall’epatocita tramitetrasportatori che possono essere dipendenti dal sodio, ad esempio SGLT1, o indipendenti da esso, adesempio GLUT5. Tutti questi meccanismi di degradazione avvengono nel duodeno e nella prima partedel digiuno; in generale in condizioni fisiologiche la digestione e l’assorbimento sono completi per icarboidrati.

Digestione delle proteine Le proteine vengono digerite grazie alle proteasi che nell’uomo non sonopresenti se non dallo stomaco in poi; i pepsinogeni vengono secreti in forma inattiva e attivati dalpH acido dei succhi gastrici (esiste poi anche una funzione autocatalitica delle pepsine attivate). Lepepsine attive scindono i legami amminici della catena polipeptidica ad eccezione di quelli temrinali esi ottengono così peptidi più o meno lunghi: la digestione proteica è sempre incompleta. Le proteasigastriche non agiscono più quando il contenuto arriva all’intestino e la loro azione è continuata dalleproteasi pancreatiche. Le proteasi sono parecchie in quanto ognuna è specifica per un tipo di legameo per un tipo di aminoacido. A livello dell’orletto a spazzola sono presenti enzimi (proteine integralidi membrana) che completano il lavoro e scindono i prodotti di degradazione delle peptidasi in singoliaminoacidi o in piccoli peptidi; la membrana degli enterociti presenta poi trasportatori specifici percatene di due, tre o quattro aminoacidi. Nel citosol degli enterociti si ha il terzo stadio della digestione,la digestione endocellulare: i singoli aminoacidi vengono infine espulsi dall’enterocita e immessi nell’in-terstizio. I trasportatori specifici degli enterociti sfruttano un cotrasporto facilitato che utilizza sia unoscambiatore Na-H che una pompa ATPasica Na-K: il trasporto anterogrado fa entrare sodio e uscire unidrogenione mentre la pompa ATPasica fa uscire sodio per far entrare potassio.

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Digestione dei lipidi I lipidi sono in generale un gruppo di sostanze idrofobiche e le lipasi sono ungruppo di enzimi in grado di scindere il legame estere dei trigliceridi e dei fosfolipidi. L’azione dellalipasi gastrica non è trascurabile anche se agisce per un tempo relativamente breve; in ogni caso anchein caso di assenza di lipasi gastriche quelle pancreatiche potrebbero completare la digestione lipidica:si parla in generale di lipasi preduodenali, cioè gastriche e salivari, e di lipasi pancreatiche. Labile ha un’azione emulsionante sui grassi e ne aumenta la superficie di attacco per le lipasi; la bile èliposolubile e tende a formare micelle miste che finiscono in vicinanza dell’orletto a spazzola dove esisteuno strato che per ragioni chimicofisiche tende a mescolarsi poco all’ambiente luminale. Quando lemicelle raggiungono lo strato luminale vengono frammentate in modo tale che gli acidi grassi possanoessere assorbiti dagli enterociti. I monogliceridi, i lipofosfatidi e il colesterolo vengono assorbiti a livellodell’orletto a spazzola in parte per trasporto attivo e in parte per diffusione passiva; all’interno dellacellula e in particolare nel RE liscio viene operata una nuova sintesi di trigliceridi che tramite untrasporto vengono consegnati al Golgi dove vengono impacchettati in strutture dette chilomicroni.Aggregati molecolari di trigliceridi, fosfolipidi e colesterolo vengono legati alle apolipoproteine le qualicreano poi le condizioni grazie alle quali i chilomicroni vengono liberati per esocitosi. I chilomicroniche arrivano nell’interstizio sono troppo grandi per entrare nei capillari e quindi, a differenza deglialtri principi alimentari, passano nei vasi linfatici che hanno giunzioni molto più lasse. La differenzafondamentale di una distribuzione linfatica rispetto ad una ematica è che quest’ultima privilegia ilfegato, mentre la prima diffonde i prodotti a tutti i tessuti senza discriminazioni.

Acqua, elettroliti e vitamine L’acqua e gli elettroliti vengono assorbiti lungo tutto l’intestino. L’ac-qua si muove sempre passivamente grazie all’assorbimento attivo di sodio, e sempre il sodio vieneusato come ione motore per catturare aminoacidi e carboidrati. Il meccanismo è efficace al punto chepraticamente tutta l’acqua e gli elettroliti vengono riassorbiti. I principi alimentari eventualmente nonassorbibili agiscono con un meccanismo osmotico, quindi oltre ad essere escreti essi stessi aumentaanche la perdita di acqua con le feci.

13.7 Funzione energetica

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Quando si assume del cibo i vari tratti del sistema digerente compiono azioni diverse. Nella boc-ca avvengono la masticazione, la deglutizione, la secrezione di saliva, la digestione dei carboidrati edei lipidi ma non avviene mai l’assorbimento. Nello stomaco avvengono i movimenti di rimescola-mento e propulsione, la secrezione di HCl, di muco e di enzimi (lipasi/proteasi) e l’assorbimento disostanze liposolubili quali alcool e farmaci. Nel piccolo intestino continuano i movimenti di propul-sione e rimescolamento ma arrivano anche le secrezioni pancreatiche ed epatiche in grado di digeriretutti e tre i principi nutritivi: in questa sede avviene buona parte della digestione come pure dell’assor-bimento. Nell’intestino crasso si lavora su quel che arriva dal tenue e sulle cellule sfaldate dell’interosistema: in questa sede sono fondamentali i batteri che degradano i contenuti ancora presenti. L’azioneintegrativa dei vari processi fa si che venga perso il meno possibile sia in termini di volume (1/10Kg algiorno) che in termini di concentrazione, quindi di acqua e di elettroliti.

Le funzioni principali dell’alimentazione sono due: una funzione plastica, cioè il rifornimento dimateriali costitutiti per le cellule, e una funzione energetica, cioè il rifornimento di energia per losvolgimento dei processi biologici. Deve esistere un equilibrio tra l’apporto energetico e la spesa ener-getica, punto importante è che l’apporto è per forza fasico (i pasti) mentre la spesa è continua. L’energiachimica che deriva dagli elementi viene in parte sfruttata per formare legami ad alta energia tipo ATP(65%) e in parte dissipata sotto forma di calore (35%).

La figura sopra mostra come siano molto diverse le distribuzioni in peso e in termini calorici deivari costituenti del corpo. L’organismo è fatto per il 65% di acqua, 20% di grassi, 14% di proteine emeno dell’1% di carboidrati; le proteine sono specificate come quota fissa, cioè proteine immobili tipoquelle delle membrane cellulari o degli organuli, e una quota mobilizzabile, cioè le proteine in grado

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di spostarsi. Dal punto di vista energetico le riserve maggiori sono nel grasso, che mantiene i tre quartidelle scorte: le rimanenti quote sono distribuite su un 23% proteico e un 1% di carboidrati.

Il valore calorico degli alimenti veniva in passato determinato tramite una bomba calorimetricacioè una camera termicamente isolata in cui veniva introdotta una quantità nota di alimento degradatapoi in modo completo a dare energia sotto forma di calore: questo calore andava a riscadare dell’acquala cui variazione di temperatura veniva misurata rendendo possibile il calcolo dell’energia liberata. Ivalori ottenuti con questa tecnica sono in tabella:

I valori ottenuti vanno però corretti tenendo conto del loro valore calorico fisiologico: i lipidi e icarboidrati sono infatti degradati completamente mentre le proteine no. Un secondo valore da tenerein considerazione è il coefficiente di assorbimento, più alto per i carboidrati e i grassi rispetto alleproteine. Inserendo le opportune correzioni si ottiene un valore calorico netto simile per carboidrati eproteine (4kcal/g) e uno più che doppio per i grassi (9kcal/g).

Il problema successivo è trovare un modo di misurare il fabbisogno energetico di un organismo inmodo da poterlo confrontare con il suo intake calorico; questa valutazione si può fare sia con metodidiretti che con metodi indiretti.

La tecnica della calorimetria diretta prevede la costruzione di camere in grado di ospitare al loro internoun soggetto posto a fare attività fisica: viene a essere misurato il calore prodotto dall’organismo assiemeal consumo di ossigeno e alla produzione di anidride carbonica. Questo tipo di approccio è puramentesperimentale e non ha un senso pratico: è stato infatti abbandonato una volta dimostrata l’equivalenzatra energia in ingresso e in uscita.

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La calorimetria indiretta si basa sul principio che l’organismo usa l’ossigeno come agente ossidante perprocurarsi l’energia dai legami chimici dei composti bruciati: si può allora risalire a quanta energiaviene prodotta misurando l’ossigeno assorbito con uno spirometro. Le due tecniche di calorimetriacondividono un difetto: misurano l’energia prodotta dall’organismo ma non la fonte, cioè non si sa sel’energia proviene da proteine, carboidrati o lipidi. Un buon indicatore è il quoziente respiratorio,cioè il rapporto tra CO2 prodotta e ossigeno consumato: questo valore è uguale a 1 per i carboidrati,ma inferiore per le proteine (0.8) e per i lipidi (0.7) che quindi generano meno CO2 rispetto all’ossigenorichiesto per la degradazione. In un soggetto tenuto in osservazione per quindici minuti misurandol’ossigeno consumato, l’anidride prodotta e l’azoto ureico eliminato è possibile risalire al dispendioenergetico proteico: è noto infatti che per eliminare un grammo di azoto è necessario ossidare 6,5grammi di proteine. Il valore energetico delle proteine è noto, quindi sapendo quanto azoto ureico vieneeliminato è possibile risalire a quante proteine sta bruciando l’organismo. Il calcolo della frazione nonproteica può a questo punto essere eseguito grazie al quoziente respiratorio: se questo è uno si sarannobruciati carboidrati, se è 0.7 si saranno bruciati solo lipidi; ovviamente il valore reale sarà compresotra gli estremi e varierà nel tempo ma può comunque fornire un’idea. La quantità di ossigeno bruciatanella frazione non proteica si calcola sottraendo la quota proteica e lo stesso va fatto per l’anidricecarbonica. In totale un organismo in questo modo dissipa circa 80kcal all’ora.

I vari esperimenti di misurazione del fabbisogno energetico hanno evidenziato come questo oscillientro una forbice ampia che ha un minimo durante il sonno e un massimo durante l’attività fisica. Unindice molto usato è quello del metabolismo basale, cioè l’energia necessaria per lo svolgimento dellefunzioni vitali indispensabili in un soggetto sveglio in condizioni di quiete fisica e psichica. Una quotaimportante che fa parte del metabolismo basale è quella per la termoregolazione, un’altra è quella per ifenomeni gastrointestinali e per l’assorbimento. Allo scopo di standardizzare il valore del metabolismobasale si va a misurare questo parametro in un soggetto a digiuno da almeno dodici ore e che non abbiaassunto alimenti proteici negli ultimi due giorni. Un dato fondamentale per il calcolo del metabolismobasale è la superficie corporea in quanto una quota determinante è la dispersione termica; esiste poiun rapporto inverso tra il metabolismo basale e il peso, cioè un soggetto che pesa meno brucia in mediadi più.

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Il metabolismo basale cambia in funzione di diversi parametri quali

• Età

• Sesso

• Stato ormonale

• Razza

• Stile di vita

• Alimentazione

Il valore si riduce con l’avanzare degli anni: nei neonati il metabolismo basale è elevatissimo. Ladifferenza legata al sesso compare solo in età puberale, quindi i bambini hanno un metabolismo basalesimile sia nel maschio che nella femmina. Questo valore è stato per lungo tempo usato per individuarele patologie tiroidee ma ora ha perso importanza in quanto si è in grado di dosare la concentrazionedegli ormoni in circolo in modo diretto.

In un soggetto medio dunque le calorie dissipate al giorno sono circa 2400kcal di cui il 60-75%grazie al metabolismo basale e il 15-30% grazie all’esercizio fisico; una quota pari a circa il 10% èdovuta all’azione dinamico specifica degli alimenti, cioè a fenomeni legati all’assunzione, la digestionee l’assorbimento dei vari cibi. La possibilità di usare un solo tipi di principio alimentare per ottenereenergia è detta legge dell’isodinamia degli alimenti; questa legge è però in contrasto alla legge deiminimi che impone la presenza nella dieta di alcuni principi, soprattutto le proteine. Le proteine ven-gono infatti suddivise in proteine complete, di derivazione tipicamente animale e contenenti tutti gliaminoacidi essenziali, e proteine incomplete, di derivazione tipicamente vegetale e carenti di qualcheaminoacido.

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Parte IV

Guandalini

14 Sistema endocrino

14.1 Caratteristiche generali degli ormoni

L’endocrinologia è la branca della fisiologia che studia i processi implicati nella regolazione ed inte-grazione di cellule, organi ed apparati ad opera degli ormoni. Gli ormoni sono sostanze biologiche convari attributi:

• Regolano e coordinano le funzioni endocrine

• Vengono prodotti da cellule endocrine in risposta a stimoli specifici. Il termine ghiandola endocrinanon comprende tutte le cellule endocrine in quanto esistono strutture endocrine non dotate diorganizzazione ghiandolare.

• La loro azione è specifica e diretta alle sole cellule bersaglio che esprimono il recettore corretto.Gli ormoni circolano nel flusso ematico e quindi potrebbero raggiungere ogni cellula: la specificitàè dunque una proprietà dovuta alla cellula bersaglio e ai recettori.

• Amplificano molto il segnale: gli ormoni circolano in concentrazioni infime. Gli ormoni in for-mazione causano poi la formazione di prodotti detti pre-pro-ormoni che vanno anch’essi adamplificare il segnale.

• Un ormone ha spesso effetti molteplici: si parla di pleiotropia.

• Uno stesso meccanismo è spesso sotto controllo di più di un ormone (esempio del metabolismodei carboidrati)

• La secrezione ormonale è ritmica (ciclo giorno/notte, cicli ormonali femminili, ormoni tipici di unafase della vita e via dicendo)

I vari ormoni prodotti dall’organismo, senza riguardi per la loro funzione, possono essere suddivisi inbase alla loro natura chimica; le principali classi ormonali in questo senso sono:

• Aminoacidi

• Peptidi/proteine

• Steroidi (derivati dal colesterolo)

• Piccoli lipidi

• Prostaglandine e derivati degli eicosanoidi

Le prostaglandine derivano dall’azione dell’enzima fosfolipasi A2 sui fosfolipidi di membrana adare acido arachidonico. L’acido arachidonico è substrato per l’azione di due diversi enzimi: lecicloossigenasi, che daranno vita alle prostaglandine (processi infiammatori) e ai trombossani(processi emostatici), e le lipossigenasi, che daranno vita alle lipossine (processi leucocitari) e aileucotrieni (processi contrattili di muscolatura liscia dei vasi, bronchi e utero).

• Prostacicline

Il meccanismo d’azione di un ormone deriva dalla sua natura, in particolare sono due i possibili casi:

• Ormoni idrofilici. Questi ormoni sono tipicamente peptidi e non entrano nella cellula ma agis-cono tramite un recettore di membrana. Il recettore può attivare diversi meccanismi, ma spessosi sfrutta il meccanismo dell’adenilato ciclasi e dell’cAMP o quello del fosfatidilinositolo.

• Ormoni idrofobici. Questi ormoni sono in grado di penetrare nella cellula e hanno recettoricitosolici o nucleari; l’effetto del legame ormone-recettore è la regolazione dell’espressione genica.

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14.1.1 Meccanismi d’azione degli ormoni idrofilici

Uno tra i più comuni meccanismi d’azione per gli ormoni idrofilici è l’attivazione dell’adenilato ciclasi adare cAMP, secondo messaggero necessario per attivare molte altre proteine. Gli ormoni che sfruttanoquesto tipo di meccanismo sono:

• ACTH (AdenoCorticoTropo)

• LH/FSH

• Glucagone

• ADH

• Catecolammine (adrenalina/noradrenalina)

• TSH (TireoStimolante)

• PTH (ParaTormone)

L’adenilato ciclasi viene ad essere attivata grazie ad una proteina G, molecola dotata di tre subunità:alfa, beta e gamma; la subunità alfa lega il GTP mentre il complesso beta-gamma è in grado di muoversie arrivare fino al bersaglio. La concentrazione di queste proteine fa da marcatempo per l’attivazionedell’adenilato ciclasi: una bassa concentrazione rallenta notevolmente il processo. La famiglia delle pro-teine G contiene moltissimi membri ma in generale si individuano proteine di tipo Gs stimolanti e pro-teine di tipo Gi inibitrici. Le proteine G sono importanti anche in patologia in quanto occasionalmentesono la causa scatenante di alcune malattie: è il caso ad esempio dell’acromegalia.

Un altro sistema molto comune per gli ormoni idrofobici è quello del fosfatidilinositolo. In questocaso il legame ormone-recettore attiva una fosfolipasi che trasforma il fosfatidil inositolo in inositolo 3-fosfato (IP3) e diacil-glicerolo (DAG). L’IP3 apre i canali delle riserve di calcio del reticolo endoplasmaticomentre DAG attiva le proteine calcio dipendenti. I recettori su cui va ad agire l’IP3 sono detti recettoririanodinici: questi sono canali al calcio che muovono ioni solo in alcuni tessuti e hanno una funzioneesclusivamente modulatrice. I recettori rianodinici sono dei canali a doppia via che forniscono uncontrollo aggiuntivo nelle cellule in cui il calcio è fondamentale: muscolo scheletrico, muscolo cardiacoe tessuto nervoso. In questo secondo sistema è lo ione calcio ad essere il secondo messaggero ed èquesta la via sfruttata da ormoni quali

• Angiotensina

• ADH

• Trombine

• TRH

Un terzo meccanismo è quello degli ormoni proteici tirosin chinasici, ad esempio l’insulina. Inquesto caso il recettore di membrana ha due porzioni: una esterna con funzioni di riconoscimentoe una interna con funzione enzimatica. Il recettore è detto tirosin chinasico perchè la porzione in-terna presenta residui di tirosina che vengono fosforilati e che si portano a loro volta ad attivare viemetaboliche particolari.

