Corso di

Farmacologia e Farmacoterapia

CdS Farmacia

a.a. 2019-2020

Prof. Aldo Pinto

Lezione 19

PANCREAS

e

Trattamento dell’iperglicemia

proglucagone

glucagone

proinsulina

Insulina+peptide C

polip. amiloide

somatostatina

Polipeptide pancreatico

glicogenoglucosio

metabolismo del glucosio

sazietà

Contrazione della

cistifellea

Inibizione della

secrezione ormonale

Valori di glicemia in relazione all’indice glicemico degli alimenti

amilosio

amilopectina

amido

Legame 1-4 e 1-6

cellulosa

Legame 1-4

glicogeno

Valore energetico 1 g=4,2 kcal

Enzimi di degradazione

α-amilasi

β-amilasi

maltasi

Enzimi di degradazione

Fosforilasi

Transferasi

α-1,6-fosforilasi

Enzimi per la formazione:

glicogeno sintasi (1-4)

glicosil-(4 → 6)-transferasi (1-6)

Primer:

glicogenina (residui di tirosina per il lagame)

Carboidrati complessi

saccarasi

maltasi

saccarosio

SGLUT

Struttura molecolare bidimensionale dei GLUT

Classe I

GLUT 1

GLUT 2

GLUT 3

GLUT 4

Trasportatori di

glucosio

Classe II

GLUT 5

GLUT 7

GLUT 9

GLUT 11

Trasportatori di

fruttosio

Classe III

GLUT 6

GLUT 8

GLUT 10

GLUT 12

GLUT 13

Atipici

Suddivisione in classi dei GLUT

GLUT1 GLUT2 GLUT3 GLUT4 GLUT5

tutti i tessuti

Eritrociti

Cervello

Cellule

Fegato

Rene

Intestino

Cervello

Rene

Placenta

Muscolo

Adipe

Intestino

Rene

TRASPORTATORI DEL GLUCOSIO

Km

(mmoli/L)

1-2 15-20 <1 5 1-2

Localizzazione di membrana dei GLUT 4 a seguito di

stimolazione con 100nM di insulina in adipociti

K+

metabolismo

ATP

Ca2+

MECCANISMO PER IL RILASCIO DI INSULINA

Cellula

glucosio

mannosio

fruttosio

leucina

arginina

Stimolo

vagale

M1

GLUT 2

ADPADP

ADP

ADP

K+

metabolismo

ATP

Ca2+

MECCANISMO PER IL RILASCIO DI INSULINA

Cellula

glucosio

mannosio

fruttosio

leucina

arginina

Stimolo

vagale

M1

GLUT 2

ATPATP

ATP

ATP

Ca2+

2

adrenalina

RECETTORE DELL’INSULINA

I

IRS

Tyr

Meccanismo d’azione dell’insulina

IRS

Tyr

Meccanismo d’azione dell’insulina

I

P P

P

P

P

P

Via della MAPKVia della

fosfatidilinositolo-3K

ATP

ADP

IRS

Tyr P

FEGATO

azioni anticataboliche

inibisce glicogenolisi

inibisce la formazione di chetoacidi

inibisce aminoacidiglucosio

azione anabolica

induce glicogenogenesi

induce sintesi di trigliceridi e VLDL

MUSCOLO

Esternalizza i GLUT4

Aumento della sintesi proteica

trasporto di aminoacidi

RNAribosomiale

Aumento della sintesi di glicogeno

il trasporto di glucosio

induce glicogenogenesi

TESSUTO ADIPOSO

Aumento del deposito dei trigliceridi

attiva la lipoproteinlipasi

la sintesi di glicerolfosfato

inibisce la lipasi intracellulare

EFFETTI

FISIOLOGICI

DELL’INSULINA

0 15 30 45 60 9075

minuti

60

80

40

20

normale

diabete tipo 2

diabete tipo 1

RILASCIO DI INSULINA

DIABETE

di tipo 1

DIABETE

di tipo 2

genetico

virale

autoimmune

ridotta secrezione

di insulina per

carenza di cellule

obesitàetà

DIABETE

glicemia alta in un

contesto di insulino-

resistenza e insulino

deficienza relativa

Diabete Mellito

Vasculopatie

Cuore

Cardiopatia

ischemica

angina pectorisangina pectoris

infarto

morte improvvisa

Cervello

Encefalopatia

vascolare

TIA

Ictus cerebrale

Arti inferiori

Arteriopatia

obliterante

Claudicatio

intermittens

Piede diabetico

ischemico

Necrosi e gangrena

Retinopatia diabetica

INSULINA

origine: animale o umana (DNA ricombinante)

tipi: a brevissima durata d’azione

a breve durata d’azione

a durata d’azione intermedia

a lunga durata d’azione

somministrazione: s.c. o infusione lenta prima di un carico glicemico

reazioni avverse: Ipoglicemia

allergia

lipodistrofia

Insulina isofano umana o

insulina NPH (Neutral Protamin Hagedorn)

Preparazione: insulina umana (prodotta da E.coli con la tecnologia del DNA

ricombinante), complessata con solfato di protamina che consente un

allungamento dei tempi di azione .

