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Faculté de Médecine de Bamako
Dr Aboubacar Alassane OUMAR
Maitre-assistant en pharmacologie FMOS, PH CHU Kati
Dr Mariam TRAORE, Assistante Pharmacologie FMOS
Dr Karim Traore, Assistant Pharmacologie FAPH
Objectifs pédagogiques
1. Citer les différentes cibles des médicaments
2. Comprendre la nature et les types des récepteurs pharmacologiques
PLAN
Defintion
Nature des sites d’actions (cibles)
Proteines cibles des medicaments
Pharmacologie des recepteurs
Chimie des recepteurs
Familles des recepteurs
Conclusion
➢ Définitions de la pharmacodynamie:
La pharmacodynamie est l’étude des effets biochimiques et
physiologiques des principes actifs et de leurs mécanisme
d’action.
➢ Un médicament possède :
- Un effet principal, utilisé en thérapeutique
- Des effets secondaires (latéraux), qui sont gênants ou nuisibles.
Définitions :
Médicament à action
non spécifique
N’ont pas d’action sur les cellules
Ex:
❖Les antiacides neutralisent les ions
H+ au niveau stomacal
❖L’huile de paraffine par son effet
lubrifiant facilite le transit du
contenu intestinal
Action des
médicaments
Médicament à
action spécifique
Les cibles des médicaments à action
spécifiques se sont des protéines
cellulaires ou le génome(ADN;ARN)
➢Protéines- cibles assurant le passage
transmembranaire d’un ion (molécules
de transport et les canaux ioniques)
➢Proteines–cibles à rôle enzymatique
Les structures sur
lesquelles les
médicaments
agissent sont
appelées « cibles ».
➢Proteines-cibles jouant le rôle de
récepteurs
➢Récepteurs:Macromolécules qui permettent la
liaison spécifique d’un médiateur
endogène ; ou médiateurs venant de
l’extérieur et assure la transmission
du signal vers l’intérieur de la cellule.
Ligands = médiateurs:
A) Proteines-cibles jouant le rôle de récepteurs
Interaction dynamique:
InteractionModification spatiale de conformation
Activation du récepteur
Effet physiologique
Ligand-récepteur = modèle clef-serrure
Interaction ligand-récepteur
Critères de l’interaction Ligand-récepteur :
L’affinité
Réversibilité
Spécificité
SélectivitéUne substance est dite sélective pour un récepteur :— si elle présente une affinité plus élevée pour le récepteur en question par rapport à d’autres récepteurs (plus faible Kd)— Si elle induit un effet donné (secondaire à la stimulation du récepteur) à une dose (ou une concentration)plus faible que les autres effets engendrés par cette même substance par la stimulation d’autres récepteurs
Récepteursmembranaires
Récepteursnucléaires
Récepteurs membranaires
Récepteurs couplés à la pr-
G
Récepteurs enzymes
Récepteurs canaux
Principales familles de Récepteurs
❑ Types: quatre groupes
1. Récepteurs de type canal ionique: Type 1
2. Récepteurs couplés aux proteines G: Type 2
3. Récepteurs liés aux enzymes: Type 3
4. Récepteurs intracellulaires: Type 4
I) Récepteurs membranaires: 1) Récepteurs transmembranaires couplés à la proteine G
Récepteur :
Glycoprotéine organisés en 7
traversés (hélices).
Les 7 hélices Etroitement accolées
et définissent un puit étroit et
profond où va se fixer le ligand
L’extrémité intracellulaire fixe la
proteine G
Récepteurs transmembranaires couplés à la proteine G
➢Les récepteurs histaminiques H1 et H2
➢Les récepteurs muscariniques de l’acétylcholine
➢Les récepteurs α et ß adrénergiques
➢Les récepteurs de la dopamine
➢ les récepteur de la sérotonine
➢ les récepteurs de la morphine
➢Les récepteur B de l‘acide γ aminobutyrique GABA
1) Récepteurs transmembranaires couplés à la proteine G
La proteine G :
➢ À la face interne de la membrane plasmique
➢3 sous unités α; ß ; γ➢Les protéines G se distinguent entre elles par la
sous-unité α➢Chaque type de α interagit avec un groupe de
récepteur et active un effecteur donné.
