1 LUISA OMETTO DAL PRETE

FARMACOLOGIA

FÁRMACOS ADRENÉRGICOS E BLOQUEADORES

LUISA OMETTO DAL PRETE

FÁRMACOS ADRENÉRGICOS

●ISOPROTERENOL:

O primeiro fármaco adrenérgico, que ainda faz parte das catecolaminas, é o ISOPROTERENOL. Esse medicamento foi

uma das primeiras substâncias sintetizadas e age principalmente em receptores beta; é uma substância mais beta-

adrenérgica específica e é o mais potente beta-adrenérgico das catecolaminas.

Sendo beta-adrenérgico específico, será um potente estimulador cardíaco, pois quando age em receptor beta-1,

aumenta todas as funções cardíacas. Pensando em pressão arterial média, é preciso pensar em pressão sistólica e

pressão diastólica. O receptor beta-1 no coração aumenta muito a pressão sistólica, mas ele não tem ação alfa, o

que significa que não haverá vasoconstrição (periférica, mesentérica e renal). Por estimulação beta-2, ocorre

vasodilatação. Como não há a estimulação alfa, a estimulação beta-2 é ainda mais observada, e a vasodilatação será

ainda maior. Portanto, com o uso de isoproterenol ocorre redução da pressão media pela elevação da pressão

sistólica e evidente queda da pressão diastólica (que ocorre devido à vasodilatação).

Para entender a ação de cada medicamento é necessário analisar sobre quais receptores eles atuam.

Alfa-1 Vasoconstrição (periférica, mesentérica e renal).

Alfa-2 Feedback negativo

Beta-1 Funções cardíacas

Beta-2 Vasodilatação e broncodilatação

O isoproterenol é um estimulador beta e não atua fazendo aumento de pressão, no máximo faz estimulação

cardíaca; ele é um estimulador de receptores beta, e, portanto é um agonista desses receptores. Os principais locais

onde temos receptores beta são: beta-1 no coração; beta-2 nos vasos esqueléticos; beta-2 no pulmão; beta-2 na

musculatura gravídica uterina.

●Função: o isoproterenol não tem muita função no coração, já que apesar de estimular suas funções, a pressão

arterial media pode até cair. Isso ocorre pois ele estimula os receptores beta-1 e beta-2, e não tem o alfa-1, que

estimularia a vasoconstrição. Portanto, não será usado nem para aumento da pressão nem como estimulante

cardíaco, considerando que existem medicamentos melhores para essa função. Esse medicamento será usado para

broncodilatação. O fluxo sanguíneo vascular esquelético se eleva acentuadamente, pois ocorre vasodilatação

(receptor beta-2).

●Efeitos metabólicos: glicogenólise, hiperglicemia e lipólise. A glicogenólise ocorre devido a efeito alfa e beta, então

no caso do isoproterenol essa glicogenólise vai ser menos pronunciada, pois ocorre ativação apenas do receptor

beta. Há também o estímulo da liberação de insulina pela ação sobre o receptor beta. Aqui a lipólise é comparável

ao que ocorre com a adrenalina, porque age sobre receptor beta-3.

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Comparação com a adrenalina: a adrenalina quando age em receptor beta-2 aumenta a liberação de insulina, e

quando age em receptor alfa, diminui a liberação de insulina; desses dois efeitos, o mais preponderante é o efeito

beta. A adrenalina age em receptores chamados beta-3 (existem estudos mostrando outros receptores). Mas

quando a adrenalina age em receptor beta-3, ela faz lipólise e faz também o aumento da queima de calorias. Por

isso, muitas pessoas usam substancias parecidas com essa como droga de abuso, principalmente em academias.

Uma substancia que age em receptor beta, que aumente o volume e a frequência respiratória vai fazer com que a

parte muscular, o exercício seja mais fácil; além disso, ele queima gordura. Os problemas causados por esse uso

indevido são cardiovasculares, pois essas substâncias vão ativar receptor beta-1. Não há nenhuma substância que

seja específica para receptor beta-3. Então todas as substâncias que ativam receptores beta, ativam beta-3, por isso

não é usado farmacologicamente falando.

