FATTORI DI RISCHIO CV

Come Quando e soprattutto …..Chi

Dr Teodoro Strangi

SALIRE O SCENDERE LA SALIRE O SCENDERE LA MONTAGNA, RIUSCIRE O MONTAGNA, RIUSCIRE O

FALLIRE, SI FA NELLO FALLIRE, SI FA NELLO STESSO MODOSTESSO MODO : :

UN PASSO ALLA VOLTAUN PASSO ALLA VOLTA

LAO ZI

600 ANTE CRISTUM NATUM

Cardiovascular Diseases in Italy: key numbers

Cardiovascular mortality is still the leading cause of death, accounting for

44% of all deaths

•First cause: Ischemic heart disease and related pathologies (28%)•Second cause: Cancer (28%)

•Third cause: Stroke (13%)

Source: Italian Heart Journal, May 2003, Vol.4/Suppl.4

Cardiovascular Diseases in Italy: key numbers

According to the 2000 National Health Status Report , 23.5% of the

pharmaceutical expense (1.34% of the gross national product) is due to

cardiovascular drugs, amounting to 48% of the per-capita consumption of drugs

Source: Italian Heart Journal, May 2003, Vol.4/Suppl.4;

Percent prevalence of Cardiovascular Diseases in Italy

3,3

1,9

1,5

1,1

0,8 0,8

3,9

2,5

0,4

0,80,6 0,7

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

Angina ClaudicatioI.

MI Stroke TIA Atrialfibrillation

men

women

Sampling:4.908 men, 4.804 women, aged 35-74 Source: Italian Heart Journal, May 2003, Vol.4/Suppl.4;

Evidence based medicine

• Fare la cosa giusta• La cosa è giusta è quella scientificamente

dimostrata

• Lancet 1982

00

55

1010

1515

2020

00 500500 10001000 15001500Follow-up (days)Follow-up (days)

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

(%

)P

rop

ort

ion

of

pat

ien

ts (

%)

RamiprilRamipril

p < 0.0p < 0.00101

HOPE – Effects on the Primary Endpoint Composite Outcome of CV death, MI, stroke

HOPE – Effects on the Primary Endpoint Composite Outcome of CV death, MI, stroke

PlaceboPlacebo

Relative Risk: -22%Relative Risk: -22%95% CI, 0.70-0.8695% CI, 0.70-0.86

(HOPE Investigators, NEJM 2000; 342:145)(HOPE Investigators, NEJM 2000; 342:145)

Nel 1998 una “Task Force” delle principali società scientifiche (Cardiologia, Ipertensione, Aterosclerosi) ha elaborato un “Task Force Report” (Linee Guida) che ridimensiona il concetto di prevenzione primaria e secondaria a favore della prevenzione in funzione del rischio CV globale.

LA RIDUZIONE DEL RISCHIO CVLA RIDUZIONE DEL RISCHIO CV

RISULTATISTUDIOHOPE

RISULTATISTUDIOHOPE

NUOVO APPROCCIO TERAPEUTIC

O

NUOVO APPROCCIO TERAPEUTIC

OCULTURA

del RISCHIO

CV

CULTURA del

RISCHIO CV

PREVENZIONE = RIDUZIONE DEL RISCHIO

PRIMARIA: si fa qualcosa nel soggetto sano per evitare un dato evento

SECONDARIA (A): si fa qualcosa in un paziente per prevenire il ripetersi di un evento (es. un nuovo IMA).

SECONDARIA (B): si fa qualcosa in un paziente per prevenire un evento considerato più probabile in funzione della sua situazione clinica (rischio CV) come il paziente con malattia aterosclerotica

Rischio CV assoluto e rischio CV relativoRischio CV assoluto e rischio CV relativo

RISCHIO ASSOLUTO:

Probabilità di sviluppare un evento “CV maggiore” (morte CV, IMA, ictus, insufficienza cardiaca severa, angina instabile) in un dato periodo.

Il Task Force Report considera 10 anni)

RISCHIO RELATIVO:

Rapporto tra rischio assoluto di un soggetto con fattori di rischio e rischio assoluto di soggetti della stessa età ma senza fattori di rischio importanti (oppure tra soggetti trattati con due differenti terapie)

Effetto moltiplicativo di più fattori per il rischio relativo globale di mortalità CV

(follow-up di 20 anni in 121.046 donne con diabete di tipo 2

0

5

10

15

20

Ris

chio

Rel

ativ

o

Ipertensione

3.45

Diabete

5.51

Diabete+

ipertensione

13.3

Hu et al. Arch.Int.Med. 2001

Diabete+ ipertensione+ precedente CHD

23.3

Chi sono i pazienti ad alto rischio CV?

