Facciamo il punto sulla tachicardia ventricolare post ischemica:

dall’epidemiologia all’ablazione

A cura di Raimondo Calvanese e Pietro Rossi

Fisiopatologia e substrato elettrico della TV post-ischemica

Cenni storici

La storia della terapia ablativa della tachicardia ventricolare post-ischemica (TVpi) comincia verso la fine degli anni ’70 quando la comunità cardiologica internazionale iniziò ad affrontare un problema di grande impatto clinico e di difficile soluzione.

I pazienti con TVpi, spesso associata ad aneurisma ventricolare sinistro, avevano scarse possibilità di trattamento: la terapia farmacologica era costituita prevalentemente da chinidina e procainamide e i defibrillatori impiantabili erano ancora un sogno per l’epoca.

Illustri cardiologi e cardiochirurghi cominciarono a mettere in atto una serie di sperimentazioni, postulando nuove ipotesi, verificandone i risultati, utilizzando nuovi strumenti tecnologici, ottenendo infine, con quella che è l’applicazione del metodo scientifico, una serie di risultati sorprendenti per l’epoca che costituiscono ancora oggi le pietre miliari delle nostre conoscenze sulla fisiopatologia della tachicardia ventricolare post-ischemica.

Si comprese che la correzione della ischemia mediante rivascolarizzazione determinava nessuno o scarsissimi benefici sull’aritmia. Si cercò, quindi, di identificare quale fosse il ruolo della cicatrice (scar)/aneurisma ventricolare nella fisiopatologia della TV ma si arrivò a risultati contraddittori: in alcuni pazienti la TV veniva interrotta per mezzo di un intervento di aneurismectomia, mentre in altri pazienti l’aneurismectomia, effettuata con differente tecnica chirurgica, non eliminava l’aritmia.

Nella storia della ablazione della TV, come è avvenuto anche per la fibrillazione atriale, abbiamo mutuato molto dall’esperienza chirurgica. Si iniziarono ad effettuare studi di mappaggio endocardico ed epicardico (intraoperatori) e si cominciò a focalizzare l’attenzione su segnali di basso voltaggio che si registravano ai confini della cicatrice in particolare nelle zone di miocardio presenti tra la scar ed il tessuto sano (cosiddetta border zone). In un elegante studio di J. Miller nel 1995 su pazienti con TV incessanti sottoposti all’aneurismectomia completata dalla resezione map-guided del tessuto endocardico confinante. Dopo aver effettuato l’incisione dell’aneurisma, in corrispondenza dell’apice ventricolare sinistro, [1] veniva posto un multi-elettrodo (patch) sulla superficie endocardica del versante apicale sinistro del setto interventricolare (Figura 1 A) dove poi si registravano i potenziali locali anomali sia in TV che in ritmo sinusale. Dopo la registrazione veniva eseguita l’aneurismectomia, completata dalla resezione del subendocardio patologico (Fig. 1B) e l’esposizione del tessuto subendocardico sano (Fig. 1C); il patch multi-elettodo veniva rimesso nella stessa posizione di pre-resezione (Fig. 1D).

Prima dell’aneurismectomia, durante la TV, era possibile registrare una serie di potenziali frammentati mesodiastolici che facevano da driver alla tachicardia. Nelle stesse posizioni in cui in TV si registravano potenziali mesodiastolici, in ritmo sinusale si registravano dei potenziali splittati, tardivi, frammentati, spesso registrati dopo la fine del QRS. (Figura 2)

Fu sorprendente scoprire che, dopo l’aneurismectomia (se associata a resezione sub-endocardica Figura 3), la TV non era più inducibile nella maggior parte dei pazienti e, in ritmo sinusale, non era più possibile registrare quei potenziali splittati, tardivi, come se la resezione subendocardica avesse eliminato insieme a quei potenziali lenti il substrato dell’aritmia (Figura 4).

Figura 1: Disegno schematico di un’aneurismectomia, posizionamento

di patch multielettrodo sulla superficie endocardica del Vsx. Effect of

Subendocardial Resection on Sinus Rhythm Endocardial Electrogram

Abnormalities. John M. Miller, George S. Tyson, W. Clark Hargrove,

Joseph A. Vassallo, Mark E. Rosenthal and Mark E. Josephson.

Circulation. 1995;91:2385-2391.

Figura 2: DI, DII, DIII, V5R tracce ECG di superficie, RV: ventricolo destro – elettrogramma normale, LV: ventricolo sinistro- elettrogramma normale, Probe: eletrogramma di basso voltaggio, frammentato con presenza di eletrogramma tardivo, splittato. J. M. Miller et al. Circulation. 1995; 91:2385-2391.