Qualunque sia il meccanismo sfruttato dagli ormoni idrofilici, esistono delle regole che devono essererispettate per quanto riguarda il rapporto recettore/ligando, in particolare:

• Il legame deve essere rapido e reversibile, in analogia ad una reazione enzimatica

• Il legame è dipendente dal pH e dalla temperatura

• Il sistema è saturabile

• I siti di fissazione non sono specifici

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Il grafico sopra illustra il concetto di siti di fissazione non specifici. Quando la concentrazione di ormoneè bassa la quantità di recettori saturati è alta e l’andamento decresce all’aumentare delle quantitàdi ormone ma senza raggiungere un esaurimento; questo avviene perchè esistono due popolazionirecettoriali: una che lega gli ormoni ad alta affinità e una che non ha grande specificità e che entra ingioco quando i primi sono stati saturati.

Un modo per analizzare i legami tra gli ormoni e i loro recettori è quello di costruire le curve diScatchard. Il punto di partenza è l’esistenza di un rapporto tra la quantità di ormone libero [H], quelladi recettori liberi [R] e quella di complessi ormone-recettore [HxR], in altri termini è vera l’espressione

[H] + [R] [H +R]

Questa reazione avrà dunque una costante di equilibrio espressa da

K =[H +R]

[H] + [R]

Il termine [H+R] è la quantità di ormone legata al recettore e può essere indicato con B (Bound) mentreil termine [H] è l’ormone libero indicabile con F (Free). Viene indicata inoltre con R0 la capacità re-cettoriale, cioè i recettori che sono in grado di legare quell’ormone e con R l’insieme di tutti i recettoripossibili, quindi si ha R=R0-B. Disegnando un grafico con ascissa [B] e ordinata [B]/[F] si ottiene unaretta di pendenza K che intercetta l’asse X per un valore R0 che indica quando il sistema è saturo.La pendenza della retta è indice dell’affinità del recettore: una pendenza maggiore indica un’affinitàmaggiore.

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Un’altra caratteristica che spiega come mai gli ormoni agiscono a concentrazioni molto basse è ilfatto che i recettori sono sempre molti di più dello stretto necessario. Nel grafico sotto sono confrontatiin Y l’effetto biologico e in X i recettori occupati:

La curva “a” indica un effetto biologico direttamente proporzionale ai recettori occupati mentre la “b”indica un effetto biologico aumentato rispetto ai recettori effettivamente usati. La curva “c” è quelladella fisiologia endocrina: il 100% di effetti non necessita la saturazione completa del sistema maesistono sempre dei recettori superflui il cui senso è garantire un meccanismo sempre funzionante. Idue parametri fondamentali nel valutare la funzionalità del legame recettore-ormone sono la sensibilitàe la responsività ed entrambi possono variare in diverse condizioni:

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La curva normal descrive una condizione di sensibilità e responsività fisiologiche. In caso di calodella sensibilità è necessario raggiungere concentrazioni ormonali più alte per avere lo stesso effettobiologico: è questo il caso di una riduzione nel numero dei recettori. In caso di calo della responsività ilmassimo dell’attività biologica è ridotto rispetto alla condizione normale: questo è più che altro il casodi un’alterazione nella funzionalità recettoriale.

Stati patologici dei recettori ormonali Il recettore è il fulcro dell’azione biologica di un ormone: difatto l’ormone fornisce solamente il segnale d’avvio mentre il recettore si occupa di tutto il resto. Lostretto rapporto tra ormone e recettore è alla base del fenomeno detto di down regulation. Un tipicoesempio di questo fenomeno riguarda l’insulina: se le cellule beta del pancreas vengono sollecitategli effetti biologici dell’insulina vengono depressi anche se l’ormone è in circolo in quantità elevata;di contro se le cellule beta vengono inibite il numero di recettori per l’insulina aumenta nelle cellulebersaglio. Gli ormoni e i rispettivi recettori sono dunque regolati in modo tale che ad alte quantità dimolecole in circolo corrispondono basse quantità di recettori disponibili: in questo modo si garantiscela funzionalità del sistema anche a fronte di fluttuazioni nelle secrezioni.

I recettori possono andare incontro a difetti di natura genetica e dare luogo a diversi quadri pa-tologici. Difetti genetici importanti sono legati al recettore insulinico che va incontro a modifiche cheportano alle sindromi insulino-resistenti quali il leprecaunismo che si manifesta con un aspetto similea quello degli elfi e un’aspettativa di vita molto ridotta. Patologie più comuni sono il diabete mellitodi tipo II o situazioni in cui il tessuto adiposo è completamente assente. Nella sindrome dello pseu-doparaipotiroidismo i dosaggi degli ormoni T3 e T4 sono normali ma il quadro è quello di una carenzadi tali molecole: in realtà è la proteina G associata ad avere un problema, in particolare una depres-sione della sua attività. Altre patologie scaturiscono dalla sintesi di anticorpi diretti al recettore, adesempio è questo il caso della maggior parte dei pazienti con diabete mellito di tipo I. Un altro quadrointerssante è la sindrome spillover-specificity in cui un ormone agisce per tramite di un recettoreche non è il suo: si osserva dunque un’iperattività che sembrerebbe dovuta ad un ormone che in realtànon è la causa reale. In generale è da notare che la maggior parte delle patologie non è legata ad ipo oipersecrezioni ormonali ma a problemi localizzati a livello del recettore.

14.1.2 Meccanismi d’azione degli ormoni idrofobici

Gli ormoni steroidei derivano tutti dal colesterolo e hanno tutti la possibilità di entrare nella cellulae legare un recettore citoplasmatico o nucleare. Gli ormoni steroidei regolano l’espressione di genispecifici in momenti specifici dello sviluppo embrionale e della differenziazione cellulare: di fatto sono

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analoghi ai fattori di trascrizione. Il recettore per questo tipo di ormoni è assolutamente generico e cos-tituito da tre porzioni: amminoterminale per il legame con i fattori di trascrizione, carbossiterminale perriconoscere l’ormone e centrale per legare il DNA. L’ormone steroideo può giungere nel nucleo tramitedue vie: o entra nel nucleo ancora libero dal recettore oppure si lega ad un recettore citoplasmatico eentra nel nucleo sotto forma di complesso (glucocorticoidi). In virtù del fatto che gli ormoni steroideisono in grado di interagire con il DNA della cellula le loro attività biologiche sono molto più potenti edimportanti.

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14.2 Il pancreas endocrino

Insulina Il glucosio è la fonte energetica più accessibile in termini di velocità e la più usata dal cervello.Il pancreas endocrino nella sua porzione delle cellule beta è incaricato di produrre insulina la qualefacilità la captazione del glucosio dal circolo ematico; oltre alle cellule beta esistono però anche lecellule alfa che producono glucagone e le cellule delta che producono somatostatina.

L’insulina è un ormone polipeptidico e come tale deriva da un precursore più lungo della strutturafinale che viene sottoposto a proteolisi che passa per la tappa intermedia della proinsulina (la sequenzadi eventi è preproinsulina - proinsulina - insulina). Un dato interessante in termini strutturali dellamolecola di insulina è che questa è altamente conservata nelle varie specie, di fatto tutte le differenzeci concentrano in soli quattro residui aminoacidici: è questo il motivo per il quale in passato erasomministrata insulina suina ai diabetici. La preinsulina sintetizzata nel reticolo endoplasmatico vienerimaneggiata nel Golgi e successivamente tagliata: viene a questo punto liberata l’insulina in formaattiva e la porzione di precursore rimasta prende il nome di peptide C. Il peptide C viene liberato al paridell’insulina e viene misurato per indagare sospette alterazioni pancreatiche. Il processo di secrezionedell’insulina dura circa mezz’ora mentre la sintesi dei precursori è molto più lenta ma continua in mododa garantire un pool di riserva in caso di richiesta.

Il glucosio è il principale sollecitatore delle cellule beta. Quando i livelli ematici di glucosio sonobassi il recettore GLUT si trova in carenza del suo substrato naturale; in queste condizioni si haun’attivazione della cellula che favorisce l’apertura dei canali al potassio della membrana plasmatica:il potassio dunque esce e questa fuoriuscita provoca la chiusura di canali al calcio fondamentali perconsentire (inibire?) il rilascio dei granuli secretori. In caso di alti livelli di glucosio si ha una modificadell’attività ATPasica del mitocondrio e questo genera una chiusura dei canali al potassio e quindiuna depolarizzazione della cellula che favorisce l’ingresso di calcio: è l’ingresso di calcio a favorire ilrilascio dei granuli di insulina già formati. Quando le cellule beta vengono a contatto con il glucosio laliberazione di insulina ha un andamento come nel grafico

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si ha cioè una rapida liberazione iniziale dell’insulina pronta per all’uso e un secondo rilascio lento incui vengono intaccate le riserve insuliniche della cellula.

Il recettore per il glucosio è fondamentale ed è una struttura presente in tutte le cellule anche se informe diverse; esiste in particolare una forma di recettore che agisce solo in presenza di insulina: sitratta del recettore insulino-dipendente GLUT4. Il recettore GLUT4 è presente solo in certi tessuti,in particolare è comune nel muscolo scheletrico, nel tessuto adiposo, nel muscolo cardiaco, nel renee a livello nervoso. Il recettore GLUT2 è invece quello presente sulle cellule beta e nel fegato ed èuna tipologia di recettore che risente esclusivamente della concentrazione di glucosio e che lavora inmodo indipendente dalle concentrazioni di insulina. Qualunque sia il tipo di recettore GLUT si trattacomunque di una struttura a sette eliche transmembrana.

Il grafico sopra illustra una delle tante funzioni dell’insulina; si tratta di una curva ottenuta som-ministrando una soluzione zuccherina tarata in base a sesso, peso ed età del paziente. Prima disomministrare la soluzione va fatto un prelievo ematico e il soggetto deve essere a digiuno; successiva-mente si fanno altri prelievi con cadenza di trenta minuti e si va ad analizzare la glicemia. In tutti i casi

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si nota che dopo l’ingestione della soluzione la glicemia aumenta, ma nel soggetto normale questa ri-torna a valori accettabili in breve tempo mentre nei soggetti patologici non vi è adeguata sollecitazionedelle cellule beta e il valore rimane alto. Un punto importante riguardo l’azione dell’insulina è chequesta non abbassa la glicemia in senso generale ma fa si che nell’organismo venga mantenuta unanormoglicemia, ha quindi un ruolo omeostatico e non univoco.

L’insulina favorisce la captazione del glucosio negli adipociti e nel muscolo scheletrico mentre sugliepatociti ha effetti diversi. La differenza è nei recettori: adipociti e miociti hanno il trasportatore GLUT4mentre l’epatocita è di per se pieno di GLUT2 e quindi non ha bisogno di aiuti per captare il glucosio.L’azione dell’insulina non è allora quella di favorire l’ingresso di glucosio ma di far variare l’apparatoenzimatico: attiva infatti l’esochinasi, inibisce la glucosio 6-fosfatasi, attiva la fosfofruttochinasi II ela glicogeno sintetasi. Gli effetti dell’insulina sconfinano anche agli enzimi che lavorano sui lipidi e suicarboidrati e infatti ha ripercussioni anche sul metabolismo lipidico, dei carboidrati e delle proteine,in quanto favorisce anche l’ingresso di aminoacidi. Le varie azioni biologiche dell’insulina seguono unpattern temporale diverso: immediato sarà l’ingresso di glucosio nelle cellule, più ritardato l’effettosulla glicogeno sintetasi.Azioni degli enzimi mobilitati dall’insulina

• Esochinasi: glucosio -> glucosio 6-fosfato

• Glucosio 6-fosfatasi: glucosio 6-fosfato -> glucosio

• Fosfofrutto chinasi II: fruttosio 6-fosfato - > fruttosio 2,6 bisfosfato

• Fosfofruttochinasi I: fruttosio 6-fosfato -> Fruttosio 1,6 bisfosfatoL’azione biologica dell’insulina è interamente legata alle potenzialità del suo recettore, il quale ap-

partiene alla famiglia dei recettori tirosin-chinasici. Questo recettore è caratterizzato da due subunitàalfa rivolte verso lo spazio extracellulare e due subunità beta rivolte verso l’interno; le subunità alfariconoscono l’insulina e vengono modificate da questo legame attivando una serie di eventi che portaalla fosforilazione delle subunità beta. La fosforilazione delle subunità beta attiva varie chinasi internedella cellula che controllano lo stato di attivazione dei vari enzimi legati al metabolismo del glucosio.Un secondo effetto della fosforilazione è l’attivazione di proteine di membrana tramite proteine G, prob-abilmente fosfolipasi C, che forniscono i sottoprodotti IP3 e DAG. Un terzo meccanismo è l’attivazionedi GLUT4 per tramite di una molecola di adenilato ciclasi. I recettori tirosinchinasici dell’insulinarispondono perfettamente alla legge della downregulation.

Quando l’insulina non viene adeguatamente rilasciata l’azione sull’immagazzinamento del glucosioscompare mentre viene potenziata quella di degradazione. La situazione è spesso esacerbata dallamancanza di un’inibizione sul glucagone: il risultato è che il quadro tende a estremizzare facilmente.Un primo effetto di questo stato è l’aumento della glicogenolisi e quindi l’innalzamento della glicemia.L’insulina controlla anche il metabolismo lipidico e quindi in assenza di questa si ha il fenomeno dellalipolisi; gli acidi grassi così prodotti nel fegato possono da un lato entrare nel ciclo di Krebs e dareenergia oppure dall’altro generare corpi chetonici. In considerazione delle quantità di acidi grassi ingioco la via dei corpi chetonici non è trascurabile: si instaura una situazione di iperchetonemia chesfocia nella liberazione di queste molecole con le urine, cioè in una chetonuria. Questa situazione haripercussioni sul sangue il cui pH scende per via dei corpi chetonici; le proteine vengono inoltre glicosi-late e questo fornisce un substrato per la proliferazione batterica: le cellule sono inoltre più sensibiliagli attacchi dato che il loro metabolismo è sconvolto. Il punto fondamentale di questa condizione nonè tanto il controllo del metabolismo dei glucidi ma l’effetto sul metabolismo lipidico; l’insulina agiscenormalmente mantenendo inibita la lipasi ormone sensibile che tenderebbe a idrolizzare i trigliceridiliberando acidi grassi. L’assenza di insulina stimola dunque la degradazione dei trigliceridi e gli acidigrassi liberi in circolo aumentano enormemente: in questo contesto i lipidi anzichè essere usati perfornire energia vengono sfruttati per formare glucosio da un lato e corpi chetonici dall’altro. In totaleassenza di insulina compare la glicosuria in quanto la glicemia supera il trasporto a Tm del glucosioe si instaura anche una perdita di elettroliti: questo quadro viene contrastato dall’organismo con lasete e la fame per reintegrare quanto perso. Riassumendo in caso di assenza di insulina si ottengono iseguenti sintomi:

• Iperglicemia

• Glicosuria

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• Poliuria

• Polidipsia (sete)

• Iperchetonemia e chetonuria

• Acidosi metabolica

• Coma

L’acidosi viene contrastata dai meccanismi tampone, soprattutto quello ammoniaca-ione ammonio.Una condizione diversa è quella in cui l’insulina viene rilasciata in dosi corrette ma il suo utilizzo

è minore del previsto ad esempio perchè i recettori non sono più in grado di riconoscerla. Il diabeteinsulino resistente è un’alterazione di questo tipo. Un tessuto che risente molto di questi difetti è iltessuto adiposo: in questo caso gli acidi grassi liberi le lipoprotein lipasi e le lipasi ormoni sensibilinon sono totalmente incontrollati ma si ha una situazione intermedia. In generale dunque questasituazione è meno critica della totale assenza di insulina e lascia più spazio all’intervento.

Il valore di riferimento per la glicemia, cioè la normoglicemia, è pari a 80-110mg/dl: per valoriche si discostano da questo si parla di ipo o iperglicemia. Ad un valore glicemico di 45mg/dl c’è dasegnalare una condizione ipoglicemica derivata da un incremento di secrezione di insulina, quindi unaiperinsulinemia. In questa condizione ci si aspetta un sistema nervoso in crisi perchè manca dellafonte principale di energia: il paziente avverte vertigini, depressione respiratoria e si dirige ad uno statocomatoso che può culminare nel decesso. Il coma ipoglicemico è più frequente di quello iperglicemicoperchè quest’ultimo è il frutto di un percorso più lungo di alterazioni dei vari metabolismi e di squilib-ri acidobasici. Il coma ipoglicemico è dato semplicemente da un calo dell’attività cerebrale dovutoall’assenza di glucosio: non si hanno alterazioni epatiche, lipidiche o acido basiche; la terapia è sem-plicemente legata alla somministrazione di una fonte energetica immediata, tipo zolletta di zucchero. Iltrick dell’esperto è dare zucchero insieme a del caffè in modo da portare nell’organismo anche caffeinache stimola il sistema nervoso simpatico. Il valore di glicemia al quale si instaura una crisi ipoglicemicaè in realtà soggettivo in quanto è necessario tenere conto di età, sesso, corporatura, attività fisica, dietae contesto

Glucagone Il glucagone è l’antagonista fisiologico dell’insulina perchè ha effetti glicogenolitici, cioèfavorisce la degradazione del glicogeno. Il suo meccanismo di azione si basa sull’aumento delle con-centrazioni di cAMP che a sua volta attiva varie protein chinasi le quali catalizzano la trasformazioneda glicogeno fosforilasi B (inattiva) a glicogeno fosforilasi A (attiva). Questo ormone ha anche funzionegliconeogenetica in quanto favorisce la degradazione degli aminoacidi a dare glucosio. Esiste poiun’azione lipolitica in quanto viene esaltata la funzionalità della lipasi ormone sensibile che porta allaproduzione di acidi grassi. L’ultima azione è quella chetogenetica: viene favorita la formazione di acidigrassi prima e di corpi chetonici poi.