Pazienti con un precedente evento CV (HOPE) perchè ampiamente dimostrato.

Pazienti diabetici perchè la presenza del diabete ha lo stesso peso di un precedente evento CV (criterio più recente)

Pazienti in cui è previsto un evento CV con una incidenza dal 20 al 40% in 10 anni, correlabile alla presenza concomitante di determinati fattori di rischio (ipertensione, fumo, ecc).

I Fattori di Rischio JNC VI 1999

• Non modificabili• Età• Sesso• Razza• Familiarità

• Modificabili• Ipertensione arteriosa• Fumo• Diabete / iperinsulinemia / resistenza insulinica• Iperlipidemia• Obesità• Inattività fisica• Dieta / abuso di bevande alcoliche• Iperomocisteinemia ?• Contraccettivi orali / terapie ormonali• Ipercoagulabilità• Infiammazione

Sviluppo dell’aterosclerosi

CelluleSchiumose

StrieLipidiche

LesioneIntermediaAteroma

PlaccaFibrosa

Lesione/rotturacomplicata

Muscolo liscio Muscolo liscio e collagenee collagene

Prima decadePrima decade Dalla terza decade Dalla quarta decadeDalla quarta decade

Crescita dovuta principalmente all’accumulo di lipidiTrombosi,ematoma

Adattato da Stary HC et al. Adattato da Stary HC et al. CirculationCirculation. 1995;92:1355-1374.. 1995;92:1355-1374.

Disfunzione Disfunzione endotelialeendoteliale

Endothelial Dysfunction Predicts the Risk of Cardiovascular Events in Patients with CAD

Endothelial Dysfunction Predicts the Risk of Cardiovascular Events in Patients with CAD

Heitzer T et al. Circulation 2001

0 20 40 60 80

100

80

60

40

20

FBF > median

FBF < medianP = 0.002(log rank)

Pro

po

rtio

n w

ith

ou

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rdio

vasc

ula

r ev

ents

(%

)

months

Ach-induced vasodilation

Quale è il valore corretto di pressione arteriosa ?

• E’ il valore sopra il quale il trattamento offre più benefici che svantaggi.

Teorema di Rose

Stratificazione del rischio nelle Linee Guida ESH 2007

Altri fattori di rischio, Normale Normale - alto Grado 1 Grado 2 Grado 3

DO PAS 120-129 PAS 130-139 PAS 140-159 PAS 160-179 PAS 180

o patologie o PAD 80-84 o PAD 85-89 o PAD 90-99 o PAD 100-109 o PAD 110

Pressione arteriosa (mmHg)

Nessun altro fattore di rischio

1-2 fattori di rischio

3 o più fattori di rischio,SM, DO o diabete

Patologie CV o renali

Rischiomedio

Rischiomedio

Rischio basso

Rischio moderato

Rischioalto

Rischio basso

Rischio basso

Rischio moderato

Rischio moderato

Rischiomolto alto

Rischio moderato

Rischioalto

Rischioalto

Rischioalto

Rischiomolto alto

Rischiomolto alto

Rischiomolto alto

Rischiomolto alto

Rischiomolto alto

Rischiomolto alto

DO: danno d’organo; SM: sindrome metabolica; CV: cardiovascolare

ESH/ESC Guidelines 2007 J Hypertens 2007;25:1105-1187

Quando trattare

JNC-VI General Goals for BP Control

Pre-existing condition

% achieved

BP goals

BP goals

(mmHg)

Essential Hypertension

27% <140/90

Diabetes 11% <130/85

Renal Disease and proteinuria>1.0 gram/24 h

<10% <125/75

Coresh J, et al. Arch Intern Med. 2001

Comorbid Conditions In Hypertensive Patients

U.S. & 5 Major European Markets (2010)

Source: Mattson Jack Epidemiology Database, May 2000

EU Markets: France, Germany, Italy, Spain & UK

Diabetes

High Cholesterol

High BloodHigh BloodPressurePressure

3.6m 6.7m

4.4m

48.1m

Diabetes OnlySize: 6.4m

High Cholesterol OnlySize: 111m

Hypertension OnlySize: 71.3m

CV/Metabolic Risk Factors (Patients)

Studio HOORN rigidità arteriosa in pazienti diabetici

La rigidità arteriosa è un responsabile importante della malattia

cardiovascolare perchè detemina :