Farmacocinetica: insulina assorbita rapidamente 80-120 min; un picco di

attività ipoglicemizzante a 6-8 ore dalla somministrazione sottocutanea e una

durata totale dell'effetto terapeutico di circa 18-24 ore, con importanti

variabilità interindividuali forma nel flacone degli aggregati esamerici;

somministrazione per s.c.

Farmacodinamica: proprietà biologiche simili all’insulina

Preparazione: metodo del DNA ricombinante,

Differisce dall'insulina endogena (e da quella umana utilizzata in terapia) per la

sostituzione di due aminoacidi nella catena B della molecola dell'insulina, cioè

la Prolina e la Lisina, posti nella 28° e 29°, sono stati posposti nella sequenza

Lisina-Prolina che costituisce fra l'altro la ragione del nome LIS-PRO.

Farmacocinetica: insulina assorbita rapidamente; forma nel flacone degli

aggregati esamerici rapidamente solubilizzati; raggiunge una concentrazione

plasmatica di picco doppia rispetto all'insulina umana e in un tempo

brevissimo; le concentrazioni sieriche diminuiscono più rapidamente per

tornare ai valori di base in 4-6 ore; può essere somministrata immediatamente

prima del pasto, esercitando il suo effetto ipoglicemizzante in concomitanza

con l'assunzione di cibo

Farmacodinamica: proprietà biologiche simili all’insulina

Insulina lispro

(breve durata)

Tipo Inizio

dell'azione

Picco

massimo

Durata

Regolare 1/2 - 1 ora 2 - 3 ore 3 - 6 ore

Lispro 5 Minuti 1 ora 2 - 4 ore

Insulina aspart (breve durata)

Preparazione: metodo del DNA ricombinante, utilizzando un ceppo modificato

di Saccaromyces cerevisiae.

Differisce dall'insulina endogena (e da quella umana utilizzata in terapia) per la

sostituzione con l'acido aspartico della prolina in posizione 28 sulla catena B.

Farmacocinetica: insulina assorbita rapidamente; non forma nel flacone degli

aggregati esamerici; raggiunge una concentrazione plasmatica di picco doppia

rispetto all'insulina umana e in metà tempo (mediamente 40-60 minuti vs. 80-

120 per l'insulina umana normale); le concentrazioni seriche diminuiscono più

rapidamente per tornare ai valori di base in 4-6 ore; può essere somministrata

immediatamente prima del pasto, esercitando il suo effetto ipoglicemizzante in

concomitanza con l'assunzione di cibo

Farmacodinamica: proprietà biologiche simili all’insulina

Insulina glargina (lunga durata)

Preparazione: prodotta con la tecnica del DNA ricombinante; è un analogo

dell´insulina umana con bassa solubilità a pH neutro. Completamente solubile al

pH acido (pH 4) della soluzione. In posizione 21 cat. A sostituzione della glicina

con asparagina e in cat. B, C term. L’aggiunta di due arginine.

Farmacocinetica: Dopo somministrazione sc la soluzione acida si neutralizza e dà

luogo alla formazione di microprecipitati dai quali sono continuamente liberate

piccole quantità di insulina glargine. Questo processo assicura un profilo di

concentrazione/durata uniforme, senza picchi, prevedibile e con una durata di

azione prolungata.

asparagina

arginina

Terapia insulinica

Ipoglicemizzanti orali

SULFANILUREE

Tobutamide

Clorpropamide

Glibenclamide

Glipizide

reazioni avverse: tachifilassi, ipoglicemia, rash cutanei

controindicazioni: patologie epatiche, renali e

cardiovascolari, gravidanza ed allattamento

MEGLITINIDE

Repaglinide

meccanismo di azione: inibizione della conduttanza al K+

reazioni avverse: ipoglicemia, reazioni da ipersensibilità

come prurito, rash e orticaria

controindicazioni: patologie epatiche, renali, gravidanza

ed allattamento

meccanismo di azione:

1. inibizione dei KATP;

2. legano proteine dei granuli

insulinici;

3. livelli di glucagone;

4. interazione I-R

Clorpropamide

Glipizide

derivati D-fenilalanina

Nateglinide

meccanismo di azione: riduzione della

conduttanza del K+

reazioni avverse: ipoglicemia, prurito,

rash e orticaria

controindicazioni: patologie epatiche,

renali, gravidanza ed allattamento

TIAZOLIDINDIONI

Pioglitazone

Rosiglitazone

meccanismo di azione:

• Attivazione di specifici recettori nucleari (recettore attivato di proliferazione dei perossisomi di

tipo ; PPAR) con aumento della sensibilità insulinica nel fegato e nel tessuto adiposo;

• Aumento indiretto della sensibilità insulinica nelle cellule del muscolo scheletrico

reazioni avverse: ipoglicemia, disturbi gastrointestinali, aumento di peso, edema, anemia,

cefalea, disturbi visivi, capogiri, artralgie, ipoestesia, ematuria, impotenza; meno spesso

ipoglicemia, affaticamento, insonnia, vertigini, sudorazione, alterazioni dei lipidi ematici,

proteinuria.

controindicazioni: patologie epatiche, renali, cardiovascolari, induttori di ovulazione

BIGUANIDI

Metformina

Fenformina

Buformina

meccanismo di azione:

1. attiva la AMPK

2. stimola la glicolisi tissutale e ↑ attività GLUT4

3. gluconeogenesi epatica

4. l’assorbimento intestinale di glucosio

5. rilascio di glucagone

reazioni avverse: ipoglicemia, anoressia, vomito,

dolori addominali, diarrea, ipovit. B12

controindicazioni: patologie epatiche, renali,

anossia tessutale

metformina

Leggenda:

ACC = acetil CoA carbossilasi

SREPB-1 = sterol regulatory element binding

protein 1

VLDL = very low density lipoprotein

AMPK = AMP kinase

INIBITORI DELL’-GLUCOSIDASI

Acarbosio

Miglitol

meccanismo di azione: inibizione dell’-glucosidasi

reazioni avverse: flatulenza, diarrea, dolori addominali,

ipoglicemia

controindicazioni: patologie gastrointestinali

Acarbosio

Miglitol

amido

INCRETINE

-

+

Exenatide

Liraglutide

L’incretina o peptide glucagone simile

1 (GLP-1) è un ormone rilasciato in

circolo dall’intestino in risposta

all’assunzione di cibo.

Effetti indesideratiDisturbi gastrointestinali inclusi nausea, vomito, diarrea,

dispepsia, dolore e distensione addominale, reflusso

gastroesofageo, calo dell’appetito; cefalea, vertigini,

astenia; ipoglicemia; aumento della sudorazione;

reazioni in sede di iniezione, formazione di anticorpi;

molto raramente reazioni anafilattiche; riferititi anche

costipazione, flatulenza, disidratazione, disgeusia,

pancreatite, sonnolenza, rash cutaneo, prurito, orticaria

e angioedema.

Meccanismo d’azione:

Agonista del recettore

per l’incretina

in associazione con la metformina o

con una sulfonilurea (o con entrambe)

quando queste da sole o in

associazione siano inadeguate.

Somministrazione: s.c.

Exenatide

Sitagliptin

Vildagliptin

Saxagliptin

Denagliptin

Meccanismo d’azione:

inibisce la dipeptil peptidasi 4 (DPP-4), enzima che inattiva il peptide glucagone

simile 1 (GLP-1). Stimola la secrezione di insulina e riduce quella di glucagone.

Sitagliptin

Effetti indesiderati:

Disturbi gastrointestinali; edemi periferici; infezioni delle vie aeree superiori,

nasofaringite; dolore, osteoartrosi; meno frequenti anoressia, cefalea,

sonnolenza, ipoglicemia.

Somministrazione: os

Meccanismo d’azione: inibizione reversibile del trasportatore renale del

sodio-glucosio 2 (SGLT2).

Farmacocinetica:

Somministrazione os 10 mg/die

Metabolismo epatico

Emivita 12 h

Escrezione renale e fecale

Controindicato in pazienti con insufficienza renale

Effetti indesiderati:

Ipoglicemia

Infezioni delle vie urinarie

Mal di schiena

Disuria, poliuria

Effetti farmacologici: aumentata escrezione urinaria di glucosio

DAPAGLIFOZIN

Terapia antidiabetica

Monoterapia

Segretagoghi insulinici

o

Tiazolidindioni

Biterapia

Segretagoghi insulinici

+

Tiazolidindioni

o

Biguanidi

o

Inibitori dell’-glucosidasi

Triterapia

Segretagoghi insulinici

+

Tiazolidindioni

+

Inibitori dell’-glucosidasi

GLUCAGONE

produzione:

cellule del pancreas

intestino tenue

meccanismo di azione:

recettore accoppiato a Gs

effetti farmacologici:

metabolismo epatico

attiva il catabolismo del glicogeno

incrementa la gluconeogenesi

incrementa la chetogenesi

cuore

effetto cronotropo positivo

effetto inotropo positivo

intestino

rilassamento

usi clinici:

ipoglicemia grave

diagnostico

intossicazione da -bloccanti

radiologia intestinale