Insulina e glucagone hanno effetti opposti e devono quindi essere in equilibrio. In situazione basalecon un apporto nutrizionale normale il rapporto tra la quantità di insulina e quella di glucagone incircolo ha un valore intorno a 2,3. I due ormoni agiscono entrambi sul fegato e il loro bilancio è taleper cui vengono liberati dal fegato circa 10 grammi di glucosio all’ora: di questi dieci quattro finisconoal fegato, agli adipociti e al muscolo mentre sei vengono diretti al cervello. In caso di attività fisica ilrapporto insulina glucagone si sposta verso il secondo ormone: si passa allora ad una mobilitazione di46g di glucosio all’ora e la quota per il cervello rimarrà sempre 6 grammi, lasciandone quaranta per ilmuscolo. Quando si fa un pasto gli isolotti del pancreas vengono sollecitati e si ha un’esaltazione delruolo dell’insulina: in questo caso il rapporto con il glucagone arriva anche a 25.

Somatostatina e polipeptide pancreatico La somatostatina è particolare in quanto non è esclusivadel pancreas ma viene secreta anche dal cervello soprattutto a seguito di un digiuno. Questa molecolacontrolla l’attività del pancreas stesso e funziona da modulatrice tra glucagone ed insulina. La somato-statina a livello centrale si occupa di controllare l’attività di altri ormoni con risvolti metabolici, quali ilGH (ormone della crescita), il TSH (ormone adenoipofisario) o l’ACTH (ormone adrenocorticotropo); haanche un ruolo elelttrolitico in quanto controlla l’aldosterone.

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Diabete All’interno del diabete si riconoscono un diabete di tipo I (ad esordio anche tardivo, segnatodalla scomparsa dell’insulina per mancata sintesi delle cellule beta) e un diabete di tipo II (più fre-quente, legato in parte a downregulation e in parte a danni genetici). In entrambi i casi esistono treaspetti critici della patologia:

• Nefropatie. L’eliminare glucosio significa far scorrere nel tubulo un elemento normalmente trat-tenuto nel tubulo prossimale. Il glucosio è osmoticamente attivo quindi la diuresi aumentamoltissimo e si ha uno sbilancio elettrolitico perchè sfugge il sodio. Il glomerulo in queste con-dizioni si altera come pure la barriera di filtrazione: per questi motivi il rene è tra i primi organiad essere compromesso.

• Retinopatie. Le retinopatie derivano dagli scompensi al metabolismo dei lipidi: la formazione diplacche arteriosclerotiche è alla base di queste condizioni.

• Neuropatie. I neuroni con assoni molto lunghi vengono danneggiati, quindi gli effetti si vedonosoprattutto sulla sensibilità degli arti che portano alla comparsa di tipiche ulcere diabetiche. Laperdita di sensibilità determina l’esposizione a traumi che lacerano i tessuti e portano a infezioni,ulcere e gangrene.

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14.3 Funzione tiroidea

La ghiandola tiroidea ha una morfologia variabile a seconda dello stato funzionale. La secrezione attivadi ormoni tiroidei causa la riduzione delle riserve di colloide contenute nella ghiandola stessa. Incondizioni di riposo le cellule tiroidee sono appiattite e questo causa la formazione di un ampio spaziointerno dove si accumula la colloide: quando la tiroide si attiva le cellule aumentano di volume a scapitodella sede di accumulo di colloide. L’aumento di volume serve ad attivare alcuni organelli citoplasmatici,tra i quali il RE ed il Golgi, fondamentali per prelevare la colloide, lavorarla e ottenere così i prodottiessenziali per la formazione degli ormoni tiroidei, in particolare una glicoproteina detta tireoglobulina.Il complesso della tiroglobulina con vari elementi iodati viene internalizzato dalla cellula, rimaneggiatoe liberato sul versante ematico come ormone tiroideo.

La tireoglobulina viene liberata dalla colloide e subisce delle iodazioni: lo iodio introdotto con la dietaviaggia nel sangue e viene a contatto con la tiroide sotto forma di ioduro; a livello tiroideo lo ioduro entranella cellula, viene ritrasformato in iodio molecolare e scorre sulla molecola di tireoglobulina andandoa fermarsi nelle posizioni 3, 5, 3’ o 5’.

L’anello tirosinico può essere iodato nelle sole posizioni 3 e 5 ma due anelli possono condensarsi traloro e sono dunque disponibili anche le posizioni 3’ e 5’: il prodotto finale ha quindi quattro sedi diiodazione. In base al numero di iodazioni subite le molecole hanno nomi diversi: monoiodotirosinao mit (iodata in 3), diiodotirosina o dit (iodata in 3 e 5), triiodiotirosina o T3 (iodata in 3, 5 e3’) o tetraiodotirosina o T4 (iodata in 3, 5, 3’ e 5’). La triiodiotirosina esiste anche in una secondaconfigurazione, detta T3-reverse, in cui lo iodio è in posizione 3, 3’ e 5’. Le proporzioni di ormoni chearrivano a circolare sono diverse, in particolare:

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• 35% di T4

• 7% di T3

• 2% di T3-reverse

• 23% di mit e 33% di dit, che però vengono riutilizzati

La tiroide produce al giorno circa 80 microgrammi di T4 e circa 4 di T3, quest’ultimo è prodotto in quan-tità minore perchè si può ottenere facilmente a partire dal T4: nei diversi tessuti sono infatti presentidegli enzimi, le deiodinasi, che tagliano questo enzima riformando il T3. Una volta in circolo il T4 èlegato per il 99,98% a proteine plasmatiche mentre il T3 lo è per il 99,8%; il T4 libero è lo 0,02% mentreil T3 è lo 0,2% quindi dieci volte tanto. La frazione libera di questi ormoni serve al sistema endocrino,in particolare all’ipotalamo e all’adenoipofisi, per controllare l’attività della ghiandola tiroidea. La quotalegata alle proteine plasmatiche è presa in carico soprattutto dalle albumine, dalle prealbumine e dalleglobuline leganti tiroxina: queste molecole legano gli ormoni T3 e T4 in maniera diversa. Se questeproteine aumentano in concentrazione si otterrà un calo della frazione libera, evento che viene inter-pretato dall’ipotalamo come un calo dell’attività della tiroide: questo è importante perchè l’ipotalamoporterebbe ad un’iperattività della ghiandola anche se questa in realtà funziona a regime e il problemasta nel trasporto degli ormoni.

Gli ormoni tiroidei hanno un recettore nucleare che è parte integrante del DNA e ha funzioni dicontrollo della trascrizione genica: si tratta di un fattore di trascrizione attivato da queste molecole.Questo recettore ha degli elementi ripetuti, in particolare una pozione carbossilica, una amminotermi-nale e una centrale che lega il DNA. I recettori principali sono quattro: alfa uno, alfa due, beta uno ebeta due; il recettore alfa due sembra essere l’unico non sensibile al T3. Tutti i segnali di trascrizionesono sia tessuto specifici che legati allo stadio dello sviluppo: esistono dunque differenze tra gli effettinel feto o nell’adulto. Gli ormoni tiroidei sono gli unici conservati nell’evoluzione al punto da esserecomuni a uomo, mammiferi, anfibi, rettili e pesci. Il legame ormone-recettore attiva il TRE o elementoregolatorio tiroideo, il quale attiva a sua volta i meccanismi di trascrizione dei geni; queste azioniavvengono nel mitocondrio, nel ribosoma o nella membrana plasmatica e quindi si tratta di eventi dicontrollo post trascrizionali o pre traslazionali. All’interno del nucleo questi ormoni si portano invecead aumentare l’azione della RNA polimerasi e di varie protein chinasi mentre nel mitocondrio vieneaumentata in generale l’attività e vengono attivati enzimi quali succinato deidrogenasi, acido grassosintetasi, transaminasi.

Gli ormoni tiroidei hanno come bersaglio praticamente tutti i tessuti compreso il cervello e le loroazioni umane possono essere riassunte in:

• Azione calorigena. Il potenziamento dell’attività mitocondriale porta ad un maggior consumo diossigeno e una maggior produzione di calore. In condizioni fisiologiche questa azione mantiene latemperatura corporea a livelli ottimali ma in casi patologici si possono avere delle disfunzioni ter-miche. Uno dei primi segni che fanno sospettare un’iperattività tiroidea è ad esempio un aumentodel metabolismo basale, segno di un aumentata attività di base dell’organismo.

• Azione sul muscolo scheletrico. Gli ormoni tiroidei favoriscono la sintesi proteica.

• Azione sul muscolo cardiaco. Gli ormoni favoriscono l’attività delle catene leggere della miosina,in pratica potenziano il muscolo cardiaco.

• Azione sulle catecolammine. Le catecolammine sono responsabili degli effetti dromotropo,cronotropo ed inotropo positivo; la loro azione biologica è particolarmente accentuata in pre-senza di ormoni tiroidei, i quali ne aumentano l’affinità con i recettori beta. In caso di iperattivitàtiroidea ecco che è lecito aspettarsi

– Muscolatura cardiaca ipertrofica

– Ipercontrattilità ed iperattività cardiaca

– Pressione pulsatoria aumentata

– Riduzione delle resistenze periferiche

– Grande dispersione termica

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• Azione sul metabolismo glucidico. Aumentano sia il riassorbimento intestinale che l’attivitàepatica nei confronti del glucosio.

• Azione sul metabolismo del colesterolo. Il metabolismo è favorito per via del fatto che l’affinitàdelle proteine HDL nei confronti del colesterolo aumenta.

• Azioni su accrescimento e sviluppo. Gli ormoni tiroidei agiscono dalla vita embrionale fino aiprimi mesi di vita: passata questa fase entra in gioco l’ormone della crescita. L’assenza di ormonitiroidei nel feto causa problemi di accrescimento e una forma peculiare di nanismo.

• Azioni sul SNC. Gli ormoni tiroidei controllano lo sviluppo delle vescicole sinaptiche e la mielin-izzazione delle fibre.

In base a questo spettro di azioni se in un bambino mancano gli ormoni tiroidei si avranno forme dicretinismo con riduzione dell’accrescimento somatico, quindi un nanismo. L’ipofunzione tiroidea puòperò svilupparsi anche nell’adulto ma le conseguenze sono più lievi: si avrà un metabolismo basale infe-riore, una minor tolleranza al freddo (o al caldo se la disfunzione è in senso iperattivante). Il mixedemaè il deposito di materiale proteico dovuto al fatto che lo squilibrio di ormoni tiroidei porta a mancataomeostasi proteica, lipidica e glucidica. Quando il metabolismo delle proteine viene alterato queste siaccumulano ed essendo osmoticamente attive queste richiameranno liquidi producendo l’edema. Unadieta troppo scarsa di iodio produce diversi problemi in quanto la sintesi ormonale non potrà avvenirein modo opportuno, la quota libera di ormoni si ridurrà e questo va a stimolare l’ipotalamo a produrrepiù TRH e quindi a far liberare più TSH all’adenoipofisi; il TSH in assenza di iodio stimola la tiroidea produrre tireoglobulina che si accumula in forma di colloide al punto da simulare un gozzo. L’iper-funzione tiroidea è spesso dettata da situazioni autoimmuni: si riconoscono la malattia di Graves ola malattia di Basedow in cui si sviluppano autoanticorpi contro i recettori per gli ormoni tiroidei. Inqueste condizioni il TSH porta ad un’iperattività ed una ipersecrezione tiroidea quindi si avrà un in-nalzamento del metabolismo basale, un’aumentata degradazione proteica e una riduzione della massamagra: il quadro è quello di una tireotossicosi. Nell’adulto un effetto interessante dell’ipersecrezione diormoni tiroidei è l’iperriflessia patellare, cioè un riflesso particolarmente rapido (il contrario succedein caso di iposecrezione).

La tiroide è posta sotto controllo dell’ipotalamo tramite il TRH e dell’adenoipofisi tramite il TSH. TSHè un ormone glicoproteico dotato di due catene, una catena alfa e una catena beta. La catena alfa ècomune ad altre gonadotropine, cioè all’ormone luteinizzante LH e follicolostimolante FSH: è la catenabeta a dare la specificità a questi ormoni.

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15 Funzioni dell’adenoipofisi in crescita

L’adenoipofisi è costituita da una popolazione eterogenea di cellule secernenti diversi ormoni:

• Cellule gonadotrope

• Cellule adenocorticotrope

• Cellule somatotrope

• Cellule prolattiniche

• Cellule tireotropiche

Le cellule somatotrope sintetizzano l’ormone GH, un polipeptide più noto come ormone della crescita.In qualità di polipeptide questo ormone ha un recettore di membrana che attiva diverse vie: dellefosfolipasi C producono DAG e IP3 che attivano le protein kinasi C, da qui si hanno attivazioni di canalicalcio ma anche controllo di eventi trascrizionali. Altre proteine importanti attivate da quest ormonesono le stat, collettivamente dei fattori di trascrizione, e IRS, substrato per il recettore dell’insulina.L’ormone GH controlla i metabolisimi di proteine, glucidi e lipidi, in particolare:

• Metabolismo proteico: favorisce la sintesi delle proteine diminuendone l’ossidazione.

• Metabolismo lipidico: favorisce l’utilizzo dei lipidi come fonte energetica.

• Metabolismo glucidico: deprime l’azione dell’insulina riducendo così il glucosio captato e favorendola sintesi di glucosio dal fegato.

Tutte queste azioni sono particolarmente utili ad un organismo in crescita in quanto in questo casoservono parecchie proteine alla base della massa magra, cioè il muscolo, e molto glucosio in circolo peravere energia subito; il ruolo di questo ormone è fondamentale dall’infanzia all’adolescenza in quantonella vita fetale ci sono gli ormoni tiroidei a svolgere il compito. Questo ormone viene secreto anchesotto certe condizioni ad esempio:

• Attività fisica

• Digiuno

• Ipoglicemia

mentre la sintesi è ridotta in caso di iperglicemia e di presenza di acidi grassi liberi; anche in questocaso è poi presente un meccanismo di down regulation tale per cui più ormone c’è in circolo menone viene sintetizzato. Il ruolo dell’ormone della crescita non termina con la fase di accrescimento maè presente anche nell’adulto anche se i picchi di quantità sono molto minori: l’andamento è infattigrossomodo lo stesso di quello nel bambino. Il rilascio avviene in modo incostante durante l’arco dellagiornata: si ha maggior rilascio notturno e minor rilascio diurno. Il ruolo nell’adulto è legato soprattuttoal controllo metabolico e negli sportivi può aumentare le capacità fisiche e la massa muscolare.

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Le cause del rilascio circadiano di GH sono legate ad una serie di feedback che coinvolgono l’ipotalamoe i tessuti periferici e una serie di molecole di segnale. Le IGF-1 o fattori insulinosimili o somatome-dine sono molecole ad azione similinsulinica prodotte in gran parte dal fegato: queste rappresentanol’effettore grazie al quale la crescita può avvenire per moltiplicazione cellulare. Il GH da solo non èin grado di duplicare le cellule mentre le somatomedine si: il meccanismo di accrescimento è svoltodunque in tandem tra GH e le IGF-1: il primo fornisce i substrati energetici e attiva metabolicamente lecellule per l’azione delle seconde. Le somatomedine, sollecitate dal GH, a loro volta agiscono sull’ipota-lamo il quale per tramite del GRH favorisce la sintesi ed il rilascio del GH stesso; sempre l’ipotalamoagisce però anche per tramite della somatostatina la quale è invece inibitrice del rilascio di ormonedella crescita. Le somatostatine sono prodotte anche dal pancreas ma la funzione è diversa: le azionidi queste molecole sono infatti dipendenti dalla sede di rilascio. Il rilascio di GH è anche legato al-la dieta: l’introduzione di alimenti induce la produzione a livello gastrico di grelina la quale agiscesull’adenoipofisi sollecitando il rilascio di IGF-1 e GH. La grielina è un ormone prodotto dunque incorrispondenza delle fasi prandiali: colazione, pranzo e cena.

L’azione più nota dell’ormone della crescita è la promozione dell’ossificazione delle ossa lunghe,quindi il loro accrescimento: la porzione che consente la crescita è il disco epifisario ricco in tessutocartilagineo. La cartilagine con i suoi condrociti subisce ossificazione per azione delle somatomedinee del GH: se questi mancano si può riscontrare una carenza di condrociti. In presenza di solo GH odi sole somatomedine il disco epifisario perde la capacità proliferativa. Il compito del GH è dunque diprovvedere ad un adeguato accrescimento delle ossa lunghe; se questo compito viene a mancare i segniche si sviluppano sono:

• Gibbosità del dorso (che non deve essere chiamata gobba perchè non è carino ma segretamente losi può pensare)

• Mani e piedi più grossi del normale

• Protrusione del mento (prognatismo)

• Ginecomastia (tette negli uomini)

• Irsutismo

Tutte queste deformità derivano da squilibri nell’adulto: i dischi epifisari non possono infatti proliferareall’infinito ma si saturano durante la pubertà. In un ipersecrezione di GH in età adulta non si hannoeffetti solo ossei ma pure viscerali: aumenta dunque la massa viscerale e l’addome risulta deformatocon innalzamento del diaframma e dei polmoni e conseguente curvatura della spina dorsale (ecco la

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ragione della gobba che non è carino chiamare gobba). I segni di ginecomastia ed irsutismo sono legatial fatto che tutte le cellule che hanno sensibilità agli ormoni strutturalmente simili al GH vengonocoinvolte: si parla in particolare delle cellule sensibili all’ormone LH, al FSH, al TSH e alla prolattina.In generale se c’è un’ipersecrezione di un ormone si registrano segni legati agli ormoni ad esso simili.L’aumento della massa viscerale si accompagna spesso ad un’ipertrofia ventricolare di solito legataad ipertensione per via del limite fisico imposto dal pericardio. L’ultimo segno notevole è la comparsadi un’emianopsia bitemporale dovuta alla pressione della ipofisi ipertrofica sul chiasma ottico.Nei casi di ipofunzione adenoipofisaria è ammessa la somministrazione diretta di GH.