Figura 3: Disegno schematico di

resezione subendocardica.

Si cominciò allora a focalizzare l’attenzione sul tessuto sub-endocardico ai confini della scar in cui viene a coesistere un’eterogeneità istologica molto complessa, determinata da tessuto fibroso denso, esito della necrosi, associato a fibrocellule muscolari ancora vitali ma danneggiate, spesso dotate di bassa velocità di conduzione dovuta alla non uniforme propagazione dell’attivazione elettrica ed al disaccoppiamento cellula-cellula (Figure 5).

Questi fasci di fibrocellule, ancora vitali, possono formare dei canali preferenziali di conduzione all’interno o ai margini della scar, indispensabili all’inizio e al mantenimento della TV.

Si comprese che la maggior parte delle TV originavano proprio dalla border zone e che solo quando l’intervento di aneurismectomia era associato alla

resezione subendocardica si poteva osservare la risoluzione della tachicardia che si traduceva in una eccellente prognosi con una bassissima percentuale di recidiva dell’aritmia. A causa dell’elevata mortalità operatoria, nonostante i risultati incoraggianti, la tecnica fu progressivamente abbandonata. Per la reale affermazione della ablazione della TV come efficace tecnica interventistica bisognerà aspettare ancora alcuni anni, quando prenderanno il sopravvento le tecniche di ablazione percutanea mediante radiofrequenza.

Figura 4 A sinistra: Tracce ECG di superficie e registrazioni della

superficie epicardica in TV che mostrano potenziali mesodiastolici che

fanno da driver della TV; Al centro: in ritmo sinusale il patch registra nelle

stesse zone potenziali splittati, tardivi; A destra: dopo la resezione

subendocardica non è più possibile registratre i potenziali tardivi. J. M.

Miller et al. Circulation. 1995; 91:2385-2391.

Figura5: Resezione endocardica: tessuto connettivo denso

all’interno del quale sono stipate fibrocellule miocardiche

vitali molto separate le une dalle altre.

Meccanismo elettrofisiologico delle TVpi

Il substrato elettrofisiologico della TVpi si sviluppa gradualmente nelle prime due settimane dopo un infarto miocardico acuto e vi rimane a tempo indeterminato. Durante l’evoluzione della necrosi miocardica il tessuto muscolare necrotico è sostituito da tessuto fibroso e ciò determina una riduzione delle gap-junction che connettono i miociti sopravvissuti ed induce una serie di modifiche molecolari che alterano la composizione e la funzione delle gap-junction residue. A causa dei questi cambiamenti nell’accoppiamento cellulare la conduzione è lenta e discontinua. La presenza della cicatrice e queste anormalità di conduzione determinano il substrato elettrofisiologico necessario per l’innesco di una TV.

La grande maggioranza delle TV monomorfe post-infartuali sono determinate da un meccanismo di rientro in prossimità dell’area cicatriziale determinato dalla presenza di:

Una zona di blocco di conduzione anatomico (determinato dalla scar - non eccitabile) o una zona di blocco funzionale determinato dalla refrattarietà locale;

Una zona di conduzione lenta (istmo della TV) costituita da

fibrocellule ancora vitali ma spesso danneggiate, stipate in una

matrice tessuto fibroso denso, dotate di lenta conduzione;

Per poter iniziare l’attivazione del circuito deve avvenire un blocco

unidirezionale (spesso determinato da una extrasistole

ventricolare che trova il circuito in fase di eccitabilità) che consenta

all’impulso di entrare nel circuito della tachicardia, percorrere

interamente l’istmo fino alla zona di uscita per determinare il primo

battito della tachicardia;

Per mantenere il rientro della TV la lunghezza del circuito deve

essere abbastanza lunga (o la velocità di conduzione deve essere

abbastanza lenta) tale da consentire il recupero della eccitabilità

del circuito.

Un elegante lavoro di Reimer pubblicato su Circulation nel 1977 [2] ha

evidenziato come il fronte d’onda ischemico progredisca dagli strati

subendocardici a quelli subepicardici. Infatti, effettuando una legatura

della arteria circonflessa di cani si evidenziò che dopo 40 minuti di

occlusione coronarica si osservava una necrosi focale subendocardica,

dopo circa 3 ore la necrosi era tipicamente confluente che dal

subendocardio si estendeva agli strati medi del miocardio ed al

subepicardio e, dopo 6-24 ore, la necrosi diveniva transmurale e

venivano risparmiati solo gli strati più profondi subepicardici, specie

dove era presente un circolo collaterale.