– Aumento della PA

– Aumento della massa ventricolare sinistra

– Diminuzione della perfusione tissutale

Il diabete è caratterizzato da un aumento della rigidità arteriosa e

da un aumento del rischio CV

Henry RM et al. Circulation 2003;107:2089-2095Elaborazione grafica del testo

Pazienti con livelli pressori controllati

11JNC VI. Arch Intern Med 1997;157:2413 JNC VI. Arch Intern Med 1997;157:2413 22Colhoun et al. J Hypertens 1998;16:747Colhoun et al. J Hypertens 1998;16:74733Marques-Vidal et al. J Hum Hypertens 1997;11:213Marques-Vidal et al. J Hum Hypertens 1997;11:21344Joffres et al., Am J Hypertension 1997; 10: 1097Joffres et al., Am J Hypertension 1997; 10: 1097

USAUSA11

27%

EnglandEngland22

6%

<140/90 mm Hg<140/90 mm Hg

CanadaCanada44

16%

AustraliaAustralia33

19%

ZaireZaire33

2.5%

IndiaIndia33

9%

ScotlandScotland33

17.5%

SpainSpain33

20%

FinlandFinland33

20.5%

GermanyGermany33

22.5%

solo >65 anni

<160/95 mm Hg<160/95 mm Hg

Adattato da G ManciaAdattato da G Mancia

FAMILIAL HISTORYFAMILIAL HISTORYFAMILIAL HISTORYFAMILIAL HISTORY

ACCELERATEDACCELERATED ATHEROSCLEROSISATHEROSCLEROSIS

HIGH CAD andHIGH CAD and strokestroke RISK RISK

GENETIC FACTORS GENETIC FACTORS

GENETICGENETICPOLIMORPHISMSPOLIMORPHISMS

GENETICGENETICPOLIMORPHISMSPOLIMORPHISMS

fattori di rischioFamiliarità per l’ipertensione arteriosa

Complessivamente in Italia la familiarità per l’ipertensione arteriosa riguarda il 41% degli uomini e il 54% delle donne.

Nord Ovest: il 39% degli uomini e il 50% delle donne hanno una familiarità per l’ipertensione arteriosaNord Est: il 41% degli uomini e il 53% delle donne hanno una familiarità per l’ipertensione arteriosaCentro: il 43% degli uomini e il 56% delle donne hanno una familiarità per l’ipertensione arteriosa

Sud e Isole: il 41% degli uomini e il 56% delle donne hanno una familiarità per l’ipertensione arteriosa

...Osservazioni generali

• Nella popolazione diabetica il rischio relativo di cardiopatia ischemica, in confronto alla popolazione generale, è di 2-4 volte nei maschi e 6-10 volte nelle femmine

• La prevalenza di altri fattori di rischio è maggiore nei diabetici

• Fumo, PA sistolica, Colesterolo e Trigliceridi sono piu forti predittori di mortalità coronarica nei diabetici

• La durata del diabete non modifica il rischio relativo (in alcuni studi)

• Il peggioramento di ciascuno dei FRV, determina un incremento del rischio assoluto che è maggiore nei diabetici rispetto ai non diabetici

• Il rischio cumulativo di un evento a 10 anni è del 20-50 %

Aterosclerosi

Altre Patologie

Popolazione generale Diabetici

Cause di morte

ATS

ATS

Garber AJ. Clin Cornerstone. 2003;5:22-37.Garber AJ. Med Clin North Am. 1998;82:931-948.National Diabetes Data Group. Diabetes in America. 2nd ed. NIH;1995.

Atherosclerosis in Diabetes

• Accelerated atherosclerosis is multifactorial and begins years/decades prior to diagnosis of type 2 diabetes

• >50% of patients with newly diagnosed type 2 diabetes have CHD

• Risk for atherosclerotic events is 2- to 4-fold greater in diabetics than in nondiabetics

• Atherosclerosis accounts for 65% of all diabetic mortality – 40% due to ischemic heart disease– 15% due to other heart disease– 10% due to cerebrovascular disease

Aumento marcato del rischio di Aumento marcato del rischio di malattie Cardiovascolari nel malattie Cardiovascolari nel

Diabete di tipo 2Diabete di tipo 2

Morte per cause cardiovascolari

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Incidenza a 7 anni di eventi

cardiovascolari (%)

Infarto MiocardicoIctus

-MI +MI

Pazienti non diabetici

Pazienti con diabete di tipo 2

-MI +MI

-MI +MI

-MI +MI

-MI +MI

- MI = no infarto del miocardio pregresso; + MI = infarto del miocardio pregresso.

Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.