Se un bambino a otto anni presenta la statura di uno di due si parla di nanismo ma le forme possonoessere molto differenti come mostrato in figura. I casi possibili sono quelli di un bambino semplice-mente basso ma proporzionato o di un bambino tarchiato e disarmonico. Nel primo caso si ha si unacarenza di GH ma non di ormoni tiroidei quindi il SNC si è sviluppato correttamente e l’unico problemaè l’altezza. Nel secondo caso sono stati carenti nello sviluppo entrambi i tipi di ormoni quindi il bambinooltre che basso è anche ritardato, grasso e con una mimica facciale inadatta alla sua età. Riassumendoun’ipofunzione tiroidea compromette sia le funzionalità nervose che l’altezza mentre un’ipofunzionalitànella secrezione di GH compromette solo l’accrescimento somatico.

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16 Ghiandola surrenalica

La ghiandola surrenalica è divisa in una zona midollare e una zona corticale; queste due zone hannoun’origine embriologica distinta: la zona midollare è di origine neuroectodermica mentre la zonacorticale ha origine mesodermica. La zona corticale è ulteriormente suddivisa in tre zone con funzionidiverse: la zona glomerulare, la zona fascicolata e la zona reticolare. Gli ormoni prodotti dallaporzione corticale sono tutti derivati del colesterolo e in particolare:

• mineralcorticoidi nella zona glomerulare, tra i quali il capostipite è l’aldosterone

• glucocorticoidi nella zona fascicolata, tra i quali il capostipite è il cortisolo

• androgeni nella zona reticolare

La zona midollare è invece deputata alla sintesi di catecolammine.Nella zona corticale i primi due passi della sintesi dei vari ormoni sono comuni: il colesterolo viene

prima trasformato in pregnenolone e successivamente in progesterone. A partire dal progesteronevengono poi attivati pacchetti diversi di enzimi che portano alla sintesi delle tre diverse classi di steroidi.

Le reazioni che portano al passaggio da colesterolo a progesterone sono due idrossilazioni mediate dalcitocromo P450, una rottura ad ottenere pregnenolone e infine una riduzione:

A partire dal progesterone le tappe che portano alla sintesi dell’aldosterone sono:

• Deossicorticosterone (DOC)

• Corticosterone

• Idrossicorticosterone

• Aldosterone

Il corticosterone è però il punto di partenza anche per la sintesi dei glucocorticoidi: in tre passaggi diidrossilazione (C17, C21 e C11) è possibile da esso ottenere il cortisolo. [N.B. probabilmente le sbobi-nature sono sbagliate e si parla del progesterone e non del corticosterone. Vaffanculo.] La sintesi degliandrogeni è invece una via completamente separata a partire dal progesterone che viene ossidato a17 idrossi-progesterone come primo passaggio; l’azione di una liasi fa otenere l’androstenedione cheviene poi ridotto in C17 per dare testosterone. A partire dal testosterone è possibile ottenere estradiolo

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tramite un enzima detto aromatasi. In alternativa è possibile anche ottenere estrone a partire dall’an-drostenedione tramite lo stesso enzima aromatasi. Esiste una via alternativa per produrre estradioloche si basa sull’enzima 5α reduttasi: a partire dal testosterone si passa per il di-idrossi-testosteronee per l’aldo-androstenedione dal quale è possibile ottenere estradiolo. Il progesterone è dunque unelemento critico della funzionalità surrenalica e basta una mutazione che coinvolga uno degli enzimialla base della sua formazione per avere un’alterazione funzionale di tutti gli ormoni steroidei. Tutti gliormoni surrenalici hanno la loro diversa funzione ma per via del percorso di sintesi comune alterandouno dei vari enzimi la situazione fisiologica viene pesantemente compromessa.

Un’altra caratteristica delicata è il fatto che il recettore per gli ormoni steroidei è praticamente sem-pre quello: non esiste la specificità che segnava gli ormoni polipeptidici. Il recettore per gli ormonisteroidei è di tipo citoplasmatico e presenta tre porzioni: una carbossilica, una N-terminale e una cen-trale che lega il DNA. Il recettore è sempre uguale ma esistono diversi tessuti bersaglio per i diversiormoni: questo è il risultato, nel caso dei mineralcorticoidi, del fatto che sul recettore stesso è collo-cata una proteina con funzione enzimatica, la 11-beta-idrossisteroide-deidrogenasi. Questo enzimadisidrata il gruppo beta ossidrilico in posizione C11 e inattiva lo steroide che diventa incapace di legar-si al recettore; se la deidrogenasi viene inibita il mineralcorticoide rimane invece attivo e si lega. Neltessuto renale la disidratazione viene inibita e si manifestano gli effetti biologici dell’aldosterone mentrenel tessuto nervoso questa inibizione non si ha e si favorisce in questo modo l’effetto biologico del corti-solo. Un inibitore naturale di questo enzima è la liquirizia, che infatti favorisce l’azione dell’aldosteronee per questo nonv iene consigliata agli ipertesi.

La ghiandola surrenalica riceve dall’adenoipofisi informazioni sul regime di lavoro da manteneregrazie all’ormone adenocorticotropo ACTH, un polipeptide al pari di GH o prolattina. La sintesi diACTH nell’adenoipofisi è regolata dall’ipotalamo il quale secerne una sostanza detta corticoliberina checontrolla non solo il rilascio di ACTH ma anche la formazione di beta endorfine e di fattore melanocitastimolante; queste tre molecole hanno un precursore in comune, la pro-oppiomelanocortina, chepromuove la sintesi di ACTH nell’adenoipofisi e di beta endorfine e melanocita stimolante nella parsintermedia. Il percorso che dalla corticoliberina porta ai vari prodotti finali è inibito o alterato da alcunifattori tra i quali l’ADH. La vasopressina agisce tramite due recettori che danno effetti differenti; neldotto collettore agisce tramite V2 favorendo la permeabilità del dotto stesso mentre nei vari tessuti pertramite del recettore V2 agisce da vasocostrittrice attivando una fosfolipasi che produce IP3 e DAG.L’ACTH, quando raggiunge le cellule surrenali, compie le sue azioni grazie ad un adenilato ciclasi chepromuove la formazione di cAMP il quale a sua volta attiva la protein chinasi A che da il via allafosforilazione delle proteine utili per la steroidogenesi. La prima azione di ACTH è dunque quella difavorire l’esterificazione del colesterolo fornendo alle cellule quantità sufficienti di materia prima. Laseconda azione di ACTH è indurre la trascrizione degli enzimi necessari alla sintesi dei vari prodotti, inparticolare quelli interessati direttamente sono:

• 20-desmolasi

• 3β-idrossisteroido-diidrogenasi

• 11β idrossilasi

• 21 idrossilasi

• 17α idrossilasi

Gli ormoni sessuali non sono prodotti esclusivamente dal surrene in quanto vengono sintetizzatianche nelle gonadi. In certi momenti della vita sono però necessari in quanto le gonadi richiedonomolto tempo per svilupparsi correttamente: questi ormoni sono dunque importanti e le loro carenzepossono portare anche alla comparsa di caratteristiche sessuali totalmente diverse da quelle dettatedal genoma, quindi mascolinizzazione nelle donne e femminilizzazione negli uomini.

I glucocorticoidi hanno come capostipite il cortisolo e sono prodotti nella porzione intermedia delsurrene; il cortisolo controlla il metabolismo intermedio ma anche la secrezione di ACTH, il tessutoosseo, muscolare e nervoso e gli effetti antifinfiammatori e antiallergici: in effetti si tratta di un anti-infiammatorio naturale che viene spesso somministrato proprio grazie a questa proprietà. Il cortisoloè uno steroide e entra nella cellula dove incontra il recettore citoplasmatico; all’ingresso nella cellulaquesta molecola si stacca dalla proteina transcortina, la quale lo trasportava nel sangue (la quantitàdi cortisolo libera si aggira intorno all’8%). Il complesso cortisolo-recettore si porta poi nel nucleo dove

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va a stimolare la sintesi di enzimi o di prodotti che a loro volta stimoleranno gli enzimi: si tratta di unlavoro di regolazione dell’attività cellulare.

• Effetti sui glucidi

Una delle vie controllate dal cortisolo è la via gluconeogenetica in quanto facilita la degradazioneproteica, la trasformazione di alanina in glucosio e inibisce la sintesi di nuove proteine potenzian-do allo stesso tempo l’azione del glucagone; il cortisolo è dunque gluconeogenetico sia in sensodiretto (trasformazione di alcuni aa in glucosio e degradazione proteica) sia in senso indiretto(potenziamento degli effetti del glucagone). Il cortisolo controlla anche la trascrizione del genedella fosfoenolpiruvato carbossichinasi coinvolto nella glicolisi e nella gluconeogenesi. La depres-sione degli effetti dell’insulina è un altro dei compiti di questo ormone, in modo da non vanificaregli effetti sul glucagone.

• Effetti sui lipidi

A digiuno il cortisolo facilita la degradazione dei lipidi e fa quindi calare la massa grassa ma puòportare anche ad obesità in quanto attiva in parallelo i centri della fame aumentando gli introiticalorici.

• Effetti sulle proteine

L’effetto principale è la facilitazione al degradamento delle proteine liberando aminoacidi per levarie sintesi.

Esistono poi anche delle azioni tessuto specifiche, tra le quali le principali sono:

• Tessuto nevoso

Azione sui centri della fame e sul ciclo sonno veglia (è in grado di deprimere il sonno REM). Effettiminori sono la riduzione dell’acuità di gusto e olfatto.

• Tessuto osseo

Riduce la sintesi di collagene e deprime la formazione di tessuto osseo. In parallelo viene ridotta lacapacità di assorbimento del calcio a livello intestinale e quindi si riduce la calcemia. Le condizioninelle quali il cortisolo è presente in circolo in quantità massicce possono portare ad osteoporosi.

• Tessuto muscolare

Agisce sulla sintesi e sul rilascio della acetilcolina facilitando entrambi i processi: in presenza dicortisolo i muscoli lavorano ad alte prestazioni.

Il cortisolo è l’unico caso di ormone, o meglio di derivati, che viene somministrato come farmaco gra-zie alle proprietà antiinfiammatorie e antiallergiche; la molecola esercita però anche azioni sul midolloosseo e sul tessuto osseo e può indurre osteoporosi. Le azioni antiinfiammatorie sono mediate dal-la produzione di lipocortina, una sostanza che inibisce le tappe che portano alla formazione deglieicosanoidi, cioè prostaglandine, tombossani e leucotrieni. La lipocortina in particolare inibiscel’azione della fosfolipasi A2e quindi la formazione di acido arachidonico, substrato per l’azione di lipos-sigenasi e ciclossigenasi (anch’esse tra l’altro inibite. Il cortisolo ha anche effetti immunitari riducendola sintesi di IL-1, IL-2 ed IL-6: se questo ormone non esistesse si avrebbe infiammazione ad ogni stimoloper ipersensibilità del sistema, in pratica il cortisolo alza la soglia di tolleranza.Il cortisolo è l’ormone più sintetizzato nel surrene ed è quindi quello più influenzato da ACTH: i picchidelle due sostanze si seguono fedelmente. Le concentrazioni maggiori si hanno nelle prime ore dellagiornata (4-8 del mattino) e nelle fasi prandiali. Il picco mattutino serve a preparare l’organismo alrisveglio fornendo energia mentre quelli prandiali servono in relazione al controllo del metabolismointermedio. Il rilascio circadiano mal si sposa però con il ruolo immunitario: le difese devono esseresempre pronte. A fronte di un rilascio basale esistono infatti condizioni che aumentano la secrezionein modo continuativo tipo un forte lavoro muscolare, un grande stress o la paura.L’azione del cortisolo diventa evidente quando vi è un alterazione del suo rilascio. In caso di ipofunzionedella corticale si ha il morbo di Addison con pazienti astenici e svogliati; in caso di iperfunzione isoggetti sono invece obesi e affetti da sindrome di Cushing.

Il surrene nella sua porzione midollare secerne le catecolammine i cui effetti si sviluppano sulsistema simpatico; le principali funzioni di queste molecole sono:

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• Aumento della forza e della frequenza dei battiti cardiaci

• Aumento dell’eccitabilità del miocardio

• Aumento della vasocostrizione (nor)

• Aumento della vasodilatazione nei muscoli scheletrici e nel fegato (adr)

• Aumento dello stato di vigilanza

• Aumento della glicogenolisi

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17 Funzione endocrina dei testicoli

A fecondazione avvenuta lo zigote ha già nel suo patrimonio cromosomico un sesso cromosomico,cioè due cromosomi sessuali o XY o XX: questo non fornisce però garanzie sul corretto sviluppo delfenotipo corrispondente in quanto è necessario un corretto rilascio ormonale. La differenziazione del-l’espressione sessuale è precoce in quanto già dalle prime settimane di gestazione sono previste duelinee cellulari diverse: cellule del Sertoli nell’uomo e cellule di Lyedig nella donna. In caso di sessocromosomico maschile le cellule del Sertoli producono il fattore antimulleriano che induce l’atrofiadei dotti di Mueller. Le cellule del Leydig sintetizzano un ormone steroideo che ha azione sia sui dottidi Wolf che su quelli di Muller: in sostanza nel maschio c’è necessità di abbattere il fenotipo femminilementre nelle femmina no. A partire dalla quinta settimana il contributo ormonale diventa essenzialeper garantire il fenotipo corretto corrispondente al sesso cromosomico: questo contributo sarà poi fon-damentale per la comparsa dei caratteri sessuali primari e secondari. La maturazione del testicolo èpoi associata alla spermatogenesi, processo che è anch’esso ormone dipendente. La maturazione ses-suale è un processo lentissimo che richiede anni e l’azione ormonale va a periodi: le gonadotropinead esempio possono avere bersagli diversi ed effetti diversi nelle varie fasi. Le gonadotropine vengonoprodotte dall’adenoipofisi e sono l’FSH (ormone follicolostimolante) e l’LH (ormone luteinizzante); questiormoni hanno la catena alfa in comune all’ormone TSH e si differiscono per la catena beta. La pubertàè una fase di transito per l’organismo dalla fase infantile a quella di raggiunta maturità sessuale: lapubertà non è raggiungere la maturità sessuale bensì il periodo lungo anni che porta all’acquisizionedella capacità di riprodursi e conservare la specie. Le gonadotropine in pubertà ricompaiono di colpo ehanno attributi diversi sia in termini di quantità in circolo che in termini di bersagli.

L’FSH ha come bersaglio le cellule del Sertoli che favoriscono e sostengono le cellule germinali; soloalla pubertà e grazie a questo ormone gli spermatociti secondari iniziano a diventare spermatidi primae spermatozoi dopo. In periodo embrionale l’FSH invece guidava la maturazione degli spermatogoni aspermatociti primari e secondari. L’FSH è fondamentale per la spermatogenesi: se manca l’individuonon è fertile. L’attività delle cellule del Sertoli porta alla formazione di sostanze, tipo inibina e attivina,che controllano la secrezione di FSH grazie ad un meccanismo a feedback. Le altre azioni dell’FSHincludono il controllo dell’aromatasi (che trasforma il testosterone in estradiolo o l’androstenedione inestrone) e la regolazione della sintesi delle proteine che legano gli androgeni.

L’LH ha due azioni importanti: controlla la trascrizione del gene per la 17-idrossidesmolasi (con-trolla il passaggio pregnenolone - idrossipregnenolone) e la conversione del colesterolo in pregnenolonead opera della 17,20 desmolasi. LH sostanzialmente favorisce la sintesi del testosterone che, oltre acontrollare la spermatogenesi, controlla anche lo sviluppo dei caratteri secondari del maschio. Il testos-terone è anche un preormone perchè necessario alla sintesi di diidrotestosterone e androstenediolo. Ildiidrotestosterone è prodotto grazie ad una 5 alfa reduttasi e a sua volta viene trasformato dalla 3alfa reduttasi in androstenediolo. Un altro prodotto derivato dal testosterone è l’estadiolo, risultatodell’azione di un’aromatasi: questo ormone viene prodotto anche nel maschio e non solo nella donna.L’azione del testosterone è fondamentale in coppia con il fattore antimulleriano per il differenziamentosessuale. Il diidrotestosterone è coinvolto nel garantire la comparsa dei genitali esterni nel feto e delloscroto e della prostata nella vita postnatale. Nell’adulto il diidrotestosterone mantiene la secrezioneprostatica e mantiene una funzionalità sessuale adeguata. L’androstenediolo è anch’esso importanteper la comparsa dei genitali, della prostata e per la maturazione sessuale in genere.

Se mancano gli enzimi 5 e 3 alfa reduttasi le alterazioni sono gravi. In mancanza di diidrotestos-terone e androstenediolo mancano i genitali esterni (un bambino senza cazzo?) ma alla pubertà l’LHviene comunque rilasciato e si manifestano tutti i caratteri secondari legati al testosterone compre-sa la comparsa della libido (non hai il cazzo ma vuoi trombare?): questo individuo che prima dellapubertà sembrava comportarsi da donna ora presenta un doppio comportamento detto di pseudoer-mafroditismo.

