Farmaci biologici nel trattamento dell’artrite reumatoide

Carlomaurizio Montecucco

PAVIA

LaRIT

Alma Ticinensis Universitas

Il fattore tempo è cruciale nel trattamento dell’AR

• Il trattamento va iniziato il più rapidamente possibile

• Il trattamento inefficace va modificato il più rapidamente possibile

• La risposta al trattamento (remissione) va ottenuta il più rapidamente possibile

Han C et al Arthritis Res Ther 2007

Qualità di vita dei pazienti con artrite reumatoide che devono

iniziare terapia con farmaci biologici

Effetto dell’AR sulla mortalitàP

rob

abil

ità

di

sop

ravv

iven

za 1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1

0

Donne StatunitensiUomini Statunitensi

Donne di Stanford con ARUomini di Stanford con AR

N = 886RMS* = 3.08

Anni dall’inizio dello studio0 5 10 15 20 25

Wolfe F et al, Arthritis Rheum 37:481–494, 1994

*Rapporto di mortalità standardizzato = 2.24

Ann Rheum Dis 2010

A set of 10 recommendations to improve the management of RA in clinical practice, based on evidence from the literature and on expert opinion.

Active

RA

Main target

Alternative target

RemissionSustained Remission

Low disease activity

Sustained

low disease activity

Adapt therapy

according to

disease activity

Adapt therapy

according to

disease activity

Adapt therapy

if state is lost

Use a

composite measure of disease activity

every 1-3 months

Assess disease activity about

every 3-6 months

Adapt therapy

If state is lost

Algorithm to treat RA to Target

MTX 10-15 mg/w

MTX 20 mg/w

MTX 25 mg/w

RA (ACR/EULAR)

DAS-guided therapy

Change if DAS > 2.4

Tight control

Evaluation every 2 months for 6

months then every 3 months thereafter

P-EAC: treatment protocol

UPA

HCQ 200mg/day

Pavia early arthritis clinic

MTX 10-15 mg/w

MTX 20 mg/w

MTX 25 mg/w

RA (ACR/EULAR)

MTX +biologic agent

DAS-guided therapy

Change if DAS > 2.4

Tight control

Evaluation every 2 months for 6

months then every 3 months thereafter

P-EAC: treatment protocol

UPA

HCQ 200mg/day

Pavia early arthritis clinic

46% 34%

20%

20%

80%

DAS

Pavia early arthritis clinic

Data on file

Cosa sono i farmaci biologici ?

Farmaci biologici = farmaci biotecnologici

• Grandi molecole (proteine)

• Prodotti con procedure biotecnologiche• Elevati costi di produzione• Altamente selettivi verso un preciso e

stabilito bersaglio terapeutico

TARGETED THERAPIES

Choy EHS. NEJM 2001;344:907-12Choy EHS. NEJM 2001

abatacept

Anti-CD20

Anti-TNFα

IL1-RA

Tocilizumab denosumab

Quali bersagli terapeutici nell’AR ?

Adapted with permission from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907–916.Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

Come agiscono i farmaci biotecnologici ?1) Inibizione delle citochine infiammatorie

CK infiammatoria

Interazione normale

Neutralizzazione della CK

recettore

Recettore solubile

Anticorpo monoclonale

Nessun segnale

Segnale di attivazione della infiammazione

Antagonistarecettoriale

T-Linfocito

antigeneMHC II TCR

attivazioneproliferazione

Recettore solubile

modified from Kremer JM, et al. J Clin Rheumatol 2005.

Come agiscono I farmaci biotecnologici ?2) Inibizione dell’interazione tra cellule

anticorpo monoclonale

CD 20

attivazione del complemento e lisi della membrana cellulare

attivazione di segnali di “autodistruzione”

membrana cellulare

B-linfocito

Come agiscono I farmaci bioptecnologici ?3) distruzione mirata delle cellule

• TNF alpha inhibition (MoAbs)– Infliximab IV– Adalimumab SC– certolizumab pegol SC– Golimumab SC

• TNF alpha inhibition (soluble receptor)– Etanercept SC

• IL1 inhibition (receptor antagonist) – anakinra SC

• IL6 receptor inhibition (MoAb) – Tocilizumab IV

• CTLA4-Ig (soluble receptor)– Abatacept IV

• Anti-CD20 (MoAb)– Rituximab IV

FIRST LINE BIOLOGIC AGENTS

2nd LINE

Quali sono i farmaci biotecnologici per l’AR oggi disponibili ?

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Etanercept2000

Infliximab2000

Adalimumab 2003 Golimumab

2009

Adapted from European Medicines Agency website )(EPARs(

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125

)

Certolizumab2010Rituximab

TNF failure2006

AbataceptTNF failure

2007Tocilizumab

2009

Da quanto tempo sono disponibili i farmaci biotecnologici per l’AR?