-MI +MI

Mortalità per malattia cardiovascolare in uomini con e senza diabete - MRFIT Screenees

0

20

40

60

80

100

120

140

Nessun FR 1 FR

Mo

rte

CV

ag

giu

stat

a p

er e

tà

p

er 1

0000

per

son

e-an

no

FR= Fattore di rischio

Stamler J et al. Diabetes Care 1993;16:434-444

3 FR

No diabete

Diabete

2 FR

Fattori di rischio multipli (Colesterolo >200 mg/dl, Fumo, PAS >120 mmHg) e mortalità

Diabetes Care 1991; 537

100

90

80

70

60

50

40

% s

op

ravi

ven

za

0 10 20 30 40 50 60

Uomini

N = 1.628

N = 228

Mesi dopo IMA

100

90

80

70

60

50

40

% s

urv

ival

0 10 20 30 40 50 60

Donne

N = 568

N = 156

Diabetici Non Diabetici

Sopravivenza dopo IMA in uomini e donne con e senza DM

Mesi dopo IMA

Markers di rischio particolarmente alto

Microalbuminuria e macroalbuminuriaMicroalbuminuria e macroalbuminuria

Ischemia silenteIschemia silente

IMT carotideo e aterosclerosi subclinicaIMT carotideo e aterosclerosi subclinica

- L’iperglicemia e il difettoso controllo metabolico (HbA1c) sono positivamente correlati con un aumento della mortalita’ e morbidita’ per CHD e CVD (DCCT 1993, UKPDS 33 1998, UKPDS 35 2000).

- La microalbuminuria aumenta di 2 volte il rischio di CHD and CVD (DCCT 1993, Culleton 2000, Valmadrid 2000).

- Il trattamento antiipertensivo intensive deve essere ricercato nei diabetici per ridurre le complicazioni micro- e macrovasculari (UKPDS 38 1998, HOT 1998).

- Gli ACE inhibitori sono gli agenti di prima linea nel paziente ad alto rischio (CAPP study 1999, HOPE 2000)

Conclusioni

HbA1c sulla incidenza di infarto miocardico e sulle complicanze microvasculari (UKPDS35)

HbA1c (%)Stratton et al. BMJ 2000

Inci

denz

a di

IM

1000

per

sone

ann

o (%

)

5 6 7 8 9 10 11

0

20

40

60Microvasc.

MI5 6 7 8 9 10

0.5

1

10

5 6 7 8 9 100.5

1

10

MI

Microvasc.

P<0.001

P<0.001

HbA1c (%)

HbA1c (%)

ATP III: The Metabolic Syndrome diagnosis

*Abdominal obesity is more highly correlated with metabolic risk factors than is BMI†Some men develop metabolic risk factors when circumference is only marginally

JAMA. 2001; 285: 2486

Risk Factor Defining Level

Abdominal obesity (Waist circumference†)

MenWomen

>102 cm >88 cm

TG 150 mg/dL

HDL-C

MenWomen

<40 mg/dL<50 mg/dL

Blood pressure 130/85 mm Hg

Fasting glucose 110 mg/dL

Systemic inflammation and adverse cardiovascular outcomes

0

1

2

3

4

5

Rel

ativ

e ri

sk o

f M

I

Cholesterol/HDL cholesterol ratiohs-C

RP

1.0 1.2

2.8

1.1

1.3 2.5

3.4

4.4

Low LowMedium

High

Medium High

Physicians' Health Study: 9-year follow-up

Ridker et al 1998

2.8

MRFIT (1996)

PHS (1997)

PHS (1997)

CHS/RHPP (1997)

PHS (1998)

WHS (1998+2000)

MONICA (1999)

HHS (2000)

CPHDS (2000)

BRHS (2000)

Study EndpointCHD death

MI

Stroke

CHD

PVD

CVD

CHD

CHD

CHD

CHD0 1 2 3 4 5 6

Circulation 2001, 103:1813-1818 (Modified) Relative risk upper vs lower quartile

Hs-CRP in apparently healthy individuals

Systemic inflammation and adverse cardiovascular outcomes

0

1

2

3

4

5

Rel

ativ

e ri

sk o

f M

I

Cholesterol/HDL cholesterol ratiohs-C

RP

1.0 1.2

2.8

1.1

1.3 2.5

3.4

4.4

Low LowMedium

High

Medium High

Physicians' Health Study: 9-year follow-up

Ridker et al 1998

2.8

Intra-abdominal adiposity and glucose metabolism

Pouliot et al 1992

IAA: intra-abdominal adipositySignificantly different from 1non-obese, 2obese with low intra-abdominal adiposity levels

