Prof. V. SantilliDott.ssa Francesca Costabile

Farmaci di supporto ed integratori nelle

patologie osteoarticolari

Integratori?

Alimenti: una forma di “medicina”

• dieta spesso eccessivamente ricca dal punto di vista calorico

Integratori

nutrienti utilizzati come farmaci che, usati con giudizio,

•favoriscono la salute e il benessere,

•riducono gli effetti dell'invecchiamento,

•rafforzano il sistema immunitario

•stimolano la naturale capacità di guarire.

direttiva comunitaria 2002/46/CE attuata con decreto legislativo 21 maggio 2004, n. 169: integratori alimentari fonti

concentrate di sostanze a effetto nutritivo o "fisiologico" e, alla luce di tale inquadramento, comprendono oggi prodotti con nutrienti come vitamine e minerali, ma anche con sostanze di altro tipo, come estratti vegetali ammissibili per finalità

"salutistiche".

AGE

Risultati glicazione o glicosilazione dalla combinazione di aldeidi, glucosio, fruttosio o con proteine. Durante danni membrana cellulare dai radicali liberi, vengono rilasciati aldeidi (malondialdeide MDA),

Queste aldeidi possono attraversare gli zuccheri link e proteine, provocando l'aggregazione delle proteine con la conseguente perdita della integrità funzionale e strutturale delle proteine dei tessuti diversi.

Il collegamento di proteine con zuccheri o aldeidi implica un processo di carbonilazione, innescando ulteriori danni dei radicali liberi, causando la formazione di avanzati prodotti finali della glicazione

(AGE)

• Le membrane cellulari sono particolarmente vulnerabili ai danni radicali liberi. Questa circostanza richiede l'uso di antiossidanti lipofili come la vitamina E (tocoferoli), o acidi grassi essenziali della serie omega 3 (antiossidanti indiretti). Di particolare pregio comuni antiossidanti, luteina, licopene, acido tioctico, acido alfa lipoico, coenzima Q10, polifenoli del tè verde o caffè, bioflavanoidi e isoflavoni. HarmanD.,Aging.Atheorybasedonfreeradicaland radiation chemistry. J. Gerontol. 1956;11: 288-300. :

• Coenzima Q10 (ubichinone) è un potente antiossidante con ben documentati vantaggi nella gestione delle malattie cardiovascolari (angina, insufficienza cardiaca congestizia, ipercolesterolemia. Gaby AR. Enzyme CoQ10. In Pizzorno JE, Murray MT, eds. Textbook of Natural Medicine. New YorkHarcourt, Brace and Co Ltd; 1999; 2(1): 663-670

• Questi AGE rendono allegati cellulari che inducono la distruzione del tessuto e la generazione di dirompente prodotti finali (ad esempio, l'ossido di azoto o di mediatori infiammatori, tra cui il fattore di necrosi tumorale [TNF] e interleuchine indesiderabili [iL-6])

• La generazione di AGE può essere interrotto con l'uso di carnosina che provoca "carnosinylation.” Questa reazione chimica è protettivo contro il processo di carbonilazione. La carnosina può combinarsi con MDA, inibendo così il processo di glicazione. Risultati glicazione nel compromesso gravi della struttura dei tessuti e la funzione di molti organi.

AGE: prodotti finali della glicazione

L'ottima "dieta anti-aging " deve essere una dieta ridotta in zuccheri semplici e grassi saturi, pur essendo integrato con omega-3, acidi

grassi essenziali (EFA) . La dieta dovrebbe contenere modeste quantitàdi proteine di origine mista (vegetale , carne, latticini e pesce di

origine), ad alto contenuto di fibre e densi di nutrienti vitali, come vitamine, minerali e sostanze fitochimiche.

AGEWillcox B, Willcox D, Suzuki M. The Okinawa

Program. New York, NY: Clarkson Potter; 2001.

Walford R. The 120 Year Diet: How to Double Your Vital Years. New York, NY: Simon & Schuster;1986.