Sulle gonadotropine esiste un controllo ipotalamico dettato dal fattore GnRH: lo stesso fattore gov-erna sia la sintesi nella donna che la sintesi nell’uomo. Un altro ormone importante per la capacitàriproduttiva del maschio è la prolattina prodotta dall’adenoipofisi: il suo ruolo nel maschio è renderele cellule più sensibili al testosterone e di favorire la spermiogenesi con effetti benefici sulla fertilità ingenerale.

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18 Apparato riproduttivo femminile

L’ovogenesi inizia da una proliferazione di un elevato numero di ovogoni che va incontro a meiosi perandare a formare una popolazione di ovociti. Gli ovociti ed i follicoli primordiali sono gli elementicellulari presenti all’interno dell’ovaio alla nascita: solo al momento della pubertà le trasformazionicellulari riprendono e i follicoli primordiali diventano follicoli primari, secondari e terziari (o di Graaf).Il follicolo primordiale è costituito essenzialmente dall’ovocita primario ed è una struttura che tende adaumentare di dimensione grazie alla proliferazione delle cellule della granulosa dalle quali si svilup-peranno poi delle cellule della teca; nel frattempo di fianco all’ovocita inizia a formarsi l’antro il cuivolume aumenta sempre più fino a raggiunta maturazione del follicolo e all’ovulazione. Il follicolo aquel punto cambia le sue caratteristiche morfologiche e fisiologiche diventando corpo luteo. Il follicoloche raggiunte la maturazione completa è sempre singolo e prende il nome di follicolo dominante: deimolti follicoli primordiali che iniziano la maturazione il dominante sarà quello maggiormente in gradodi rispondere alle sollecitazioni ormonali, quindi quello con la più alta densità recettoriale. Il follicolodominante dal punto di vista morfologico è più grande degli altri e questo è dovuto alle cellule dellagranulosa, le quali presentano il recettore per gli estrogeni; le cellule della granulosa producono estro-geni cui sono sensibili, si ha quindi un feedback positivo che fa prendere il largo al follicolo dominante.Una proprietà particolare del follicolo dominante è quella di poter inibire la maturazione degli altri fol-licoli in modo da assicurarsi ogni possibile sostegno per le fasi successive. L’ovaio è ricco di follicoliche nel corso degli anni verranno avviati verso il processo di ovulazione: solo quando si arriva ad unacompleta maturazione del follicolo con ovulazione e formazione del corpo luteo si può parlare di unaraggiunta maturità sessuale.

Le cellule fondamentali per i vari processi sono le cellule della granulosa e le cellule della teca. Legonadotropine hanno in questo ambito azioni e bersagli differenti. FSH agisce sulle cellule della gran-ulosa favorendo la comparsa dei recettori per gli estrogeni e dei recettori per l’LH e favorendo anchela liberazione dei fattori di crescita IGF-1. LH invece è responsabile di una serie di reazioni che por-tano ad avere a disposizione molto colesterolo fondamentale per produrre gli estrogeni. Nella donnasessualmente matura gli estrogeni sono soprattutto rappresentati dall’estradiolo, mentre l’estrone èpoco presente ma aumenterà dopo la menopausa. La cellula della teca è fondamentale per trasformareil colesterolo in androstenedione e testosterone, cioè i precursori per la formazione degli estrogeni:questi ultimi si formano però grazie ad un’aromatasi che è presente nelle cellule della granulosa. Laformazione degli estrogeni richiede dunque due cellule: nelle cellule della granulosa il colesterolo vienetrasformato in progesterone che migra nelle cellule della teca dove viene trasformato in androstene-dione il quale torna di nuovo nella granulosa per subire l’azione dell’aromatasi. Il pacchetto enzimati-co completo per la formazione degli estrogeni non è presente dunque in nessuna delle due tipologiecellulari.

Il follicolo, grazie all’azione delle IGF-1 secrete grazie ad FSH, aumenta di volume in quanto aumen-tano le cellule della granulosa e quelle della teca. LH a questo punto ha un altro ruolo: la sua presenzainibisce il fattore antimeiotico che è la ragione dell’interruzione che si era verificata nell’evoluzionedell’ovocita. L’azione di LH consente dunque alla meiosi di ripartire e trasformare l’ovocita primario inovicita secondario passando così da un patrimonio aploide a uno diploide. La seconda azione impor-tante di LH è quella di inibire il fattore della luteolisi: quando l’ovocita è pronto per esser eliberatoil follicolo si trasforma in corpo luteo grazie all’inibizione di questo fattore che normalmente lo impedi-rebbe. L’inibizione del fattore della luteolisi scatena la produzione di progesterone in quanto il corpoluteo è un tessuto endocrino a tutti gli effetti. Le condizioni per un’ovulazione sono a questo puntotutte soddisfatte e l’FSH garantisce l’ultimo passaggio, cioè il distacco del cumulo ooforo.

I processi di ovulazione e follicologenesi sono legati alle gonadotropine, in particolare il rilascio di LHè un indice di riferimento. Il picco di rilascio di LH è correlato con l’ovulazione e in generale l’andamentoè correlato al rilascio di estradiolo e a quello del progesterone; il picco di LH precede l’ovulazionee avviene immediatamente dopo il picco di estradiolo e subito prima dell’innalzamento dei livelli diprogesterone. Il ciclo mestruale si ripropone circa ogni 28-30-32 giorni ed è caratterizzato dall’eventocentrale dell’ovulazione; l’inizio del ciclo viene considerato il primo giorno di mestruazione mentre ilsuo termine con l’ultimo giorno prima della mestruazione successiva. Il ciclo mestruale è caratteristicodella sola donna fertile; il menarca, cioè la prima mestruazione, non comporta un’ovulazione ed èquindi un ciclo ana-ovulatorio non mestruale. Il primo giorno di ciclo mestruale segna l’inizio della fasefollicolare durante la quale il follicolo è portato a maturazione dietro sollecitazione delle gonadotropine:

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FSH stimola lo sviluppo delle cellule della granulosa a prolifererare, e a sua volta è stimolato dalfatto che gli estrogeni al primo giorno di mestruazione sono al livello minimo. I fattori di crescitapromossi da FSH fanno aumentare numericamente le cellule della granulosa e i recettori per l’LH e, incollaborazione con le cellule della teca, si ha un innalzamento dei livelli di estrogenii: questo aumentogenera un feedback negativo che inibisce la secrezione di FSH. A metà circa della fase follicolare, quindicirca dopo 7-10 giorni, ad un innalzamento degli estrogeni corrisponde un innalzamento di LH: questoaumento elimina l’inibizione alla meiosi e inibisce la luteolisi, avvia dunque il processo di ovulazione.Ad ovulazione avvenuta il follicolo di Graaf va incontro a trasformazione in corpo luteo che inizia asecernere elevate quantità di progesterone: i livelli sono in ascesa fino a quasi metà della fase luteinica.La fase luteinica vede dal punto di vista ormonale una caduta repentina di entrambe le gonadotropine(FSH/LH) e un incremento del progesterone; il corpo luteo produce anche estrogeno e alla fine dellafase luteinica, a causa del decadimento di questo corpo luteo, calano dunque sia i livelli di progesteroneche di estrogeni. Un passaggio notevole del ciclo è che in corrispondenza del picco di LH si ha ancheun picco di FSH che è necessario per consentire il distacco del cumulo ooforo.

Nell’arco dei 28 giorni del ciclo si hanno parallele modifiche anche all’endometrio. Nella fase follico-lare la parete va aumentando e il senso di questo fatto è il favorire l’annidamento dell’ovulo in caso difecondazione. Nella fase luteinica, qualora non sia avvenuta una fecondazione, l’endometrio si sfalda ei suoi tessuti degenerano: l’effetto visibile di questo processo è la mestruazione.

In caso di fecondazione viene immediatamente liberato un fattore placentare, la gonadotropinacorionica umana, secreta in associazione alla prolattina. In caso di mancata fecondazione il processodi luteolisi procede inesorabile e calano i livelli di progesterone e di estrogeni. Un ruolo importante delcorpo luteo è l’inibizione alla secrezione delle gonadotropine con il senso di evitare lo spreco di un’altrapopolazione follicolare.

L’ovulazione segna un evento apparentemente paradossale: normalmente il FSH è presente soloquando le concentrazioni di estrogeni sono basse in quanto questi hanno azione di feedback negativo;a cavallo del decimo giorno di ciclo il comportamento è opposto, cioè i livelli di estrogeni sono elevatima anche quelli delle gonadotropine. La ragione di questa inversione di tendenza è legata al rilasciodi GnRH, il fattore ipotalamico che controlla la secrezione delle gonadotropine. Nel bambino il GnRHviene secreto a livelli costanti durante l’arco della giornata, anche se si nota un valore massimo not-turno; con la pubertà il pattern di secrezione cambia e il GnRH inizia a essere presente in circolo inmodo pulsante. Alla pubertà non solo la variazione nel pattern di secrezione, ma anche la frequenzadegli eventi secretori, hanno effetti sulle gonadi. Nella prima settimana di ciclo gli effetti degli estrogenisulle gonadotropine sono tali per cui se aumenta uno diminuisce l’altro; nella settimana successiva,segnata dall’aumento della frequenza di rilascio di GnRH, cambia il comportamento dei gonadotropi eviene sintetizzato molto più LH. In fase luteinica il rilascio di GnRH cambia ancora: si hanno picchiquantitativamente molto elevati frammisti a picchi molto bassi con una frequenza molto rallentata;alla fine del ciclo si ha la ricomparsa del pattern tipico di inizio della fase follicolare. A fronte di unrilascio pulsante di GnRH corrisponde dunque un rilascio pulsante di gonadotropine: questo ormoneè essenziale nel regolare la capacità riproduttiva femminile. Il GnRH è anche alla base del cosiddettoself priming effect, sorta di consolidazione dell’attività dei gonadotropi che deriva dalle ripetute sol-lecitazioni da parte dell’ormone ipotalamico. Il self priming effect10 è una sollecitazione che richiedemolto tempo per instaurarsi ed è la chiave di interpretazione del cambiamento che a partire dalla pu-bertà trasforma una bambina in una donna adulta con capacità riproduttiva. Il ciclo mestruale, allaluce del ruolo di GnRH, può allora essere riassunto in vari momenti:

• All’inizio del ciclo gli estrogeni sono bassi perchè le cellule della granulosa non sono attive: questosollecita la secrezione di GnRH e di FSH con liberazione dei fattori di crescita per le cellule dellagranulosa. A questo punto inizia la produzione di estradiolo che appena si accumula inibiscela secrezione di FSH. Il GnRH è invece sollecitato dalla presenza di estradiolo e la sintesi di LHaumenta per fornire gli elementi di base per la sintesi degli estrogeni.

• Nella fase preovulatoria gli alti livelli di estrogeni non inibiscono più la secrezione di gonadotropinein quanto la responsività dei gonadotropi si modifica a seguito della variazione di secrezione delGnRH.

10In pratica è il nome dato al fatto che i gonadotropi rispondono in modo diverso ai vari rilasci di GnRH.

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• Nella fase postovulatoria il follicolo evolve in corpo luteo e inizia a sintetizzare progesterone, ilquale inibisce il rilascio di GnRH. Il rilascio disarmonico di GnRH, con frequenza rallentata equantità irregolari, provoca un’inibizione della secrezione di FSH.

• Al termine del ciclo il corpo luteo va in senescenza e con lui le concentrazioni di estradiolo eprogesterone: questa mancanza di ormoni sollecita la secrezione di GnRH; il GnRH di nuovoattivo favorisce il rilascio di FSH e il ciclo è libero di ricominciare.

Il GnRH a contatto con un gonadotropo attiva diverse strade biochimiche, in particolare:

• Attiva un’adenilato ciclasi che mobilita varie molecole per aumentare la sintesi di gonadotropine

• Rilascia il calcio intracellulare probabilmente tramite fosfatidil inositolo. Il calcio serve per liberarele vescicole di gonadotropine in direzione del versante ematico.

Le azioni del GnRH dipendono dalla prolattina, che rappresenta un fattore inibitorio. Progesterone eprolattina inibiscono il rilascio di LH tramite azioni sul GnRH: questo è il meccanismo fondamentaledi blocco dell’ovulazione a seguito di una fecondazione. La fecondazione inizia con il rilascio di go-nadotropina corionica e di prolattina in modo da tutelare il feto bloccando il rilascio di LH; in caso difecondazione il corpo luteo non scompare.

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19 Pubertà e menopausa

Pubertà Nella pubertà è fondamentale l’andamento delle gonadotropine. FSH e LH compaiono nellavita fetale e alla nascita, rimangono successivamente silenti per circa dieci o undici anni per poi ri-comparire con andamento diverso nel maschio o nella femmina: in modo costante nel primo, in modociclico nella seconda. La pubertà viene evidenziata nella ragazzina dalla presenza degli estrogeni chehanno come bersaglio sia l’endometrio e le tube che la ghiandola mammaria: l’inizio dello sviluppo delseno è indice di un rilascio opportuno di estradiolo e quindi di gonadotropine. L’età di maturazionesessuale è legata al patrimonio genetico, ad esempio vi sono differenze legate al ceppo etnico: le popo-lazioni africane raggiungono la fertilità già a nove anni, quelle europee a dieci o undici. La differenzaregionale si può spiegare grazie alle influenze che esercitano sull’ipotalamo i fattori ambientali qualiil ciclo luce buio o la temperatura. La maturità sessuale dipende poi anche da fattori nutrizionali: iltessuto lipidico è ad esempio un tessuto endocrino, tanto più è presente, tanto più precoce sarà lamaturità (il che spiega le ciccione infoiate).

Nella donna l’estradiolo è il corrispettivo del testosterone nel maschio e caratterizza i caratteri sessu-ali secondari. L’estradiolo viene sintetizzato dalle cellule della granulosa a partire dall’androstenedioneprodotto dalle cellule della teca. L’androstenedione è il precursore nel maschio degli androgeni: se èpresente l’enzima aromatasi può essere convertito in estradiolo, altrimenti si formeranno testosteronee diidrotestosterone. L’avere precursori comuni è critico in quanto basta una piccola variazione nel-l’espressione di questi enzimi per virilizzare una femmina o femminilizzare un maschio. Le azionidell’estradiolo dipendono dal periodo: ha azione sul seno, sui genitali esterni, sull’osso, determinal’apertura dell’angolo pubico e la distribuzione della massa adiposa, regola il riassorbimento del sodio.

La pubertà è il periodo transitorio che porta la bambina alla condizione di donna adulta, cioè ingrado di riprodursi. La pubertà può essere definita ritardata nella femmina se a tredici anni noncompare il seno e a quindici sono ancora assenti le mestruazioni; nel maschio la pubertà ritardata ètale se il testicolo non ha uno sviluppo corretto. La pubertà è invece precoce nella femmina se il seno oi peli pubici si presentano prima degli otto anni e il menarca prima dei dieci; nel maschio la pubertà èprecoce se i testicoli sono ingrossati in modo anomalo prima dei nove anni o se compaiono i peli pubiciprima di tale età. Gli estrogeni nella femmina e gli androgeni nel maschio hanno entrambi l’effetto dibloccare l’accrescimento osseo in lunghezza: la pubertà precoce causa infatti una bassa statura mentreuna pubertà ritardata causa una statura più elevata del normale.

Menopausa L’esaurimento dei follicoli determina la perdita della capacità riproduttiva nella donna,cioè la menopausa; questo evento si accompagna ad un andamento ormonale completamente mutato,in particolare:

• I livelli di estradiolo in circolo si annullano

• Le gonadotropine si presentano in concentrazioni invertite: c’è più FSH che LH mentre in etàfertile è il contrario

• I livelli di gonadotropine aumentano moltissimo in quanto viene a mancare il feedback negativodell’estradiolo

L’ovaio in menopausa non è più sensibile alle gonadotropine in quanto non esistono più i follicolie l’unico estrogeno ancora in circolo è l’estrone sintetizzato dal surrene e prodotto in quantità di40µg/die nella donna magra e 200µg/die nella chiattona. A seguito degli squilibri ormonali introdottialla menopausa, i sintomi sono:

• Sintomi endocrini: sanguinamento irregolare, disturbi vasomotori, cambiamenti nel tratto uro-genitale

• Sintomi nervosi: insonnia, nervosismo, mal di testa, irritabilità, depressione

• Variazioni metaboliche: osteoporoso, alterazione del metabolismo lipidico e glucidico, aterosclerosi

Nel maschio la capacità riproduttiva è conservata invece fino alla morte ma le gonadotropine e i livellidi testosterone scendono con l’età (climaterio maschile) e quindi si ha la perdita delle caratteristichedi vigore fisico tipiche della maturità e totalmente dipendenti dagli steroidi maschili.

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20 Funzione endocrina della placenta

La placenta è un organo temporaneo che si forma da una parte materna, la decidua, e da una partefetale, il corion; il suo ruolo è garantire lo sviluppo fetale fino al termine della gravidanza. Le duepopolazioni che concorrono a formare la placenta sono i citotrofoblasti, con ruolo simile all’ipotalamo,e i sinciziotrofoblasti, con ruolo simile all’ipofisi.

La gestazione è caratterizzata dalla comparsa di diversi ormoni in vari momenti. Il primo a com-parire è la gonadotropina corionica (HCG), sostanza liberata immediatamente dopo la fecondazione:dopo nove giorni è presente in circolo già in quantità sufficienti da essere eliminata dal rene (è statausata come test di gravidanza). Nel giro di sette o otto settimane i livelli di HCG raggiungono un piccoe iniziano a scendere: il ruolo di questo ormone è infatti il mantenimento del corpo luteo che deve farfronte alle necessità endocrine della gravidanza finchè la placenta non si è formata; quando la pla-centa inizia a formarsi il corpo luteo perde il suo significato funzionale anche se rimane presente pertutta la durata della gestazione. La gonadotropina corionica ha anche azioni dirette sul feto, ad esem-pio favorisce l’attività surrenalica nella sintesi degli ormoni sessuali e, se il feto è cromosomicamentemaschio, induce il testicolo a sintetizzare testosterone per impostare il fenotipo maschile.