●Absorção, metabolismo e excreção: o isoproterenol é principalmente utilizado por via inalatória; pode ser usado

por via oral e sublingual, apesar de a absorção ser bem variável por essas vias. A degradação acontece pela COMT,

sendo resistente a MAO. O isoproterenol é usado basicamente para diminuir a broncoconstrição, então a

administração dele é feita por via inalatória, principalmente por nebulímetros.

●Uso clínico: qualquer uso que seja referente ao efeito beta, porque ele não é especifico, ou seja, ativa beta-1 e

beta-2. No entanto, a preparação comercial do isoproterenol é apenas para nebulímetros. Pode ser utilizado para

ativação cardíaca, mas na verdade é utilizado em casos muito específicos na asma ou na broncoconstrição. Existe um

arsenal muito grande de medicamentos para asma melhores do que o isoproterenol, que vai ser usado apenas em

pessoas que tem algum tipo de alergia ou resistência aos outros tipos de medicamento. NÃO É DROGA DE PRIMEIRA

ESCOLHA. Porém, ele é nosso protótipo de substância beta-específica; a partir do isoproterenol é que se

desenvolveram todos os outros medicamentos beta-específicos.

●Reação adversa: devido ao próprio efeito farmacológico, que seriam as arritmias.

ESTIMULADORES ESPECÍFICOS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS BETA-2:

A partir do isoproterenol surgiram todos os outros beta-específicos. O problema é que é dito que o salbutamol, por

exemplo, é especifico para receptores beta-2; porém, em altas concentrações, altas dosagens, em pessoas sensíveis,

ele também ativa beta-1. Teoricamente não deveria acontecer essa ativação de beta-1, mas é o que acontece na

prática.

Os estimulantes beta-2 específicos têm uma maior indicação no broncoespasmo. Porem, não podemos esquecer que

o receptor beta-2 também faz relaxamento da musculatura uterina gravídica. Portanto, salbutamol pode ser usado

via intravenosa em algumas mulheres em caso de aborto evitável. A ritodrina (beta-específico novo) também está

sendo utilizada para esses casos de aborto; é um agonista beta-2 seletivo e foi desenvolvido especificamente para

ser relaxante uterino pois sua cinética é favorável para que ele chegue ate a musculatura uterina e realize sua

função. Ele tem ação em brônquios e teoricamente não deveria ter ação sobre o coração, mas acaba tendo esses

efeitos adversos.

●Principais efeitos adversos: estão relacionados à ativação beta-1, como tremores, ansiedade, palpitações,

taquicardia, arritmias cardíacas.

AMINAS DE AÇÃO INDIRETA E MISTA:

Até agora vimos aminas de ação direta, que são assim chamadas por agirem diretamente no receptor. Um exemplo

de amina de ação indireta e mista é a efedrina. A efedrina além de agir em receptores alfa e beta, tem uma ação

aumentando a liberação de noradrenalina, ou seja, ela é mista.

●EFEDRINA: é resistente a degradação da MAO e da COMT, e por conta disso, seu tempo de ação é maior.

Ela é alfa-metilada, ou seja, essa condição de não ser degradada está ligada à estrutura química da substância. Suas

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ações farmacológicas são por efeito em receptor alfa e beta. Ela tem uma duração de efeito 10 vezes superior a

adrenalina, ou seja, age por mais e tempo e é mais perigosa. A adrenalina é interessante porque seu efeito é

potente, rápido e curto, assim como a noradrenalina, dopamina, dobutamina... As drogas que são beta-adrenérgicas,

principalmente beta-2 adrenérgicas, algumas tem efeito curto e outros prolongado. A efedrina, como age em

receptores alfa e beta, inclusive passa a barreira hematoencefalica, tem tempo de ação maior, ou seja, é uma

substancia até certo ponto perigosa.

Por ativação em receptores beta-2, produz broncodilatação e por aplicação tópica provoca midríase, através de

estimulação alfa. Apresenta ações no SNC que se traduzem por excitação, tremores e ansiedade. Temos que pensar

que ela diretamente produz esses efeitos.