Atkins R, Buff S. Dr. Atkins’ Age-Defying Diet

Revolution. New York, NY:St. Martin’s Press; 2000.

AGE

Sintesi: antiossidanti

proteine integrali di membrana come- citocromi (contenenti gruppi eme)

- proteine ferro-zolfo

Coenzima Q, molecoladiffusibile nel doppio strato

VITAMINA COENZIMA ENZIMA/FUNZIONE SINTOMI DA DEFICIT

CoQ10 Trasferimento elettroni

affezioni coronariche,

soppressione immunitaria, affezioni periodontali

Nicotinamide (B3)idrosolubile

NAD+ Trasferimento elettroni

Pellagra, dermatite

fotoreattiva, diarrea, demenza

Riboflavina

(B2)idrosolubile

FAD Trasferimento elettroni

Dermatite, glossite

Acido

Pantotenico (B5)idrosolubile

Coenzima A

Trasportatore-attivatore di acili

Non noti, forse perchémolto diffuso negli alimenti.

Acido tioctico, acido alfa lipoico

Aumento del NGF quindi della velocità di conduzione dei nervi periferici

600 mg /die

Azione mitocondriale

Patologie muscoloscheletriche

•Tendiniti•Artrosi•Malattie reumatiche

tendini

•peritendinite (infiammazione del "paratenonio" ossia della guaina che riveste il tendine con mantenimento delle caratteristiche strutturali)

•tendinosi(cambiamenti degenerativi dentro il tendine e può coesistere o meno con la peritendinite)

tendinopatie inserzionali (sofferenza del tendine alla giunzione tendine-osso con irregolarità del profilo osseo e lacerazione parziale di alcune fibre) •rottura completa del tendine.

Curva sforzo deformazione tendine

Ciclo di sovraccarico

Approccio terapeutico•eliminare il dolore

•ridurre l'infiammazione

•promuovere la guarigione del tendine

•ripristinare il prima possibile la funzionalità articolare e quindi l'attività sportiva

micronutrienti essenziali per il tendine

• metil-sulfonil-metano, uno dei principali donatori di solfati naturali organici, indispensabili per l'omeostasi tendinea,

• alfa-chetoglutarato di ornitina, sostanza che blocca la fase catabolica indotta dalla lesione tendinea e antagonizza i processi flogistici

• lisina, un aminoacido essenziale necessario per la crescita e per la sintesi di alcune proteine essenziali per il tendine,

• glucosamina e dal condrotin solfato, glicosaminoglicani essenziali per la fase riparativa tendinea,

• vitamina C, che influenza il metabolismo del tessuto connettivo tendineo, • biotina, che svolge un ruolo centrale nella formazione del coenzima A, e • vitamina E, la cui attività antiossidante, fondamentale nella lotta ai

radicali liberi e per i processi vitali e cellulari: protegge la vitamina A dalla scomposizione, la vitamina C e quelle del gruppo B dall'ossidazione e migliora la trasportabilità dell'ossigeno da parte dei globuli rossi.

Approccio del dolore nel corso dello studio

Valdes AM Doherthy M, Spector TD . The additive effect of individual genes in predicting risk of knee

osteoarthritis Ann Reum Dis 67: 124-7

Ereditarietà per artrosi:

65% artrosi alle mani60% artrosi anca

40% artrosi di ginocchio

Rimodella mento articolare nel corso dello sviluppo

• Adattamento ai carichi da parte dei capi articolari

BMU

Cartilagine articolare: rete di fibre collagene tipo II e aggregati complessi, aggregati glicoproteine e acido ialuronico

Tide mark: cartilagine calcificata che mantiene capacitàrigenerative

Importanti gli integratori, ma il peso?