Questa osservazione, che oggi diamo per scontata, costituisce in realtà il motivo per cui la maggior parte delle TV post-ischemiche possa essere aggredito sul versante subendocardico e solo in pochi casi e sia necessario un approccio combinato (endo-epicardico) per la eliminazione della TV.

Figura 6: Tipico circuito di rientro a 8.

Entrance: zona di entrata

dell’impulso nel circuito; VT isthmus:

istmo critico della TV protetto da

zona ineccitabile (scar o blocco

funzionale costituito dalla doppia

linea) con lenta velocità di

conduzione (linea a zig zag); Exit:

zona di uscita dell’impulso dall’istmo

protetto che va a depolarizzare il

miocardio comune;

Figura 7 Progressione temporale della

zona ischemica. The Wavefront

Phenomenon of Ischemic Cell Death 1.

Myocardial Infarct Size vs Duration of

Coronary Occlusion in Dogs. KEITH A.

REIMER, M.D., PH.D., JAMES E. LOWE,

M.D., MARGARET M. RASMUSSEN, M.D.,

PH.D., AND ROBERT B. JENNINGS, M.D.

CIRCULATION VOL 56, No 5q NOVEMB3ER

1977.

Epidemiologia

La reale incidenza della tachicardia ventricolare post-ischemica (TVpi) è molto difficile da

quantificare in quanto la TV può presentarsi con un ampio spettro di manifestazioni cliniche che

spazia da forme non sostenute, che decorrono asintomatiche, fino a forme che determinano la

morte cardiaca improvvisa (MI).

L’incidenza delle aritmie ventricolari è stata stimata da studi retrospettivi ed osservazionali e da

registri sull’arresto cardiaco e la morte cardiaca improvvisa.

Come noto, la malattia coronarica è causa più frequente di MI e di TV/FV. Nello studio CASCADE [3]

l’82% dei pazienti rianimati da un arresto cardiaco extra-ospedaliero a Seattle era affetto da malattia

coronarica. Nel trial CASH [4] il 76% dei pazienti rianimati da arresto cardiaco extra-ospedaliero,

nell’area di Amburgo, aveva una malattia coronarica sottostante. Lo studio AVID [5] e CIDS [6] che

hanno reclutato pazienti con TV sostenuta e con una minoranza di pazienti rianimati da arresto

cardiaco, hanno mostrato che la malattia coronarica era la cardiopatia strutturale sottostante in più

dell’80% dei pazienti.

Tuttavia, negli ultimi decenni si è verificata una significativa diminuzione della incidenza delle

tachiaritmie ventricolari come causa di MI. Dati dallo studio Framingham [7] rivelano che il rischio

di MI aggiustato per età, è diminuito del 49% se compariamo gli anni 1990-1999 con gli anni 1950-

1969. Tale riduzione è dovuta, indubbiamente, ai progressi ottenuti nel trattamento della malattia

coronarica ed in particolare, alla diffusione dell’utilizzo di farmaci come i betabloccanti e gli Ace-I

che hanno determinato una riduzione dell’incidenza delle TV in popolazioni ad alto rischio. Anche le

statine hanno dimostrato di ridurre la mortalità totale (ma non l’incidenza di TV/FV) in una

popolazione di pazienti con disfunzione ventricolare sinistra.

Il declino della incidenza delle aritmie ventricolari, associate alla cardiopatia ischemica, è da

attribuire, insieme alla terapia farmacologica, ai progressi ottenuti con la terapia riperfusiva. In era

pre-trombolisi, Laurie e coll. nel 1968 descrissero una incidenza di FV dell’8.3%. Il trial GUSTO (An

International Randomized Trial Comparing Four Thrombolytic Strategies for Acute Myocardial

Infarction) [8] ha arruolato 40.895 pz dal 1990–1993 e ha riportato un’incidenza di aritmie

ventricolari (AV) del 10.2%. Al contrario, uno studio di rivascolarizzazione miocardica percutanea

primaria del 2006 ha riportato un’incidenza di AV sostenute di solo il 4.7%. In un registro israeliano

dal 2000–2010 di Orvin e coll. [9,10] con un’alta percentuale di PTCA primaria, le TV si sono

verificate precocemente (≤48 h) nel 2.1% dei pz e tardivamente (>48 h) nell’1.7% dei pz.

Nella fase acuta dell’ischemia si realizzano le condizioni fisiopatologiche che determinano

l’insorgenza della fibrillazione ventricolare (FV) e/o della TV polimorfa che sono associate ad un

incremento della mortalità precoce intra-ospedaliera ma non della mortalità tardiva post-

dimissione. Nella fase cronica, a distanza anche di molti anni, quando la cicatrice si è stabilizzata, le

tachiaritmie ventricolari sono rappresentate principalmente dalle TV monomorfe che, al contrario,

sono associate ad un incremento significativo della mortalità.