A efedrina é usada em algumas gotas oftálmicas para produzir midríase, mas é usada principalmente no tratamento

da asma. Como reações adversas, além da palpitação e arritmias, causa insônia, agitação, ansiedade e tremores,

devido ao seu efeito no SNC.

A principal indicação da efedrina é a asma, mas também não é droga de primeira escolha por causa dos efeitos

adversos. Para uma pessoa que possui asma recorrente, o efeito estimulatório da efedrina combinado com seu

efeito de broncodilatação pode ser ideal. Mas é preciso ter cuidado, já que seus efeitos adversos são maiores. As

preparações que contêm efedrina normalmente são medicamentos compostos que contêm a teofilina (também é

um broncodilatador) e uma substância que seja tranquilizante, justamente pelo efeito que ela ocasiona aumentando

ações do SNC.

●FENILEFRINA: é uma amina de ação direta. Ela tem uma ação específica em receptores alfa-1, e, portanto é

usada para vasoconstrição. E essa vasoconstrição não é para aumentar a pressão, até porque vai ser apenas ação

periférica, mesentérica e renal, essa vasoconstrição é para ser usado no descongestionante nasal. Vai fazer

vasoconstrição nos vasos da face, que vai fazer com que o ar passe mais fácil, que é o efeito descongestionante, e vai

inclusive diminuir a coriza (acontece por causa da vasodilatação e a saída de líquido).

Ela sempre está em medicamentos com associações, são medicamentos compostos. Mas a fenilefrina pode

ocasionar adicção. Além do mais, quando ela é utilizada por via tópica possui poucos efeitos adversos, mas também

tem pouco tempo de ação (não existe forma de liberação lenta). Quanto mais você usa a fenilefrina, menor vai ser a

expressão de receptores alfa-1. Isso vai ser um processo de tolerância, ou seja, o organismo vai ficando tolerante. O

organismo “pensa” que os receptores alfa-1 que possui estão sendo destruídos pela grande quantidade de

fenilefrina que existe, e com isso diminui a expressão dos receptores. Então com o tempo ou a fenilefrina não vai

mais fazer efeito ou vai fazer efeito por um tempo mais curto, porque o numero de receptores no vaso está

diminuído; isso se desenvolve até que ocorra o que é conhecido como congestão rebote. Essa congestão rebote é

uma vasodilatação que não conseguimos diminuir. Tal estado se mantem até a pessoa parar de usar a substância. O

problema disso tudo é a pessoa conseguir parar de usar o descongestionante, e usa com intervalos cada vez

menores entre uma dose e outra.

●INIBIDORES DA MAO: adrenalina e noradrenalina são metabolizadas pela MAO e pela COMT. Se uma das

duas enzimas está diminuída, o tempo de ação da substancia vai ser maior. Esse é o efeito adrenérgico. Se você inibe

a monoaminoxidase, o tempo de ação da noradrenalina é maior e, portanto, seu efeito é maior. No entanto, a MAO

não degrada apenas noradrenalina, ela degrada também dopamina, serotonina e muitas outras substâncias. São

usados como antidepressivos.

Os inibidores da MAO junto com os antidepressivos tetracíclicos são um dos mais antigos. O problema dele são os

efeitos adversos, porque eles impedem a degradação de várias monoaminas. O problema são as reações cardíacas.

Os inibidores da MAO são usados em ultimo caso em depressão; hoje em dia são usados os receptadores específicos

de serotonina e muitos outros. Existem pessoas que apenas respondem aos inibidores da MAO. Essas substâncias

nunca serão drogas de primeira escolha, mas as vezes é o que o paciente precisa.

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Reações adversas: taquicardia, tremores, arritmia cardíaca, elevação da pressão arterial.

●ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS E TETRACÍCLICOS: são de ação indireta. A noradrenalina precisa ser

degradada ou recaptada para que não fique exercendo sua função demasiadamente. Os tricíclicos impedem a

recaptação, e com isso a noradrenalina fica mais tempo na fenda sináptica e realizando mais ação. Esse é o efeito

adrenérgico. Os tricíclicos atuam em noradrenalina, serotonina, dopamina e no SNC como um todo. Da mesma

maneira que os inibidores da MAO, os tricíclicos não são substancias usadas como primeira escolha pelos efeitos

adversos. Além da noradrenalina central e periférica, ainda temos todos os outros neurotransmissores. Basicamente

tudo que é amina deixa de ser recaptado com o uso de tricíclicos. Os que são específicos na receptação de

serotonina possuem menos efeitos adversos. Mas no caso do tricíclico, ele vai diminuir a receptação de todas as

aminas biogênicas e isso é o que faz com que se tenham maiores efeitos adversos, principalmente os efeitos

cardíacos.

Os antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos também tem uma ação bloqueadora de receptor colinérgico muscarínico.

O SN autônomo simpático e parassimpático funciona como gangorra, ou seja, quando o simpático está aumentado,

o parassimpático está diminuído e vice-versa. Esses dois sistemas trabalham para ter equilíbrio. Esses

antidepressivos, além de aumentarem efeitos simpáticos, também bloqueiam o parassimpático. Isso significa que o

efeito simpático vai ser muito maior, torando o reestabelecimento do equilíbrio mais difícil.

São indicados em distúrbios nos quais a depressão seja manifestação proeminente. As reações adversas são: boca

seca, turvação da visão, sedação, precipita a esquizofrenia latente e exacerba a esquizofrenia psicótica. A

amitriptilina é usada muitas vezes por pacientes diabéticos, pois ela é uma das que melhoram a neuropatia

periférica do diabetes. Ninguém sabe direito como ela age na neuropatia.

BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS

O principal uso dos bloqueadores adrenérgicos é na hipertensão e problemas cardíacos. Tem efeito ansiolítico, mas

isso é um efeito adverso.

Assim como os ativadores adrenérgicos, os bloqueadores podem ser diretos e indiretos. Os diretos podem ser anti-

alfa e anti-beta adrenérgicos.

ALFA-BLOQUEADORES:

●PRAZOZIN: bloqueia receptor alfa-1, ou seja, diminui a vasoconstrição. Se diminui a vasoconstrição, pode

diminuir a hipertensão. Ele impede que o agonista se ligue ao receptor alfa, e isso é chamado de impedimento

estérico. O prazozin se liga ao receptor e impede que o neurotransmissor se ligue no local. Isso não está muito bem

descrito. Ou ele faz impedimento estérico ou ele bloqueia diretamente o receptor. O que interessa é que ele vai

fazer vasodilatação (na realidade, ele diminui a vasoconstrição; o efeito vasodilatador é indireto). O efeito no

receptor alfa-1 provoca queda da resistência periférica e do retorno venoso ao coração, sendo observada então, a

vasodilatação.

O prazozin se liga fortemente a proteínas plasmáticas. Lembrando: qualquer tipo de patologia que diminua proteína

plasmática, o efeito dele vai ser maior. Se o medicamento se liga fortemente a proteínas plasmáticas, a

biodisponibilidade dele é uma; se não tem proteína plasmática para ele se ligar, a biodisponibilidade dele é muito

maior e ai o efeito vai ser maior. É um medicamento extensamente metabolizado pelo fígado e eliminado pela urina.

É preciso lembrar disso para os hepatopatas, tendo que haver cuidado com ajuste de dose.

As ações farmacológicas de maior interesse são as cardiovasculares. No homem, o fluxo renal e a filtração

glomerular não são muito alterados por essa droga; era de se esperar que elas fossem, porque ele vai provocar uma

vasodilatação renal. O uso clínico é na hipertensão arterial, não sendo droga de primeira escolha. Mas existem

pacientes que com esse bloqueador alfa já sentem melhora da pressão, vai depender da etiologia da hipertensão.

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Um dos problemas que o prazozin tem como reação adversa é o fenômeno de primeira dose. Relembrando o

fenômeno de primeira passagem: ocorre quando utilizamos um medicamento via oral e a metabolização hepática é

tão grande, que diminui muito a quantidade de droga no organismo. O problema do fenômeno de primeira

passagem é com os hepatopatas. Fenômeno de primeira dose: a primeira vez que o paciente entra em contato com

o medicamento, o efeito dele é tão grande que ocorrem reações adversas que podem até ser graves. Essa primeira

dose pode ocasionar tontura, cefaleia, parestesia e inclusive ocasionar sincope. Isso ocorre porque o organismo

estava acostumado com uma situação, que repentinamente se alterou. Para impedir o fenômeno de primeira dose,

utilizamos o medicamento no período da noite e normalmente em dosagens menores do que as recomendadas.