Leptina

Microtraumi

IL 6-IL8

IL-1, IL-6, TNF-alfa

• Processi catabolici: metalloproteasi MMP1-2 (collagene), MMP 5 (proteoglicani)

• Ruolo della vitamina D

• Artrosi sintomatica con edema alla RMN

Bergink AP, Uitterlinden AG, Van Leeuwen JP et al (2009) Vitamin D status, bone mineral density, and the development of radiographic osteoarthritis of the knee: the Rotterdam Study. J Clin Rheumatol 15: 230-237

Neogi T, Felson D, Niu J et al (2009) Association between radiographic features of knee osteoarthritis and pain: results from two cohort studies. BMJ 339:b2844

2 vaste coorti di pazienti (Multicenter Osteoarthritis study e Framingham Osteoarthritis Study) ha evidenziato come anche nelle

forme moderate di artrosi la sintomatologia dolorosa sia strettamente correlata con il danno radiologico

successivo valutato in questo caso con la scala Kellgren-Lawrence.

Farmaci che inibiscono il riassorbimento osseo

Terapia estrogenica?

Nevitt MC, Cummings SR, Lane NE et al for the Study of Osteoporotic Fractures Research Group. (1996) Association of estrogen replacement therapy with the risk of osteoarthritis of the hip in elderly white women. Arch Intern Med 156:2073-2080

Lo studio ha evidenziato come i pazienti trattati con agenti antiriassorbitivi presentassero minor sclerosi dell’osso subcondrale e minor edema

rispetto a chi non assumeva tali farmaci

Carbone LD, Nevitt MC, Wildy K et al (2004) The relationship of antiresorptive drug use to structural findingsand symptoms of knee osteoarthritis. Arthritis Rheum 50: 3516-3525

estrogeni,raloxifene

alendronato)

radiografia standard RMN

Acido ialuronico

Six monthly intra-articular injections of Hylan G-F 20 administered to patients with symptomatic kneeOA have a beneficial effect on knee cartilage preservation measured by both cartilage volume and cartilage defects. Hylan G-F 20 warrants further evaluation in larger clinical trials as a possible disease-modifying agent in the treatment of knee OA.

Artrite reumatoide

• Dieta vegetariana

• Acidi grassi omega 3

Età avanzata 2

I mitocondri producono meno ATP a causa di (Navarro 2006):

• Stress ossidativo

• Alterata morfologia

• Alterazioni del DNA mitocondriale

•• LL’’ATP ATP èè la moneta energetica la moneta energetica

delldell’’organismoorganismo

•• Il mitocondrio Il mitocondrio èè la centrale la centrale

energetica cellulareenergetica cellulare

•• Convalescenza, cambi di stagione, Convalescenza, cambi di stagione,

stress psicofisico ed etstress psicofisico ed etàà avanzata avanzata

sono condizioni associate ad un sono condizioni associate ad un

deficit energeticodeficit energetico

Riduzione della potenza

Riduzione della forza

Riduzione della resistenza muscolare

Aumento della massa grassa

Riduzione del metabolismo

basale

Accelerazione della perdita di massa ossea

Instabilitàposturale

Minore capacità di termoregolazione

sarcopenia

Skelton et al. (1994)

In caso di ipocinesia prolungata…

� Riduzione della forza muscolare: 5% al giorno

� Diminuzione dei depositi di glicogeno

� Si riduce la lunghezza fibre muscolari

� Si riduce lunghezza e peso delle masse muscolari

Ipotonotrofia muscolare

Vitamin D levels were significantly lower in subjects with sarcopenia than in those without, regardless of obesity. We found a strong inverse association between 25(OH)D level and sarcopenia in the older Korean population.