Gli estrogeni vanno progressivamente aumentando lungo tutta la gravidanza e i progestinici hannolo stesso comportamento se non al termine, quando iniziano a calare: la continua ascesa degli estrogeniaccompagnata al calo dei progestinici è indice di parto imminente. Estrogeni e progestinici hanno ilcompito di aumentare la captazione del colesterolo e della sintesi degli enzimi necessari alla produzionedi progesterone. In parallelo a questi due ormoni si formano anche cortisolo e cortisone e il rapportotra i due è fondamentale nel regolare l’attività ipofisaria del feto in quanto il cortisone è stimolantementre il cortisolo è inibente. Il sistema fetale e quello placentare presi singolarmente non sono dotatidel pacchetto enzimatico completo per la sintesi di estrogeni e progestinici dal colesterolo: servono piùpassaggi per ottenere i prodotti finiti

1. La madre produce il progesterone e il pregnenolone

2. Nel feto i precursori materni vengono trasformati in androstenedione e deidroepiandrosterone(DHEA)

3. DHEA e androstenedione ritornano a livello materno dove vengono ritrasformati in testosteroneed estradiolo

Gli estrogeni hanno anche altri ruoli, in particolare hanno azione trofica sul miometro, sui genitaliesterni, sui legamenti pelvici e sulla sinfisi pubica: in altre parole predispongono al parto. La ghian-dola mammaria subisce anch’essa un’azione trofica degli estrogeni per predisporre l’allattamento. Ilprogesterone ha invece funzioni inibitorie; inibisce le prostaglandine perchè favoriscono le contrazioniuterine, inibisce l’ossitocina e anche le risposte immunitarie (per evitare azioni contro il feto). Le azionipositive del progesterone sono lo sviluppo delle sacche alveolari nella ghiandola mammaria e lo stimoloalla ventilazione (il feto modifica la capacità ventilatoria della madre). L’azione degli estrogeni deveessere mantenuta durante tutta la gravidanza mentre quella del progesterone deve essere bloccata perconsentire il parto in quanto devono essere liberate le prostaglandine e l’ossitocina. L’ossitocina attuala contrattilità del miometrio e provoca la dilatazione della cervice e la distensione della vagina: questieventi promuovono un ulteriore secrezione di ossitocina con un feedback positivo. Le contrazioni uter-ine indotte dalle prostaglandine generano un progressivo rilascio di ossitocina e inizia l’espulsione delfeto.

L’ormone HBL, o ormone lattogeno placentare, viene prodotto dai sinciziotrofoblasti e immessoquasi esclusivamente nella circolazione materna a partire dalla XII settimana per poi stabilizzarsi versola fine della gravidanza: i suoi livelli decadranno rapidamente dopo il parto. Questo ormone serve adassicurare una parte del normale nutrimento al feto, specialmente attraverso l’apporto di zuccheri.

Un altro ormone prodotto è la somatomammotropina corionica che governa il metabolismo li-pidico e glucidico con un’azione diabetogena: il glucosio liberato in circolo viene poi sfruttato perl’accrescimento fetale.

Un fattore scoperto di recente è detto PGH e ha ruolo lipolitico: si inserisce nel quadro di funzionalitàenergetica della gravidanza.

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21 Prolattina e ossitocina

La prolattina è un ormone con bersagli diversi in momenti diversi della vita; la sua struttura è similea quella di GH e HPL (somatomammotropina corionica) come pure quella del recettore di riferimento. Ibersagli principali sono la ghiandola mammaria, per la sintesi del latte, e l’endometrio, dove impediscela trasformazione della decidua materna dopo l’impianto del blastocita. Gli altri ruoli assegnati allaprolattina sono:

• Sviluppo dei lobuli alveolari della mammella in collaborazione ad estrogeni e progestinici

• Inibire la produzione di gonadotropine nel normale ciclo mestruale per evitare nuove ovulazioni:l’azione è condotta per inibizione del fattore ipotalamico GnRH

• Induzione degli aspetti comportamentali tipici della cura della prole

• Riduzione della libido post partum (grazie prolattina.)

Il latte umano, prodotto per stimolo della prolattina, è composto soprattutto di acqua (88g), lattosio(6,8g), proteine (1,2), caseina, lipidi e calcio. Le cellule bersaglio della prolattina sono le cellule secer-nenti della ghiandola mammaria dove viene indotto un aumento nella sintesi degli enzimi necessarioper la sintesi del lattosio e della caseina; l’attività secretoria vera e propria è poi provocada da un au-mento della concentrazione intracellulare degli ioni calcio: in situazioni di liquido extracellulare poverodi questo ione la prolattina perde di efficacia. Sempre la prolattina stimola anche la sintesi di acidigrassi e fosfolipidi, sostanze rintracciabili poi nel latte finale. I fattori importanti per la sintesi del lattee che quindi influenzano il rilascio di prolattina sono:

• Allattamento: la sollecitazione del capezzolo invia dei segnali eccitatori a livello ipofisario

• Gravidanza

Esistono poi alcuni agenti antagonisti ad esempio certi stupefacenti. In assenza di queste sollecitazionioccasionali il rilascio di prolattina è tonicamente inibito dall’azione ipotalamica tramite la dopamina:questo è facilmente dimostrabile disconnettendo ipotalamo e ipofisi.

L’ossitocina è un ormone che induce il parto grazie alle contrazioni uterine che è in grado di sti-molare: il parto indotto viene attuato somministrando proprio ossitocina alla partoriente. Un secondoruolo di questo ormone è evitare il sanguinamento durante il distacco della placenta riducendo i rischidi un emorragia post partum; esiste anche un ruolo sull’allattamento in quanto favorisce l’espulsionedi latte dai dotti galattofori. Quando il neonato o il marito ciucciano la tetta, i segnali giungono fino al-l’ipotalamo dove la sintesi e la secrezione di ossitocina vengono promosse e questo causa la contrazionedei dotti galattofori: si tratta di un circuito riflesso. I principali bersagli dell’ossitocina sono dunque:

• Utero: induce contrazioni uterine ritmiche al momento del parto

• Tessuto mammario

• Adipocita: ha azione insulino simile favorendo la lipogenesi

• SNC: ha effetti analgesici per ridurre la soglia del dolore durante il parto e concorre all’instaurarsidi un comportamento di cura della prole. Alterazioni nel rilascio di ossitocina sono alla base didisordini metabolici quali situazioni ossessivo-compulsive e disordini alimentari.

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22 Controllo ormonale del metabolismo del calcio

Il valore fissato come normocalcemia è pari a 10mg/dl o 2,5mmol/L; una parte del calcio è dettadiffusibile ed è quella sotto forma ionizzata o combinata con il carbonato (1,34mmol/L) mentre la parterimanente è detta non diffusibile perchè legata a proteine plasmatiche (1,16mmol/L). La maggior partedel calcio dell’organismo è localizzato nell’osso, tessuto che ne contiene circa 1kg; il calcio osseo derivadal processo di ossificazione che parte dal costituente minerale, cioè l’idrossiapatite. L’idrossiapatiteè costituita per l’85% da fosfato tricalcico, per il 13,2% da carbonato di calcio, per l’1,3% da fosfatotrimagnesiaco e per lo 0,3% da fluoruro di calcio. Le altre componenti dell’osso sono poi l’acqua per il17% e il collagene di tipo I per il 25-27%. Il tessuto osseo va costantemente incontro a due processiopposti:

• Mineralizzazione, processo particolarmente sviluppato nelle fasi di crescita

• Demineralizzazione o riassorbimento, processo derivante dalla forza di gravità che preme sul-l’osso (sicura guanda?)

In fase di crescita il processo di mineralizzazione è molto marcato mentre intorno ai vent’anni di etài due processi sono all’equilibrio; la massa ossea ad un certo punto inizia poi a diminuire, segnodello sbilanciamento dei processi a favore del riassorbimento. Il calo della massa ossea è diverso neisessi: nel maschio è lineare, nella donna ha una brusca caduta dovuta al fatto che nella donna lamineralizzazione dipende dagli estrogeni che praticamente spariscono dopo la menopausa. Il tessutoosseo adulto è formato da tre tipologie cellulari: osteoblasti, osteoclasti e osteociti; negli osteoblastisono espressi i recettori di interesse endocrino.Nell’adulto gli estrogeni e gli androgeni influenzano ilprocesso di rimodellamento osseo: l’estradiolo è in particolare fondamentale per conservare la massaossea nella donna. L’estradiolo agisce su:

• Osteoblasti, stimolando la sintesi e la secrezione di IGF-1 e inibendo la sintesi dei fattori coinvoltinei processi di riassorbimento.

• Osteoclasti, qui i processi sono tre, tutti volti contro questa popolazione cellulare:

– Nel midollo osseo viene ridotto numericamente il pool di precursori degli osteoclasti

– Viene stimolata la sintesi di un fattore che ne inibisce la maturazione

– Viene impedita la formazione dell’orletto a spazzola sull’osteoclasta

Durante l’adolescenza questi ormoni sono responsabili dell’intero processo di modellamento osseo: al-l’inizio favoriscono l’allungamento, alla fine chiudono le epifisi ponendo fine all’accrescimento in altezza.Da ricordare però che oltre al GH e agli ormoni sessuali, sono importanti anche i glucocorticoidi, gliormoni tiroidei, l’insulina e altri fattori di crescita.

Il processo di demineralizzazione può anche seguire ad una richiesta di calcio: in ipocalcemia iltessuto osseo può fornire il calcio a sue spese. La vitamina D3 è un derivato del colesterolo che haazione sulla calcemia e contribuisce all’innalzamento del calcio ematico in situazioni di ipocalcemia. Lavitamina D3 inizia la sua formazione a livello cutaneo grazie ai raggi UV che portano alla sintesi dellaprevitamina D3; questo prodotto viene rimaneggiato dal fegato e trasformato in 25-idrossicolecalciferoloche viene a sua volta convertito dal rene in 1,25-diidrossicolecalciferolo che è la forma attiva. L’1,25-diidrosicolecalciferolo ha azione ipercalcemizzante agendo su vari bersagli:

• Tessuto osseo

– Aumenta l’attività degli osteoclasti. La vitamina D3 ha i suoi recettori localizzati solo sugliosteoblasti che, una volta stimolati, producono dei metaboliti tra i quali il fattore di differenzi-azione osteoclastica che favorisce la moltiplicazione degli osteoclasti e la demineralizzazione.

– Aumenta l’osso di recente formazione, cioè la quantità di osteoide non mineralizzato: si ottienecosì un osso più fragile.

– Aumenta la sintesi di osteocalcina e di fibronectina, diminuendo quella di collagene di tipo I.

• Intestino: aumenta il riassorbimento di calcio introdotto con la dieta

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• Sistema immunitario: potenzia le difese

• Paratiroidi: reprime il gene per il paratormone, l’altro elemento del controllo della calcemia

La vitamina D3 si forma grazie all’azione dell’enzima 1-alfa idrossilasi la cui sintesi è favorita dal para-tormone; la vitamina D3 circolante reprime però la sintesi di paratormone configurando un sistema diregolazione a feedback negativo. L’1-alfa idrossilasi è soggetta anche all’azione di estradiolo e prolatti-na, entrambi ormoni che ne favoriscono l’attività; l’estradiolo nella donna sparisce con la menopausaed è per questo che l’osteoporosi si manifesta in particolar modo nella donna non più fertile.

Il paratormone è il principale regolatore della calcemia e viene prodotto dalle cellule delle paratiroidi.Le sue azioni si realizzano sia per vie dirette che per vie indirette su vari bersagli:

• Tessuto osseo: i recettori sono anche in questo caso sugli osteoblasti

• Rene: in modo diretto potenzia il riassorbimento di calcio nel tubulo prossimale e in quello dis-tale favorendo in contemporanea l’eliminazione del fosfato. In maniera indiretta agisce sull’1-alfaidrossilasi e in questo modo favorisce la sintesi di vitamina D3.

• Intestino: ha sola azione indiretta in quanto favorisce la sintesi di vitamina D3 e quindi l’aumentodel riassorbimento di calcio.

L’azione del paratormone e della vitamina D3 è la stessa, cioè ipercalcemizzante; il paratormone induceinoltre la sintesi della proteina correlata al paratormone (PTHrP) che consente il trasporto di calcio nellaplacenta e nel latte materno, lo sviluppo dei condociti nei neonati e la dentizione.In assenza di paratormone non si può sopravvivere in quanto in condizioni di ipocalcemia compaionosegni molto gravi:

• Ipereccitabilità muscolare con tetania calcemica: si va incontro ad una riduzione dei periodirefrattari e a vari spasmi tra i quali pericoloso è quello della laringe

• Segno di Chvostek: rapida contrazione dei muscoli mimici ipsilaterali alla percusione del nervofaciale all’angolo della mandibola

• Segno di Trousseau: spasmo dei muscoli delle estremità superiori con flessione di polso e polliceed estensione delle altre dita

Un terzo ormone che regola la calcemia è la calcitonina prodotta dalle cellule C della tiroide.Questa molecola è antagonista di vitamina D3 e paratormone e ha dunque azione ipercalcemizzante:il suo ruolo è però limitato infatti se vengono rimosse le cellule C non si alterano i livelli ematici. Lealtre azioni della calcitonina sono legate alla regolazione della quota riassorbita del calcio introdottocon la dieta: quando si introduce molto calcio questa sostanza fa in modo che non venga sprecato maconservato.

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Parte V

Riassunti Berne-Levy

23 Capitolo 37: Introduzione al sistema endocrino

La segnalazione endocrina comprende la secrezione regolata di un ormone nel fluido extracellulare, lasua diffusione nella vascolatura e quindi la circolazione nel corpo, la diffusione al di fuori del com-parto vascolare e il legame ad un recettore specifico sull’organo bersaglio. Il sistema endocrino è unacollezione di ghiandole la cui funzione è di regolare organi multipli; le ghiandole maggiori sono:

• Il pancreas endocrino

• Le paratiroidi

• L’ipofisi

• La tiroide

• Le ghiandole surrenali

• Le gonadi

La plancenta ha anch’essa un ruolo endocrino importante, anche se si tratta di un organo transitorio.In aggiunta alle ghiandole endocrine dedicate esistono anche cellule endocrine sparse in organi la cuifunzione primaria non è endocrina.

Il sistema endocrino conta molto su vari circuiti chiusi di feedback negativo che forniscono stabilitàmantenendo un parametro fisiologico in intorni di un certo valore normale. Gli esempi di feedbackpositivi sono più rari ma comunque esistono. I cicli di feedback sono legati a due modelli di base: quelliguidati da una risposta fisiologica e quelli legati ad un asse endocrino. I feedback di risposta fisiologicasono sfruttati dalle ghiandole endocrine che controllano la glicemia, la calcemia e la fosfatemia, l’osmo-larità ematica ed il volume circolante, la natremia, la potassiemia e il pH; in questi casi la secrezioneormonale è stimolata o inibita da una variazione nel livello di uno specifico parametro extracellulare.I feedback legati ad un asse endocrino sono più comuni e tutti sono organizzati con un sistema a trelivelli:

1. Ipotalamo: i neuroni ipotalamici secernono i releasing hormones (-RH) che stimolano la pro-duzione e la secrezione dei tropic hormones (-SH) dell’ipofisi.

2. Ipofisi: dietro controllo ipotalamico si occupa di secernere i tropic hormones diretti verso le cellulebersaglio

3. Ghiandole endocrine periferiche: ricevono gli ordini dai livelli superiori degli assi e secernonol’ormone di riferimento

I vari assi presentano un feedback inibitorio: l’ormone rilasciato dalle ghiandole endocrine ha in-fatti effetti inibitori sia sulla secrezione dei releasing hormones ipotalamici che sui tropic hormonesdell’ipofisi.

Un’importante modulazione neuronale all’attività secretoria dell’ipotalamo arriva dal nucleo sovrachi-asmatico che è responsabile per l’imposizione del ritmo circadiano delle ventiquattro ore. Il ritmo circa-diano è fortemente influenzato dal ciclo luce/buio ambientale e dunque sembra avere più dipendenzaambientale che nervosa. L’input neurale è generalizzato da cellule retiniche specializzate diverse daifotorecettori che inviano segnali al nucleo tramite il tratto retino-ipotalamico; in condizioni di luce obuio costanti il ritmo circadiano diventa sregolato e lentamente si allunga.

Gli ormoni sono classificati dal punto di vista biochimico in proteine/peptidi, catecolammine, iodotiro-sine e steroidi. La natura chimica di ogni ormone ne determina le modalità di sintesi, secrezione,trasporto e interazione con la cellula.

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Ormoni proteici/peptidici Gli ormoni proteici ottengono la loro specificità grazie alla sequenza pri-maria dei loro aminoacidi o da modifiche posttraduzionali, glicosilazioni in particolare. La maggiorparte di questi ormoni è prodotta sotto forma di proormone, un peptide che contiene la sequenzaaminoacidica dell’ormone attivo che richiede l’azione di un endopeptidasi per essere liberata. Gli or-moni proteici sono conservati in vescicole secretorie che vengono esocitate lungo una via di secrezioneregolata da vari sistemi. Questi ormoni sono solubili nei fluidi corporei e, con l’eccezione delle IGF edell’ormone della crescita, circolano nel sangue tipicamente in forma libera e hanno dunque emivitemolto brevi. Molti ormoni di questa classe sono sufficientemente piccoli da essere ritrovati nelle urine,ad esempio le gonadotropine FSH e LH sono riscontrabili. Le proteine sono rapidamente digerite neltratto GI se somministrate per via orale, quindi in caso di necessità gli ormoni peptidici devono es-sere iniettati o somministrati attraverso una membrana mucosa. In virtù del fatto che le proteine nonpossono attraversare le membrane cellulari, questi ormoni agiscono tramite recettori di membrana.