Então, o paciente fica uma semana ou quinze dias usando uma dosagem menor do medicamento, até que passe a

usar a dosagem terapêutica. Com isso, o organismo vai se adaptando as mudanças lentamente. É interessante

administrar o medicamento a noite, porque nesse período toda a atividade do organismo está diminuída, havendo

uma vasodilatação maior e causando menos sintomatologia.

BETA-BLOQUEADORES:

Os beta bloqueadores podem ser usados para broncoconstrição ou diminuição das atividades cardíacas, sendo

principalmente usados na hipertensão. Esses beta-bloqueadores são divididos em três classes ou eles podem ter três

características diferentes.

◦Ele pode ser um beta-bloqueador clássico, ou seja, vai bloquear beta-1 e beta-2.

◦Ele pode ser cardio-seletivo, bloqueando beta-1.

◦Ele pode ter atividade simpaticomimética intrínseca. Isso significa que o efeito dele não é de bloqueio e sim

de agonista, é de aumento da atividade. Porem, a ação dele é tão pequena que ele parece estar bloqueando.

“Para esse coração bater de maneira considerada normal, eu preciso que a noradrenalina aja sobre esses dois

receptores. Agora, é claro que esse coração não tem apenas esses dois receptores, ele tem mais porque se eu precisar

fugir e aumentar a atividade cardíaca. Então para bater normal ele tem dois ativados, mas quando tem por exemplo

uma patologia, não apenas esses dois estarão ativados. Quando eu tenho um bloqueador beta, antes de bloquear os

receptores que possuem ligação com noradrenalina, ele vai bloquear os receptores que estão soltos. Fazendo isso, as

funções cardíacas e a hipertensão vão diminuir. E ele também não pode bloquear todos os receptores, se não haveria

bloqueio átrio-ventricular e morte. Portanto, o bloqueador vai agir nos receptores que estão em excesso.”

“Nesse outro coração a situação é diferente. Tenho três receptores ligando noradrenalina. Se eu utilizar uma

substancia com atividade simpaticomimética intrínseca, essa substancia vai ativar os receptores, vai tirar a

noradrenalina e vai ativar. O efeito dela, a ação dela é igual a da noradrenalina; a potência é tão menor que a da

noradrenalina, que parece um bloqueio. Qualitativamente, qualidade de ação, o efeito dele é igual ao da nora; mas

quantitativamente (potencia), é tão pequeno que parece um bloqueio. Também é chamado de agonista parcial ou

agonista inverso.”

“Vamos dizer então que esse coração está batendo normal, ou seja, apenas dois receptores ativados pela

noradrenalina e os outros receptores só serão ativados se for necessário. Aí você faz uso de uma droga beta-

bloqueadora, cardio-seletiva. Essa droga vai bloquear os receptores que estão sozinhos e a atividade desse coração

permanece igual, pois vai bloquear inicialmente os receptores que não estão em ação. Agora, você usa uma

substancia que tem ação simpaticomimética intrínseca, a atividade desse coração vai aumentar.”

Uma substancia beta bloqueadora pura não vai fazer nada numa pessoa que não tenha aumento das funções

cardíacas. Já uma substancia que tenha atividade simpaticomimética intrínseca aumenta as funções cardíacas em

uma pessoa que não tenha problema nenhum.

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A noradrenalina e a adrenalina não passam a barreira hematoencefálica, mas elas causam ansiedade, tremores

porque são efeitos periféricos. Uma substancia que bloqueia ação simpática, principalmente ação simpática

cardíaca, é usada como um ansiolítico. O propranolol é uma droga, que por efeito secundário, é usada como

ansiolítico.