➢ ß ; γ sont identiques à toutes les protéines G
➢La sous unité α posséde:
• Site de liaison au récepteur
• Site de liaison à l’effecteur
• Site de liaison au GDP et GTP
• Structure d’encrage à la membrane
➢ selon le type de α ; on distingue plusieurs type de
proteine G:
Proteine G Type de sous –unité α Effecteur
Pro Gs αsAdenylate-cyclase
Pro Gi αi
αi1Adenyl-cyclase
αi2Canaux potassique
Phospholipase C
Phospholipase A2αi3
Pro Gt αtPhosphodiestérase GMPc
Pro Gq αqPhospholipase C
Pro Go αoCanaux calcique
1) Récepteurs transmembranaires couplés à la proteine G
Les cibles et les effets de l’AMPc
Quelques effets liés à l’activation de l’AMPc:
❖Augmentation de la lipolyse (augmentation de la lipase)
❖Réduction de la synthèse de glycogène ( inactivation de la
glycogène synthétase)
❖Contraction des fibres cardiaques et des fibres
musculaires lisses
3) Canaux ioniques
Dans ce cas, la protéine G agit directement, sur un canal ionique, sans
l’intermédiaire d’un second messager.
αi2αi3αo
Ces récepteurs comportent une extrémité
extracellulaire fixant le ligand
Et une extrémité intra cytoplasmique
douée d’activité enzymatique
II. Récepteurs membranaires assurant l’activité enzymatique
3) Récepteurs membranaires assurant la fonction du canal ionique
•Ils sont activés par liaison des médiateurs.
•Ils comportent tous une proteine transmembranaire composé de
sous-unités délimitant un canal ionique central
•Les ligands sont généralement des hormones; neuromédiateurs
et des facteurs de croissances.
•Les canaux sont spécifiques des ions Na+, Ca 2+; K+ ; Cl_
•Ils n’agissent pas par l’intermédiaire de second messager
a) Les récepteurs canaux à activité cationique ( excitateur)
b) Les récepteurs canaux à activité anionique (inhibiteurs)
3) Récepteurs membranaires assurant la fonction du canal ionique
a) Les récepteurs canaux à activité cationique ( excitateur)
Ils sont à action excitatrice en provoquant un potentiel d’action
excitateur
Ex:
➢Récepteur nicotinique de l’acétyl choline
➢Récepteur 5 HT 1 de la sérotonine
➢Récepteur des acides aminés excitateur (aspartate et le glutamate)
Récepteur nicotinique de l’acétyl choline (ACH):
Ils sont composés de 5 sous unités délimitant un canal
ionique.
Le domaine extracellulaire contient des sites de
fixation de l’ACH (2 molécules).
la fixation de L’ACH entraine l’ouverture du canal et
l’entrée du Na+ dépolarisation propagation de
l’influx nerveux excitation.
Ils sont perméables aux ion Cl _
Leur stimulation provoque une hyperpolarisation
potentiel inhibiteur
Ex:
Récepteur A du GABA (Récepteur
GABA-A) :
Ce sont des hétéro pentamères délimitant un
canal Cl _
Ce récepteur fixe 2 molécules du GABA à la fois
La fixation du ligand entraine l’ouverture du
canal l’entrée du Cl _
hyperpolarisation diminution
du potentiel d’action
3) Récepteurs membranaires assurant la fonction du canal ionique
a) Les récepteurs canaux à activité anionique (inhibiteur)
II) Récepteurs nucléaires
Ligands:Sont souvent de nature
lipidiques
Hormones stéroïdes: Hormones
thyroïdiennes; vitamine D et A;
Prostaglandine et prostacycline.
Récepteurs:
Protéines à localisation
cytosolique (récepteur du
cortisol) ou nucléaire
Ils se lient à des régions
promotrices des gènes pour
augmenter ou réprimer leur
transcription en ARNm
Modification de la synthèse de
protéines
1) Les canaux ioniques dépourvus du rôle de récepteur
Les canaux ioniques sont des protéines transmembranaires qui permettent le
passage sélectif des ions.
les canaux ioniques sont généralement cations sélectifs (Na+; Ca 2+ ;K+) ou
anions sélectif (Cl_).
On distingue:
Canaux
cationique Canaux K+
Canaux Na+
Voltage dépendant
Canaux Ca2+
Voltage
dépendant
Activés par
l’ion Ca2+
Voltage
dépendant
Mécanisme d’action des médicaments interagissant avec les canaux voltage dépendant
Les médicaments se fixent sur un site de reconnaissance du
canal ionique.