Quanto sono efficaci ?

EFFICACIA CLINICA

• Sono efficaci quanto il MTX in pazienti non trattati (1)

• Sono efficaci nei pazienti non responsivi al MTX

• L’efficacia è maggiore se associati al MTX o ad altro DMARD

• 1 Tocilizumab è risultato maggiormente efficace del MTX in uno studio

Efficacia

clinica

Efficacia

radiologica

Quanto sono efficaci ?

FAILURE OF MTX

Quando vanno impiegati nell’AR ?

In case of failure of MTX (or other DMARDs), the following scenarios should represent indications for the use of TNF antagonists:1. High disease activity for at least one month, as defined by the 28-

joint count disease activity score (DAS28) >5.1 (Ia, A).2. Moderate disease activity (DAS 28 >3.2 and ≤5.1) in the presence

of unfavourable prognostic factors:• a positive test for ACPA or RF; elevated ESR or CRP (Ib,

B);• clinical markers: persistence of at least 1 swollen joint (Ib,

B);• early occurrence of bone erosions on x-rays (III, C);

• detection of active synovitis with power Doppler signal (III, C).3. New erosions regardless of disease activity (III, C).

Treatment discontinuation

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 6 12 18 24 30 36 Months

Su

rviv

al

Any cause

Inefficacy

Adverse event

Other

At riskTotal events

10640

924120

746218

585 294

482331

353374

247405

Caporali R et al. Autoimm Rev 2008

The Lombardy Rheumatology Network

TNF alpha inhibitor

First failure: In patients with inefficacy or adverse events to the first

anti-TNF agent, either a treatment with a second TNF antagonists or with biologics with a different mechanism of action is recommended (1a,A)

… e se la risposta è insufficiente ?

Autoimmun Rev. 2010

EU

LA

R R

esp

on

seSwitching to a second TNF blocker

A- patients previously treated with tumor necrosis factor (TNF) inhibitors (n 155) B- patients who had never taken TNF inhibitors (n 99)

Keystone E, et al. A&R 2007

Switching to Rituximab

Treatment discontinuation

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 6 12 18 24 30 36 Months

Su

rviv

al

Any cause

Inefficacy

Adverse event

Other

At riskTotal events

10640

924120

746218

585 294

482331

353374

247405

Caporali R et al. Autoimm Rev 2008

The Lombardy Rheumatology Network

TNF alpha inhibitor

• Post Marketing Warnings – Infection risks– TB– Congestive heart failure– Cytopenia – Demyelinating disease – Malignancies (lymphoma)

Sono farmaci sicuri ?

Favalli EG et al. Autoimm Rev 2009

INFEZIONI GRAVI NELLO STUDIO LORHEN

DMARDS e infezioni nella AR

• Increased risk in RA vs non-RA (RR 1.33) Doran MF et al Arthritis Rheum 2002

• Factors associated with higher risk– Age– Extraarticular disease– Rheumatoid factor– ESR– Cyclophosphamide– Corticosteroids

• MTX not associated with a significant risk

Caporali R et al Autoimm Rev 2008

Riattivazione della TBC in studi italiani

MONITORNET 9 cases / 8787 p-y

LORHEN 5 cases / 2069 p-y

Neoplasie nell’AR

Symmons D PM, Silman AJ. Arthritis Rheum2004

Cancer type Observed Expected SIR (95% CI)

Lymphomas^ 4 0.67 5.99 (1.61-15.35)

Hematologic* 5 1.23 4.08 (1.32-9.53)

Solid** 13 17.99 0.72 (0.38-1.24)

Overall 18 19.22 0.94 (0.55-1.48)

Cancer type Observed Expected SIR (95% CI)

Lymphomas^ 4 0.80 4.98 (1.34-12.74)

Hematologic* 5 1.23 4.07 (1.31-9.49)

Solid** 13 15.33 0.85 (0.45-1.45)

Overall 18 16.56 1.09 (0.64-1.72) SIRs of cancer in RA patients treated with TNF blockers in comparison with general population living in Milan (a) and Varese (b).

a)

b)

In conclusione ?

Si tratta di farmaci efficaci ma non miracolosi, costosi e non privi di effetti collaterali, in particolare di natura infettiva

Il loro impiego va valutato attentamente seguendo linee guida codificate a livello nazionale ed internazionale

Queste riguardano sia la tipologia dei casi da trattare che raccomandazioni in merito a controindicazioni ed eventi avversi

Nei casi in cui vanno somministrati, l’impiego non va procrastinato, pena una progressione della malattia e della conseguente invalidità permanente

I pazienti vanno seguiti e monitorati per quanto concerne la risposta al trattamento e la possibile insorgenza di eventi avversi

I timori legati all’impiego prolungato di questi farmaci sembrano fugati, almeno per gli anti-TNFalfa che sono in commercio da oltre 12 anni