Catecolammine Le catecolammine sono sintetizzate dalla midollare del surrene e da vari neuroni eincludono l’adrenalina, la norepinefrina e la dopamina. Il principale prodotto della midollare del sur-rene è l’epinefrina, seguito dalla noradrenalina. Le catecolammine sono solubili nel sangue e circolanoin forma libera o debolmente legate all’albumina. Queste sostanze non sono in grado di passare facil-mente la membrana cellulare e infatti agiscono per tramite di un recettore di membrana. Tutte lecatecolammine hanno emivita breve: uno o due minuti al massimo.

Ormoni steroidei Questi ormoni vengono prodotti dalla corticale del surrene, dall’ovaio, dal testicoloe dalla placenta. Si riconoscono cinque categorie di ormoni steroidei: progestinici, mineralcorticoi-di, glucocorticoidi, androgeni ed estrogeni. Gli ormoni steroidei sono sintetizzati grazie ad una seriedi modifiche enzimatiche apportate al colesterolo; queste modifiche ricadono in tre tipologie: idrossi-lazioni, riduzioni e reazioni delle liasi. Lo scopo delle varie modifiche è quello di creare un derivatodel colesterolo sufficientemente unico da essere riconosciuto da un recettore specifico: ogni catego-ria di ormone steroideo ha un suo tipo di recettore anche se esiste un certo grado di nonspecificitànei legami ormone-recettore. Tutti gli ormoni steroidei sono idrofobici e quindi passano facilmente lamembrana cellulare: i recettori steroidei sono infatti intracellulari e agiscono regolando l’espressionegenica. Le cellule steroidogeniche sono definite in base alla loro capacità di convertire il colesteroloin pregnenolone, primo passo comune a tutte le vie di produzione di ormoni steroidei. Queste celluledi solito hanno una blanda capacità di sintesi del colesterolo ma ne ottengono la maggior parte dallelipoproteine. La natura idrofobica degli steroidi permette loro di lasciare facilmente la cellula di sintesied è questo il motivo per il quale non vengono mai conservati come accade per gli ormoni peptidici.I vari ormoni sono spesso oggetto di ulteriori modifiche dopo il rilascio dalla ellula steroidogenica, adesempio la sintesi di estrogeni nell’ovaio e nella placenta richiede il lavoro di due cellule diverse; es-iste poi il fenomeno della conversione periferica, ad esempio il testicolo secerne pochissimi estrogenima il tessuto adiposo ed il muscolo possiedono gli enzimi per convertire il testosterone in estradiolo.I processi di conversione periferica possono produrre un ormone più attivo della stessa classe, unomeno attivo ma pronto a essere riconvertito in forma più potente o infine un ormone di classe diversa.Gli ormoni steroidei sono insolubili nel sangue e quindi sono circolanti in forma associata a proteine,ad esempio l’albumina o proteine specifiche quali la SHBG (sex hormone binding protein) o la CBG(corticosteroid binding globulin). Gli steroidi sono ben assorbiti a livello del tratto GI e possono quindiessere somministrati in forma orale.

Iodotironine Gli ormoni tiroidei sono iodotironine formate dall’accoppiamento di residui iodati ditirosina. Questi ormoni vengono stoccati in posizione extracellulare sotto forma di parti integranti dellaglicoproteina tireoglobulina. Gli ormoni tiroidei sono pochissimo solubili e sono trasportati per oltreil 99% in associazione a proteine tra le quali importante è la TBG (thyroid hormone-binding globulin).L’emivita di queste molecole è lunga (ore-giorni) e il recettore è stimile a quello degli steroidi in quantointracellulare e con azioni di fattore di trascrizione. Questi ormoni possono essere somministrati pervia orale.

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24 Capitolo 40: Ipotalamo ed ipofisi

L’ipofisi è una ghiandola con una massa di circa mezzo grammo divisa in un’adenoipofisi epiteliale euna neuroipofisi di derivazione nervosa. L’adenoipofisi è costituita da cinque tipologie di cellule chesecernono sei ormoni diversi mentre la neuroipofisi è di fatto una porzione di ipotalamo che sercernediversi neuroormoni. Tutte le funzioni ipofisarie sono sottoposte al controllo di vari assi neuroendocrini.

L’adenoipofisi forma la porzione anteriore della ghiandola ed è composta da tre porzioni: la parsdistalis, la pars tuberalis e la pars intermedia, quest’ultima assente negli umani adulti. La neuroipofisirappresenta un’escrescenza dell’ipotalamo e nella sua parte più bassa prende il nome di pars nervosa.All’estremità superiore della neuroipofisi è presente un ingrossamento che prende il nome di eminenzamediana: quel che rimane della parte neuroipofisaria prende il nome di infundibolo. L’ipofisi è con-tenuta in una depressione dell’osso sfenoide detta sella turcica, sigillata e separata dal cervello daldiaframma della sella.

24.1 Neuroipofisi

Gli ormoni peptidici rilasciati da questa porzione sono l’ormone antidiuretico (ADH o vasopressina) el’ossitocina. I corpi di questi neuroni sono localizzati nel nucleo sopraottico e nel nucleo paraventrico-lare dell’ipotalamo (gli unici nuclei collocati nella neuroipofisi sono quelli dei pituiciti, cellule di sup-porto tipo glia). ADH e ossitocina vengono sintetizzati come preproormoni; ogni proormone contiene lastruttura dell’ossitocina e dell’ADH in associazione a quella di un peptide cosecreto: la neuroipofisina Inel caso di ADH o la neuroipofisina II nel caso dell’ossitocina. I peptidi sintetizzati vengono trasportativerso le estremità assonali e il loro accumulo può essere osservato come un rigonfiamento, i corpi diHerring. Entrambi questi ormoni vengono rilasciati dalla pars nervosa in risposta a stimoli rilevatidai corpi cellulari: questi stimoli sono principalmente neurotrasmettitori rilasciati dagli interneuroniipotalamici. Il ruolo dell’ADH è principalmente quello di far trattenere acqua al rene mentre l’ossitoci-na agisce sull’utero dell donna incinta inducendo il parto e sulle cellule epiteliali della mammella perindurre l’allattamento.

24.2 Adenoipofisi

La funzionalità adenoipofisaria è strettamente correlata all’esistenza degli assi endocrini, ciascunocomposto da tre livelli di cellule endocrine:

• I neuroni ipotalamici

• Le cellule ipofisarie della pars anteriore

• I tessuti endocrini periferici

I neuroni ipotalamici rilasciano specifici fattori di rilascio ipotalamici (X-RH) che stimolano la secrezionedi specifici ormoni tropici ipofisari (X-TH); in alcuni casi la produzione ormonale dell’adenoipofisi è con-trollata tramite ormoni inibenti il rilascio (X-IH). Gli ormoni ipofisari agiscono poi sui tessuti endocriniperiferici per stimolari a rilasciare l’ormone periferico (X). L’ormone periferico ha due ruoli principali:regolare la fisiologia di vari organi e fornire un feedback negativo ad ipotalamo e ipofisi per la secrezionedei fattori di rilascio e degli ormoni ipofisari. I fattori di rilascio ipofisari vengono immessi in un plessoprimario di capillari fenestrati che sfocia in un secondo plesso posto nella pars distalis: a collegarei due plessi esiste un circolo portale ipotalamo ipofisario. Il peduncolo ipofisario che contiene il col-legamento portale è abbastanza fragile e può essere interrotto da traumi, interventi o patologie: questecondizioni causano un calo di tutti gli ormoni ipofisari tranne la prolattina. Gli assi endocrini hannovarie proprietà importanti:

• L’attività dei vari assi è mantenuta ad un set point determinato primariamente dall’integrazionetra la stimolazione ipotalamica e il feedback negativo dell’ormone in periferia. In questa situazionegli assi si garantiscono una funzione semi indipendente rispetto alle variazioni fisiologiche cheinducono.

• La secrezione degli ormoni ipotalamici è spesso pulsante e legata a ritmi giornalieri e stagionalidovuti agli input del SNC.

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• Livelli troppo alti o troppo basi di un ormone possono essere legati a difetti della ghiandola per-iferica, dell’ipofisi o dell’ipotalamo: si parla di disordini endocrini primari, secondari o terziari. Idisordini endocrini primari (della ghiandola periferica) tendono a essere i più gravi perchè spessosignificano completa assenza di un ormone.

L’adenoipofisi secerne ormoni proteici detti ormoni tropici: ACTH, TSH, FSH, LH, GH e PRL. Lepopolazioni di cellule endocrine che costituiscono questa struttura sono: corticotropi, tireotropi, go-nadotropi, somatotropi e lattotropi.

Corticotropi Le cellule corticotrope stimolano la corticale del surrene producendo l’ormone adreno-corticotropo o ACTH. ACTH è un peptide sintetizzato come componente di un proormone più grande, laprooppiomelanocortina (POMC); la POMC contiene anche le sequenze peptidiche dell’ormone melanoci-ta stimolante, di alcune endorfine e di alcune encefaline ma nei corticotropi umani è espresso il soloenzima convertasi che genera solamente ACTH a partire dal proormone. L’ACTH circola in forma lib-era e ha un’emivita di circa dieci minuti; il suo recettore è il recettore per la melanocortina di tipo2. Questo ormone aumenta molto la produzione di cortisolo e di androgeni nella corteccia del sur-rene e aumenta l’espressione dei geni per gli enzimi steroidogenici; effetti a lungo termine includonola crescita e la sopravvivenza del surrene. Un gruppo di neuroni ipotalamici esprime il peptide pro-CRH (procorticotropin-releasing hormone) che viene elaborato a dare CRH: questa molecola stimola lasecrezione di ADH e la trascrizione del gene POMC. I neuroni che esprimono CRH esprimono ancheADH, i cui effetti sono di potenziare l’azione del CRH sui corticotropi. La secrezione di ACTH ha unritmo circadiano evidente, con un picco nelle prime ore del mattino e un calo nel tardo pomeriggio. Inaggiunta ai normali ritmi circadiani, l’ACTH è prodotto in quantità maggiori anche in caso di stress inquanto il cortisolo ha potenti effetti sul sistema immunitario.

Tireotropi I tireotropi regolano la funzione della tiroide secernendo il TSH (thyroid stimulating hor-mone); il TSH è uno dei tre ormoni ipofisari glicoproteici insieme ad FSH e LH. La struttura di questitre ormoni condivide la subunità alfa, mentre la beta è caratteristica per ognuno. L’emivita di tutte etre queste molecole è relativamente lunga, da decine di minuti a parecchie ore. Il TSH essenzialmentestimola ogni aspetto della funzione tiroidea e ha anche potenti effetti ipetrofici ed iperplastici sulle cel-lule epiteliali tiroidee: in regioni dove la disponibilità di iodio è bassa, i livelli di TSH sono alti perchèmanca il feedback negativo da parte degli ormoni tiroidei che non vengono più prodotti; alti livelli diTSH per lunghi periodi possono produrre un’evidente ingrossamento della tiroide, cioè un gozzo. Itireotropi tiroidei sono stimolati dal TRH (tireotropin-releasing hormone), un ormone sintetizzato da unproormone; il TRH è rilasciato con un rtimo circadiano: la secrezione è maggiore di notte e, a differenzadel CRH, non è aumentata dallo stress ma anzi è inibita. La forma attiva dell’ormone tiroideo, cioè T3,inibisce sia i tireotropi che i neuroni producenti TRH nell’ipotalamo.

Gonadotropi I gonadotropi secernono FSH e LH, le gonadotrpine, che regolano la funzione delle go-nadi in entrambi i sessi. FSH e LH sono segregati in granuli secretori differenti e non vengono secretiin quantità uguali: questo consente la secrezione indipendente di una molecola o dell’altra da partedei gonadotropi. In generale le gonadotropine promuovono la secrezione di testosterone nell’uomo edi estrogeni e progesterone nella donna. L’FSH aumenta anche la secrezione di un ormone proteico,l’inibina, sia nell’uomo che nella donna. La secrezione di queste due molecole è controllata dall’ormoneipotalamico GnRH (gonadotropin-releasing hormone), prodotto da un proormone più grande e rilascia-to con un ritmo pulsante: l’andamento pulsante e la sua frequenza hanno entrambi effetti importantisui gonadotropi. L’infusione continua di GnRH downregola i corrispettivi recettori e risulta quindi inun calo della secrezione di FSH e di LH; la secrezione pulsante non desensibilizza invece i gonadotropie la produzione di FSH e LH è normale. Una frequenza di un impulso all’ora di GnRH stimola pref-erenzialmente la secrezione di LH, una frequenza di un’impulso ogni tre ore stimola di preferenza lasecrezione di FSH. L’inibina produce un feedback negativo selettivo per l’FSH in entrambi i sessi; nelledonne il progesterone ed il testosterone producono un feedback negativo sulla funzione gonadotropicasia a livello ipotalamico che ipofisario.

Somatotropi I somatotropi producono l’ormone della crescita (GH o somatotropina). Un bersaglio im-portante di questo ormone è il fegato, dove stimla la produzione di IGF-1. Il GH esiste in forme multiple

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nel siero tanto da costituire una famiglia di ormoni: la forma più comune (75%) è quella da 22kDa. Ilrecettore GH è accoppiato alla via di segnalazione JAK/STAT. Il 50% circa del GH 22kDa sierico è legatoalla porzione N-terminale del recettore GH e viene chiamato GHBP (GH binding protein). L’ipotalamostimola la secrezione di GH attraverso il rilascio di GHRH (growth hormone releasing hormone); GHRHstimola sia la secrezione di GH che la trascrizione del suo gene. L’ipotalamo ha anche una funzioneinibitoria sulla sintesi di GH da parte dell’ipofisi tramite la somatostatina: questa molecola inibisce ilrilascio sia del GH che del TSH. La secrezione di GH è anche controllata dalla grelina, primariamenteprodotta nello stomaco ma anche nell’ipotalamo: questa molecola aumenta l’appetito e potrebbe coor-dinare l’acquisizione di nutrienti con la crescita. Il feedback negativo primario sui somatotropi vieneperò dalle IGF-1 e dal GH stesso che esercita un effetto negativo sul rilascio di GHRH e positivo sulrilascio di somatostatina. L’ormone della crescita possiede un ritmo circadiano spiccatamente diurno,con un picco di secrezione nelle prime ore del mattino prima del risveglio; la secrezione è minima du-rante il giorno ma questo ritmo è legato al ciclo sonno veglia più che a quello luce buio e infatti vienemodificato nei lavoratori notturni. La secrezione di GH è pulsante e i valori oscillano in un range moltoampio: di solito si va a misurare la concentrazione di IGF-1 in quanto hanno un’emivita maggiore eminimizzano le variazioni dovute al ritmo di secrezione. Il GH è anche definito uno degli ormoni dellostress in quanto promuove la lipolisi, la sintesi proteica e blocca gli effetti dell’insulina (e per questoè anche classificato come iperglicemico). Gli effetti dell’ormone della crescita possono essere divisi indiretti e indiretti:

• Effetti diretti

– Sposta il metabolismo verso l’uso dei lipidi come fonte primaria di energia

– Aumenta l’assunzione di aminoacidi nella cellula e inibisce la proteolisi

– Favorisce la lipolisi mobilitando le lipasi ormone dipendenti ad agire sul tessuto adiposo

– Aumenta la glicemia in parte grazie all’antagonismo degli effetti dell’insulina (può arrivare acausare il diabete mellito) e in parte per stimolazione della gluconeogenesi

• Effetti indiretti

– GH aumenta la crescita scheletrica e viscerale tramite un gruppo di ormoni detti fattori dicrescita insulino simili (IGF)

Gli IFG sono ormoni polifunzionali in grado di regolare la proliferazione, la differenziazione ed ilmetabolismo cellulare; IGF-1 è la forma principale prodotta nei tessuti adulti mentre IGF-2 è la formaprincipale del feto. Entrambe le forme di IGF agiscono tramite i recettori IGF tipo 1, con azione tirosinchinasica. Gli IGF un tempo venivano chiamati anche somatomedine in quanto mediano gli effetti delGH su cartilagine e osso. Il fegato è probabilmente la fonte principale di IGF circolanti, che essen-zialmente viaggiano in associazione alle proteine IGFBP (IGF-binding protein). In periodo di pubertà,quando i livelli di GH salgono, i livelli di IGF-1 crescono in parallelo. L’insulina è anch’essa stimolanteper la produzione di IGF e l’ormone della crescita senza insulina non è in grado di stimolare la pro-duzione. Gli IGF sono mitogeni con effetti marcati su osso e cartilagine: stimolano la crescita delleossa, delle cartilagini e regolano tutti gli aspetti del metabolismo dei condrociti.

Lattotropi I lattotropi producono l’ormone prolattina e differiscono dalle altre tipologie cellulari perdue motivi principali:

• Non fanno parte di un asse endocrino: la prolattina agisce direttamente su cellule non endocrineinducendo variazioni fisiologiche

• La produzione e la secrezione di prolattina sono soprattutto sotto controllo inibitorio dell’ipota-lamo. Se si ha una separazione tra ipotalamo ed ipofisi questo è l’unico ormone le cui concen-trazioni aumentano anzichè diminuire.