Dosaggio del livello di Pth e sarcopenia (massa muscolare dello scheletro appendicolare e peso corporeo)

Conclusioni non esiste comunque la definizione di una soglia circolatoria per il benessere dell’osso

Trials begun in recent years clearly indicate a beneficial effect of vitamin D supplements on mortality, cardiovascular risk,development

of tumors and prevention

Propionil-L-carnitina

La propionil-L-carnitina all’interno del mitocondrio viene scissa in:

• propionile che, trasformato in succinato, alimenta per via anaplerotica il ciclo di Krebs

• L-carnitina: detossifica il mitocondrio, ripristina il fisiologico metabolismo energetico

L-carnitinaPropionile

ββββ-ossidazione degli acidi grassi

Riattivazionedel ciclo di Krebs

Miglioramento delmetabolismo energetico

Miglioramento delmetabolismo energetico

PLC – Ruolo fisiologico

La formula CARNIFAST contiene i seguenti principi attivi

• Propionil-L-carnitina 200 mg

• Coenzima Q10 20 mg

• Vitamina B3 (Nicotinamide) 18 mg

• Vitamina B5 (Acido Pantotenico) 6 mg

• Vitamina B2 (Riboflavina) 1.6 mg

I minerali di cui è più facile sviluppare carenza sono:

Calcio, Ferro (donne) e Zinco.

Calcio (RDA: M1000-F1200 mg/die):diete ipocaloriche, scarsa esposizione al sole (aggiungere Vit.D), esclusione di latticini dalla dieta

Ferro (RDA M10-F15 mg/die): Aumentato catabolismo, sanguinamento, vegetariani

Zinco (RDA M15-F12 mg/die):L ’ assunzione è carente anche nella popolazione generale, meglio supplementare.

Integrazione alimentare:Fabbisogno di Sali minerali

Calcio

• Costituente essenziale del tessuto osseo

• Contrasta la demineralizzazione indotta dall’immobilità

• Fabbisogno :

1000 mg/die nell’adulto

1200-1500 mg/die nell’adolescente o in donne in gravidanza /allattamento

VITAMINA D3VITAMINA D3

Ha un effetto netto positivo sull’osso, in quanto fornisce Ca e P per la formazione di osso mineralizzato

• Favorisce l’assorbimento di Ca e P a livello intestinale

•• Aumenta il riassorbimento osseo (stimola il differenziamento degli osteoclasti)

•• Aumenta la capacitAumenta la capacitàà del PTH di del PTH di riassorbire Ca a livello renaleriassorbire Ca a livello renale

Fabbisogno giornaliero: Fabbisogno giornaliero:

400 UI/die (10 400 UI/die (10 μμg/die)g/die)

• Scarsa esposizione alla luce solare

• Deficit di idrossilazione della vitamina D a livello epatico o renale (insufficienza epatica o renale di variabile entità)

� Le vitamine sono sostanze che l’organismo non è in grado di produrre, vengono introdotte con gli alimenti

� Si distinguono in vitamine liposolubili (A, D, E, K) e idrosolubili (gruppo B e vit. C)

� Sono indispensabili per i processi di costruzione, utilizzo ed eliminazione dei nutrienti

� Non esistono studi clinici che dimostrino un reale effetto delle vitamine contro la stanchezza muscolare o come ergogenici

� Un’alimentazione adeguata fornisce all’organismo il fabbisogno necessario di vitamine

� A parte negli accertati casi di carenza, la supplementazione di vitamine non è necessaria e può provocare fenomeni di tossicità da sovradosaggio

vitamine

Sorgenti di vitamina B12

Cause- Malassorbimento intestinale - Ridotto legame con il fattore intrinseco:- Risezione gastrica, Gastrite atrofica- Basso consumo

Fabbisogno di vitamina B12

modesto ma comunque essenziale.

dose giornaliera richiesta per l'adulto è di circa 2 - 2,5 µg,

i depositi presenti nell'organismo ammontano a circa 4 mg.

Conseguenze:

• Anemia perniciosa

• Perdita di memoria

• Ridotta coordinazione motoria

• miopatia

Sono a rischio di sviluppare ipovitaminosi soggetti:• Che seguono diete ipocaloriche estreme• Diete ipolipidiche• Vegetariani (o esclusione di cibi specifici)• Anziani (difficile assorbimento di B12)• Scarsa esposizione al sole (Vit. D)

ipovitaminosi