Time (min) Time (min)

1

1

11

11,2

11

1mm

ol/

L

0

3

6

9

12

15

0 60 120 180

1,2

0

400

800

1200

1,2

1,2

1,2 1,2

1,21,2

1,2

1,2

1

Are

a

1,2

Are

a

0 60 120 180p

mo

l/L

InsulinGlucose

Non-obese Obese low IAA Obese high IAA

Baseline Insulin

DisorderLow(%)

High(%)

RelativeRisk P Value

Hypertension 5.5 11.4 2.04 0.21

High TG 2.6 8.9 3.46 <.001

Low HDL-C 16.2 26.3 1.63 0.012

High LDL-C 16.4 20.1 1.23 0.223

Type 2 diabetes 2.2 12.3 5.62 <.001

Relationship of Fasting Insulin Levels to Relative Risk for Multiple Metabolic Disorders:

San Antonio Heart Study

Haffner SM et al. Diabetes 1992; 41: 715

Abdominal obesity increases the risk of developing type 2 diabetes

<71 71–75.9 76–81 81.1–86 86.1–91 91.1–96.3 >96.3

24

20

16

12

8

4

0

Rel

ativ

e ri

sk

Waist circumference (cm)

Carey et al 1997

Abdominal obesity predicts themetabolic syndrome

>30 <30

<102 cm (men)<88 cm (women)

>102 cm (men)>88 cm (women)

Waist c

irc.

Body mass index (kg/m2)

8-ye

ar i

nci

den

ce o

fm

etab

oli

c sy

nd

rom

e

Han et al 2002

33

20

2010

0

10

20

30

40

Abdominal obesity andincreased risk of CHD

Waist circumference was independently associated with increased age-adjusted risk of CHD, even after adjusting for

BMI and other CV risk factors

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

<69.8 69.8-<74.2 74.2-<79.2 79.2-<86.3 86.3-<139.7

1.27

2.06 2.31

2.44p for trend = 0.007

Rel

ativ

e ri

sk

Rexrode et al 1998

Quintiles of waist circumference (cm)

Health threat from abdominal obesity is largely due to intra-abdominal

adiposity

AbdominalObesityDyslipidemia

HypertensionGlucose IntoleranceInsulin Resistance

Increased Cardiometabolic Risk

Intra-AbdominalAdiposity

Adapted from Eckel et al 2005

Adverse cardiometabolic effects of products of adipocytes

Adiposetissue

↑ IL-6

↓ Adiponectin

↑ Leptin

↑ TNFα

↑ Adipsin(Complement D)

↑ Plasminogenactivator inhibitor-1

(PAI-1)

↑ Resistin

↑ FFA

↑ Insulin

↑ Agiotensinogen

↑ Lipoprotein lipase

↑ Lactate

Inflammation

Type2 diabetes

Hypertension

Atherogenicdyslipidaemia

ThrombosisAtherosclerosis

Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005

Metabolic syndrome p<0.0001

Abdominal obesity p=0.3719

High triglycerides p=0.0030

Low HDL-C p=0.0199

Hypertension p=0.0510

“Insulin resistance” p=0.0298

OR

0.5 1 1.5 2 2.5 3

Association of Association of Stroke Stroke and and MI MI with the Metabolic Syndrome in with the Metabolic Syndrome in 10.357 NHANES III subjects10.357 NHANES III subjects

Ninomiya JK et al. Circulation 2004;109:42-46

Association of Association of Stroke andStroke and MI MI with the Metabolic Syndrome in with the Metabolic Syndrome in 10.357 NHANES III subjects10.357 NHANES III subjects

Intra-abdominal adiposity and dyslipidaemia

Pouliot et al 1992

310

248

186

124

62

0

60

45

30m

g/d

L

mg

/dL

Triglycerides

Lean

HDL-cholesterol

Visceral fat(obese subjects)

Low High Lean

Visceral fat(obese subjects)

Low High

Tre o più condizioni tra le seguenti:

Circonferenza addome: Uomini >102 cm

Donne > 88 cm

Trigliceridemia ≥150 mg/dl (o terapia) *

HDL colesterolemia Uomini <40 mg/dl

Donne <50 mg/dl(o terapia) *

Pressione arteriosa ≥130 / ≥85 mmHg(o terapia) *

Glicemia digiuno ≥100 mg/dl *

Definizione di Sindrome Metabolica (ATP III)

Circulation 2002;106:3143-3421 * AHA/NHLBI Scientific Statement, Circulation 2005, 112(17):2735-2752