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25 Capitolo 41: La tiroide

L’unità funzionale della tiroide è il follicolo tiroideo. Il lato apicale dell’epitelio follicolare si affac-cia verso il lume del follicolo che a sua volta si presenta pieno di colloide, una sostanza compostada tiroglobulina. La dimensione delle cellule epiteliali e la quantità di colloide sono caratteristichedinamiche che cambiano a seconda dell’attività della ghiandola. Sparse all’interno della ghiandolaesistono poi le cellule parafollicolari che secernono l’ormone polipeptidico calcitonina.

I prodotti di secrezione della tiroide sono iodotironine, una classe di ormoni formata dall’accop-piamento di due molecole di tirosina iodata. Il 90% circa dell’output tiroideo è rappresentato da3,5,3’,5’-tetraiodiotironina (T4) che è fondamentalmente un proormone. Il 10% circa è dato dalla3,5,3’-triiodiotironina (T3) che è la forma attiva dell’ormone tiroideo. Una quantità corrispondentea meno dell’1% dell’output è rappresentata dalla 3,3’5’-triiodiotironina (T3 reverse o rT3), molecolainattiva. L’asse tiroideo poggia molto sulla conversione periferica di T4 a T3 per azione di deiodinasitironina-specifiche. La deiodinasi di tipo 1 converte il T4 nel fegato, nei reni e nel muscolo schelet-rico: l’affinità di questo enzima è abbastanza bassa. Nel cervello esiste una deiodinasi di tipo 2 conun’affinità molto superiore e questo serve a garantire al tessuto nervoso un apporto costante di T3.

L’apporto minimo giornaliero di iodio è fissato a 150µg per gli adulti, 90-120 per i bambini e 200 perle donne in gravidanza. La tiroide preleva ogni giorno circa 70-80µg dal pool circolante che complessi-vamente ne contiene 250-750. Il contenuto totale di iodio della tiroide è pari a circa 7500µg sotto formaquasi esclusiva di iodotironine. In condizioni di stato stazionario la tiroide rilascia la stessa quantità diiodio che assume: di questa quantità il 75% viene rilasciata come ormone e il resto in forma libera. Lagrande quantità di iodio stoccata nella tiroide è in grado di tamponare gli effetti di carenze nella dietaper circa due mesi.

La sintesi degli ormoni tiroidei richiede due precursori: iodio e tiroglobulina. Lo iodio viene attiva-mente pompato all’interno della ghiandola contro grandiente elettrochimico da un simporto 2Na+ −1I−

che sfrutta l’energia dell’ATP per agire; la pompa che porta lo iodio nella tiroide è estremamente ef-ficente tanto che in caso di ridotto apporto di questo ioni è in grado di sottrarre fino al 90% dellaquantità in circolo. Lo iodio viene immediatamente incorporato in molecole di tirosina le quali unavolta iodinate vengono incorporate tramite legami peptidici alla proteina tireoglobulina. La tiroglobu-lina è continuamente esocitata nel lume follicolare dove viene trasformata in monoiodotirosina (MIT)o diiodotirosina (DIT). A seguito della iodinazione, due molecole di DIT vengono associate a formareT4 oppure una molecola di MIT e una di DIT a formare T3. L’intera sequenza di reazioni è catalizzatadall’enzima TPO (perossidasi tiroidea). In caso di scarsa disponibilità di iodio la formazione di T3 èfavorita in quanto è la forma attiva dell’ormone.

Gli ormoni T3 e T4 secreti dalla ghiandola circolano nel sangue quasi interamente accoppiati alleproteine: normalmente solo lo 0.03% di T4 e lo 0.3% di T3 sono presenti in forma libera nel plasma. Laproteina principale che lega questi ormoni è la TBG (thyroxine-binding globulin) sintetizzata dal fegato;circa il 70% degli ormoni tiroidei è legato a TBG, il 10-15% si presenta legato ad una proteina dettatranstiretina (TTR), il 15-20% è legato all’albumina e un 3% a lipoproteine. Le due funzioni principalidi TBG sono mantenere una grande riserva circolante di T4 in modo da tamponare le variazioni nellostato di attività della tiroide e di prevenire la perdita di questi ormoni (che sono molto piccoli) attraversole urine.

25.1 Effetti fisiologici dell’ormone tiroideo

L’ormone tiroideo agisce essenzialmente su tutte le cellule e i tessuti. I principali effetti sono:

• Effetti cardiovascolari

T3 aumenta la gittata cardiaca assicurando un maggior quantitativo di ossigeno ai tessuti. Lafrequenza cardiaca e la gittata sistolica vengono aumentate (effetto cronotropo ed inotropo) e ladurata della diastole viene ridotta. La pressione sistolica aumenta poco ma la pressione diastolicascende: il polso è aumentato; l’aumento del polso deriva dagli effetti combinati sul cuore e sullaresistenza vascolare periferica che risulta diminuita. L’effetto inotropo di T3 è in parte indiretto inquanto agisce per aumento della sensibilità alle catecolammine e in parte diretto in quanto inibiscel’espressione di un antiporto Na-Ca; l’aumento del calcio intracellulare aumenta la velocità e laforza della contrazione del miocardio. Altri effetti sono l’aumento dei canali rianodinici al calcio sul

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reticolo sarcoplasmatico per permettere un maggior rilascio di calcio e uno stimolo alle funzionalitàdella pompa SERCA per permettere una breve durata del ciclo cardiaco.

• Effetti sul metabolismo basale

Gli ormoni tiroidei aumentano il tasso basale di ossigeno consumato e di produzione di calore,cioè aumentano il metabolismo basale. L’assunzione dal sangue di glucosio e acidi grassi e la loroossidazione vengono facilitate. La temperatura corporea segue le fluttuazioni della disponibilitàdi ormone tiroideo ma esistono dei meccanismi compensatori per evitare un’ipertermia ormonale:aumentano infatti anche il flusso ematico, la sudorazione e la ventilazione. L’ipotiroidismo siaccompagna per questo ad una scarsa tolleranza al freddo mentre l’ipertiroidismo ad una scarsatolleranza al caldo. L’aumento del consumo di ossigeno è legato all’aumento di substrati per l’ossi-dazione. T3 aumenta l’assorbimento di glucosio nel tratto GI e in generale ne aumenta il turnover(assunzione-ossidazione-sintesi). Nel tessuto adiposo la sintesi degli acidi grassi è incentivata cosìcome la lipolisi dei lipidi stoccati o assunti con la dieta; il turnover proteico è anch’esso aumenta-to. L’ormone T3 potenzia gli effetti stimolatori delle catecolammine, del glucagone, del cortisolo edel GH negli ambiti di gluconeogenesi, lipolisi, chetogenesi e proteolisi.

• Effetti respiratori

T3 aumenta il metabolismo basale, quindi sale la richiesta di ossigeno: la frequenza respiratoriaaumenta e vengono accentuate le risposte all’ipercapnia e all’ipossia.

• Effetti sullo sviluppo

Una piccola ma fondamentale quantità di T3 attraversa la placenta ed è cruciale per un normalesviluppo neurologico ed osseo del feto. Nei bambini l’insufficienza di ormone tiroideo fetale causail cretinismo, caratterizzato da ritardo mentale irreversibile e bassa statura.

• Effetti nervosi

L’ormone tiroideo regola lo sviluppo del SNC nel feto. In periodo postnatale lo stesso ormoneaiuta nel risveglio, migliora l’attenzione, la responsività ai vari stimoli, l’udito e la memoria, lafame e le capacità di apprendimento. In aggiunta a questo il normale tono emotivo dipendedalla appropriata disponibilita di questo ormone. I riflessi periferici vengono stimolati dall’ormonetiroideo, quindi i soggetti ipertiroidei tendono ad avere un’iperriflessia.

• Effetti endocrini e riproduttivi

Il normale ciclo follicolare nella donnna e la spermatogenesi nell’uomo, così come il mantenimentodella fertilità e della gravidanza, vengono tutti distrutti da variazioni significative dai livelli normalidi ormone tiroideo.

25.2 Regolazione della funzione tiroidea

Il principale regolatore della funzione tiroidea è l’asse ipotalamo ipofisario: il TSH ipofisario è unostimolante di ogni aspetto della funzione tiroidea. Le azioni a breve termine del TSH comprendonol’endocitosi della colloide seguita dall’assunzione di iodio e dalla stimolazione dell’enzima TPO. Glieffetti intermedi del TSH comprendono la sintesi e l’espressione di parecchi geni, tipo quello per iltrasportatore dello iodio, della tireoglobulina e del TPO. Gli effetti a lungo termine sono l’ipertrofia el’iperplasia delle cellule follicolari; una tiroide ingrossata al punto da diventare visibile è detta gozzo euna causa può essere la scarsa assunzione di iodio che causa bassi livelli di T3 e alti livelli di TSH. Gliormoni tiroidei circolanti agiscono sull’ipofisi facendole ridurre la secrezione di TSH; l’ipofisi presentagrandi quantità di deiodinasi di tipo 2 ad alta affinità per T4: piccole variazioni nel T4 circolante informa libera causano un aumento enorme di T3 intracellulare nell’ipofisi. Gli ormoni tiroidei agisconoanche con un feedback sul TRH prodotto dall’ipotalamo.

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26 Capitolo 42: La ghiandola surrenalica

Le due ghiandole surrenaliche sono simili all’ipofisi nel senso che derivano in parte da tessuto nervosoe in parte da tessuto epiteliale. La porzione esterna della surrenale, detta corticale, ha derivazionemesodermica e nell’adulto appare composta da tre diverse regioni:

• La zona glomerulosa, che produce i mineralcorticoidi (aldosterone)

• La zona fascicolata, che produce i glucocorticoidi (cortisolo)

• La zona reticolare, che produce gli androgeni

Poco dopo la formazione della corticale, le cellule cromaffini di derivazione nervosa migrano all’internodi questa regione neoformata e ne vengono circondate: queste cellule cromaffini si portano a formarela midollare del surrene.

26.1 Midollare

Le catecolammine prodotte dalla midollare del surrene vengono secrete nel circolo sanguigno e agis-cono come ormoni e non come neurotrasmettitori. L’80% circa delle cellule della midollare secernonoepinefrina e il restante 20% norepinefrina11; la midollare del surrene non è l’unica sede di produzionedelle catecolammine e pertanto non rappresenta un tessuto necessario alla vita.

La sintesi delle catecolammine parte dall’aminoacido tirosina che viene idrossilata dall’enzima tirosi-na idrossilasi a dare diidrossifenilalanina (DOPA); la dopa viene convertita a dopamina da una decar-bossilasi citoplasmatica e trasportata dentro una vescicola secretoria. Nella vescicola secretoria ladopamina viene convertita in norepinefrina da un idrossilasi e in epinefrina da una metiltrasferasi. Ilsegnale di avvio per la secrezione delle catecolammine nel surrene è l’acetilcolina, secreta dai neuronipregangliari simpatici.

I recettori adrenergici sono classificati in α-adrenergici e β-adrenergici, entrambe le classi sonodivise poi in tipo 1 e tipo 2. La divisione si ha in base alla potenza relativa degli agonisti ed antagonistiesogeni o endogeni (ad esempio l’epinefrina è più potente della norepinefrina sui recettori beta2), inbase alle vie di segnalazione attivate o ancora in base alla posizione e alla densità di questi recettori.

La midollare del surrene è direttamente innervata dal SNA ed è quindi capace di fornire risposte ra-pidissime. I principali ruoli delle catecolammine sono riassunti dalle risposte messe in atto durante unesercizio fisico, che è essenzialmente una situazione di lotta o fuga ma senza componente emozionale.Lo scopo principale di questo sistema è di andare incontro alle aumentare richieste di energia da partedei muscoli scheletrici e del cuore mantenendo però l’ossigenazione e la fornitura di glucosio al cervello.Le principali risposte sono allora:

• Aumento del flusso ematico ai muscoli

• Riduzione della richiesta energetica da parte della muscolatura liscia viscerale

• Mobilitazione delle riserve energetiche

26.2 Corticale

Zona fascicolata La zona fascicolata produce gli ormoni glucocorticoidi, primariamente il cortisolo.Queste cellule sono in grado di sintetizzare il colesterolo de novo ma lo importano soprattutto dallelipoproteine circolanti e lo accumulano al loro interno. Nella zona fascicolata il colesterolo è convertitoin maniera sequenziale a:

• Pregnenolone

• Progesterone

• 17-idrossiprogesterone

11MOMENTO DI RIVELAZIONE: epinefrina, norepinefrina, adrenalina e noradrenalina sono la stessa robaccia, solo che così siindica se sono dal surrene come ormoni o dal sistema nervoso come neurotrasmettitori! Un grande mistero svelato!

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• 11-desossicortisolo

• Cortisolo

Una via parallela prevede la conversione del progesterone in 11-desossicorticosterone (DOC) e daquesto a corticosterone ma è una via minore nell’uomo; se manca però l’enzima di conversione da17-idrossiprogesterone a 11-desossicortisolo la produzione di DOC è significativa e dato che questo haazione mineralcorticoide è associata ad ipertensione.

Il cortisolo è trasportato nel sangue primariamente in associazione alla proteina CBG (corticosteroid-binding globulin) detta anche transcortina; l’emivita media del cortisolo in circolo è pari a circa 70minuti. Il cortisolo viene reversibilmente inattivato a cortisone dall’enzima 11β-idrossisteroide deidro-genasi tipo 2 (11β-HSD2); la riattivazione avviene ad opera dell’enzima 11β-HSD1 presente nel fegato,nel tessuto adiposo, nel SNC e nella cute (motivo per il quale le pomate al cortisone arricchiscono ifarmacisti).

Il cortisolo agisce primariamente per tramite del recettore per i glucocorticoidi, un regolatore ditrascrizione. Gli effetti biologici principali sono:

• Aumento della glicemia per stimolo della gluconeogenesi e riduzione dell’uptake di glucosio daparte dei recettori GLUT4 nel muscolo e nell’adipe

• Inibizione della sintesi proteica e aumento della proteolisi per fornire carbonio alla gluconeogenesiepatica

• Aumento dell’efficacia delle catecolammine sul sistema cardiovascolare e stimolo alla sintesi dieritropoietina

• Inibizione della produzione di citochine proinfiammatorie e stimolo alla sintesi di citochine antiin-fiammatorie

• Inibizione dell’attività della fosfolipasi A2 con inibizione della via di sintesi di prostaglandine,leucotrieni e trombossani

• Inibizione della migrazione dei leucociti ai siti di danno tissutale

• Riduzione dei comportamenti e delle funzioni sessuali (che finezza)

• Diminuzione dell’assorbimento di calcio nell’intestino e nel rene. Il calo di calcio libero nel sanguestimola le paratiroidi a secernere il paratormone che mobilizza il calcio dalle ossa stimolando lademolizione scheletrica

• Inibizione della secrezione dell’ADH

Il cortisolo ha anche effetti psicologici: una quantità eccessiva può inizialmente produrre una sen-sazione di benessere ma tende a portare a instabilità emotiva e depressione. La tendenza all’insonniatende ad aumentare ad alte concentrazioni mentre i pazienti carenti in corticosteroidi tendono ad esseredepressi, apatici e irritabili.

La produzione di cortisolo è regolata da un asse ipotalamo ipofisario che coinvolge l’ormone CRH(corticotropin-releasing hormone), l’ACTH e il cortisolo stesso. Il CRH presenta una forte dipendenzadai ritmi giornalieri grazie al nucleo soprachiasmatico: il cortisolo infatti è più presente nelle ore primadell’alba o mattutine e poi cala costantemente durante il giorno e la sera.

Zona reticolata La zona reticolata, la più interna, inizia la sua formazione dopo la nascita, intornoai cinque anni. Gli androgeni surrenalici, in particolar modo il DHEAS (diidroepiandrosterone solfato),iniziano a essere rintracciabili nella circolazione intorno ai sei anni e questo evento è detto adrenarca:questo coincide con la comparsa dei peli ascellari e pubici intorno agli otto anni.

La zona reticolata è diversa dalla fascicolata dal punto di vista biochimico in quanto l’enzima 3β-HSD (cioè quello che converte il pregnenolone in progesterone) è molto meno presente ed è quindifavorita la via che porta alla formazione di 17-idrossipregnenolone. Il 17-idrossipregnenolone vienepoi convertito da una liasi a deidroepiandrosterone (DHEA); il DHEA viene infine convertito in DHEAsper azione di una zolfotrasferasi. Una piccola quantità di androstenedione viene prodotta a partiredal DHEA. Il DHEAS può essere convertito a DHEA da solfatasi periferiche: DHEA e androstenedione

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possono poi essere convertiti ad androgeni attivi (testosterone e diidrotestosterone) sempre in periferiain entrambi i sessi.

Nell’uomo il contributo degli androgeni surrenali sul totale è minimo ma nelle donne può raggiungereil 50% del totale ed è richiesto per la crescita dei peli ascellari e pubici e per il mantenimento della libido.A parte il fornire precursori per la sintesi degli androgeni, non si sa se esistono altri ruoli della zonereticolata nell’uomo. Il principale regolatore dell’attività della zona reticolata è l’ACTH; sia il DHEA chel’androstenedione mostrano infatti lo stesso ritmo giornaliero del cortisolo.

Zona glomerulare La zona glomerulare produce il mineralcorticoide aldosterone, il quale regola l’omeostasidella volemia e degli elettroliti; questa regione è controllata in minima parte dall’ACTH: dipende so-prattutto dal sistema renina-angiotensina, dalla kaliemia e dal peptide natriuretico atriale (ANP). Lazona glomerulosa non è in grado di sintetizzare l’enzima CYP17 (pregnenolone - idrossipregnenoloneo progesterone - idrossiprogesterone) e quindi non è in grado di produrre cortisolo o androgeni; nellaglomerulare il progesterone viene prima convertito in tre passaggi di idrossilazione a 11-desossicorticosterone,corticosterone e 18-idrossicorticosterone. Il passaggio finale di conversione ad aldosterone è promossodall’azione di un’ossidasi.

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