Les médicaments peuvent être responsables:
➢Une diminution de l’ouverture des canaux :
➢D’une augmentation de l’ouverture des canaux par
fixation sur le site de reconnaissance lorsque le canal est
activé et maintenu dans cet état.
1) Les canaux ioniques dépourvus du rôle de récepteur
➢Ces canaux sont retrouvés au niveau des
neurones, le cœur et les muscles striés.
➢Ce sont des canaux dépendant du potentiel
ou voltage dépendant.
➢Ils sont responsable de la phase de
dépolarisation du potentiel d’action des
cellules excitatrices.
a) Les canaux sodiques Na+:
Médicaments agissant
sur las canaux Na+
Mode d’action Usage
thérapeutique
Cocaïne
Procaine
Inhibition des canaux Na+ Anesthésique local
Quinidine
Lidocaine
phenytoine
Inhibition des canaux Na+ Anti arythmique
cardiaque
b) Les canaux potassique K+:
Les canaux potassique voltage-
dépendant
Ils interviennent dans la
repolarisation membranaire ou la
prolongation du potentiel d’action
Les canaux potassique régulés
via la concentration
cytoplasmique du Ca ou ATP/
Ils sont activés par
l’augmentation du Ca2+
cytosolique ou l’ATP.
Les médicaments agissant sur les canaux K+
Classe
pharmacologique
Molécule Mécanisme d’action Usage
thérapeutique
Anti arythmique Amidarone Inhibition des canaux K+ En cas
d’arythmie
hypoglycémiants Tolbutamide
Glibenclamide
Inhibition des canaux K+
entrainant la libération
de l’insuline
Diabète non
insulino -
dépendant
c) Les canaux calciques voltage-dépendant
Rôle physiologique des canaux calciques:
L’activation des canaux calcique déclenche:
➢La sécrétion des neuromédiateurs au niveau des extrémités
axonales
➢Des phénomènes contractiles.
Les médicaments agissant sur les canaux calciques
Classification Molécule Usage thérapeutique
Médicaments
bloqueurs des
canaux Ca2+
Dihydropiridine
(Nifédipine; Nicardipine)
▪Angine de
poitrine
▪Arythmie
cardiaque
▪Hypertension
artérielle
Arylalkylamine (Verapamil)
Benzothiazépine
(Diltiazem)
2) Les pompes ioniques
Ce sont des systèmes actifs capables de transporter des ions
de part et d’autres de la membrane cellulaire contre un
gradient de concentration.
Ce type de transport implique une source d’énergie.
On distingue:
Les systèmes dépendants d’une hydrolyse de l’ATP:
Na+/K+ ATP ase
K+/H+ ATP ase
Ca2+ ATP ase
Les systèmes dépendants d’un mouvement d’ion:
Co-transport Na+/K+/Cl_
Co-transport Na+/K+
Les systèmes dépendants d’une hydrolyse de l’ATP
H+/ K+ ATPase de la cellule
gastrique
C’est une proteine membranaire
localisé au niveau des cellules
pariétale des microvillosités de
l’estomac.
Elle transporte les ions H+ vers
la lumière de l’estomac contre les
ions K+.
L’Oméprazole est un inhibiteur
spécifique de cette pompe
une diminution de l’acidité
gastrique
C) Proteines–cibles à rôle enzymatique
Médicaments Utilisation thérapeutique
Enzyme inhibée Type d’inhibition
Acide acétyl
salicylique/Indométacine
Anti
inflammatoire
Cyclo oxygénase Irréversible
Allopurinol Antigoutteux Xanthine oxydase réversible
Captopril Anti hypertenseur Enzyme de conversion réversible
Méthotréxate Anti cancéreux Dihydrofolate réductase réversible
sélégiline antiparkinsonien mono amino oxydase B Réversible
toloxatone Anti dépresseur mono amino oxydase A Réversibles
Conclusion
Les médicaments exercent leur action pharmacologique en
se fixant aux cibles protéiniques principalement
- les enzymes
- les canaux ioniques
- les récepteurs.
Bien que il existe des médicaments dont les récepteurs ne
sont pas élucidés, la grande majorité agit par
l’intermédiaire des quatre principales familles de
récepteurs pharmacologiques:
- membranaires: ionotropique (type 1); metabotropique
(type 2); et les kinases (type 3)
- intracellulaires (type 4).