Propranolol: não tem cardio-seletividade; não tem

atividade simpaticomimética intrínseca. Ele bloqueia

beta-1 e beta-2. É lipossolúvel. Se o paciente for

hepatopata, não usar propranolol pelo efeito de

primeira passagem.

Atenolol: é cardio-seletivo, então preferencialmente

ele bloqueia beta-1. Não tem atividade

simpaticomimética intrínseca. Não é usado em

nefropatas, por ser 100% excretado vai renal. Possui

menos efeitos adversos do que o propranolol, por ser cardio-seletivo.

Acetobutol: tem cardio-seletividade e atividade simpaticomimética intrínseca.

No paciente com asma, se tiver que usar um dos três, o melhor seria acetobutol. Ele tem atividade

simpaticomimético intrínseca, podendo atuar em receptor beta-2 fazendo broncodilatação. O acetobutolol é capaz

de aumentar a função cardíaca e fazer broncodilatação (não como o salbutamol, mas é capaz sim de fazer em

pequena quantidade).

Essa figura mostra medicamentos que têm

efeito beta-bloqueador (alguns também têm

efeito alfa-bloqueador). 1965 é o ano do

propranolol. O carvedilol, mais ou menos de

1995, além de bloquear beta, bloqueia alfa,

então possui um efeito de diminuição de

pressão maior. Diferença entre metoprolol e

atenolol: o metoprolol não é cardio-seletivo; ele

bloqueia beta mas tem a mesma característica

cinética do atenolol.

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(Não precisa decorar para prova essas tabelas, é mais pra vida mesmo).

O atenolol é cardio-seletivo, não promove vasodilatação e, portanto não bloqueia alfa; não tem atividade

simpaticomimética intrínseca. Além disso, a lipossolubilidade dele é media. O carvedilol não é seletivo, então ele

bloqueia beta, e faz vasodilatação (bloqueia alfa).

Todos os beta-bloqueadores são absorvidos por via oral. A concentração plasmática, a biodisponibilidade, depende

de fármaco para fármaco, pois isso é uma característica química. A maior parte deles é excretada pelos rins, mesmo

depois da biotransformação.

●Ações farmacológicas: o bloqueio beta vai ocasionar diminuição das funções cardíacas, portanto são utilizados

basicamente para hipertensão. No brônquios, vai ocasionar broncoconstrição. No útero vai fazer com que haja o

parto prematuro (a ativação beta-2 faz relaxamento, então se bloquearmos beta-2 vai haver contração). No trato

gastrointestinal a ativação beta faz relaxamento da musculatura do trato digestório. Quando há bloqueio beta, pode-

se ver aumento da contração da musculatura do trato digestório. Um dos principais efeitos adversos do propranolol

é diarreia (é um efeito transitório, porque o TGI é muito mais controlado pelo sistema parassimpático do que pelo

simpático). No olho, o estimulo beta-adrenérgico leva a midríase; se utilizarmos qualquer uma dessas substancias na

forma de gotas oftálmicas, observa-se miose. Isso ocorre porque no olho temos o sistema adrenérgico fazendo

midríase e o colinérgico fazendo miose; se bloqueia um, o outro aparece.

●Principal uso clínico: tudo que está relacionado a cardiopatia. Hipertensão arterial, infarto agudo do miocárdio,

angina, arritmia, miocardiopatias. Normalmente após o infarto, ocorre uma excessiva estimulação adrenérgica, que

leva a outro infarto ou arritmias. Então, após o infarto, esses medicamentos são usados para impedir que ocorram

arritmias.

●Reações adversas: todas relacionadas com o próprio efeito farmacológico. Na insuficiência cardíaca (se bloqueia

beta, ele diminuio o inotropismo). Bloqueio atrioventricular, vai parar tudo se o medicamento for usado em altas

doses. Vasoconstrição periférica (não atua muito, porque ele não é alfa), mas no beta pode ocorrer vasoconstrição

muscular. Broncoespasmo, diarreia, bradicardia, hipoglicemia (por estimulo beta ocorre o aumento da glicogenólise;

se há bloqueio beta, ocorre hipoglicemia). Depressão, sonolência, alucinação (aqueles que são capazes de passar a

barreira hematoencefalica, por exemplo, o propranolol).