Negli ultimi decenni l’avvento e la diffusione dei defibrillatori impiantabili nei pazienti con

pregresso infarto miocardico, sia in prevenzione primaria che secondaria, ha determinato un

significativo declino della incidenza della mortalità associata a tali aritmie.

Terapia farmacologica delle tachicardie ventricolari con substrato ischemico

Ad eccezione dei betabloccanti nessun farmaco antiaritmico ha dimostrato la capacità di

migliorare la sopravvivenza in soggetti affetti da aritmie ventricolari con substrato post-

ischemico. I farmaci antiaritmici di classe I incrementano la mortalità in soggetti affetti da

cardiopatia ischemica [11]. Solo l’Amiodarone ed in misura minore il Sotalolo hanno dimostrato una

significativa riduzione della frequenza degli episodi di tachicardia ventricolare (TV) [12]. Tuttavia,

sebbene l’Amiodarone sia il farmaco antiaritmico più efficace nel ridurre gli eventi di TV [13], quando

usato per prevenzione primaria della morte improvvisa in pazienti affetti da scompenso cardiaco ha

ridotto la probabilità di eventi aritmici senza purtroppo migliorare la mortalità globale [14-15].

L’Amiodarone ha molteplici effetti collaterali spesso legati alla somministrazione per lungo tempo

[16]. Una sotto-analisi dello studio CIDS ha descritto che in un follow-up di 11 aa sono stati osservati

effetti collaterali in circa 82% dei pazienti e nel 50% di essi il farmaco è stato sospeso ad un follow-

up medio di 5,6 anni [17]. Il sotalolo è risultato meno efficace dell’amiodarone ma più efficace di

altri beta-bloccanti nel ridurre gli eventi di TV [18]. Il sotalolo, come altri farmaci antiaritmici, espone

al rischio proaritmico (soprattutto torsioni di punta) dose dipendente. Esso però, in presenza di ICD,

ha dimostrato un buon profilo di sicurezza e rappresenta spesso una terapia di prima scelta in

soggetti senza alto rischio di proaritmia sotalolo indotta [19]. Il sotalolo va evitato in pazienti con

severa broncocostrizione, con frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) < 20%, insufficienza

renale o prolungamento del QT.

L’Amiodarone in casi più gravi (recidive frequenti o storm aritmici) può essere associato anche a

beta-bloccanti come il propanololo e il metoprololo. In uno studio si dimostra che l’associazione con

propanololo sia più efficace di quella con metoprololo [20].

In casi refrattari, ad alte dosi di amiodarone, può essere associata la mexiletina. Tale strategia non

offre tuttavia vantaggi significativi capacità nel trattamento delle recidive di TV in soggetti con

cardiopatia ischemica [21].

Terapia non farmacologica delle tachicardie ventricolari con substrato ischemico

Defibrillatore automatico (ICD)

Tre grandi studi clinici prospettici e randomizzati (AVID, CASH e CIDS) hanno dimostrato la

superiorità dell’ICD rispetto alla terapia con amiodarone nella riduzione della mortalità globale [22].

La terapia elettrica non ha solo aspetti positivi, mentre l’ICD può salvare la vita dei pazienti

interrompendo gli episodi di aritmie ventricolari fatali, si è rilevato che gli shock dell’ICD sono

associati ad un aumento della mortalità [23]. Gli interventi di trattamento delle aritmie ventricolari

con la tecnica del pacing antitachicardico (ATP) non hanno un impatto negativo sulla mortalità come

gli shock [24]. Nello studio SCDHeFT, si riporta che un singolo shock appropriato aumenta di cinque

volte il rischio di morte e ulteriori shock aumentano ulteriormente tale rischio [25]. Ci sono evidenze

che gli shock possano peggiorare la funzione miocardica [26], oltre che a determinare un incremento

del rischio di morbidità per patologie psichiatriche (ansia, depressione etc.) [27]. Per le suddette

ragioni sono stati eseguiti numerosi studi che hanno esplorato diversi protocolli di programmazione

dell’ICD per evitare il più possibile l’erogazione degli shock attraverso il prolungamento del tempo

di riconoscimento e l’uso di ATP anche per TV rapide [28]. I benefici di tali programmazioni si

verificano anche in pazienti sottoposti ad impianto di AICD per prevenzione secondaria [29-30].

Considerati i limiti dell’ICD, si sono rese necessarie terapie capaci di modificare il substrato elettro-

anatomico favorente l’insorgenza delle TV. La rivascolarizzazione miocardica, generalmente, non si

è dimostrata efficace come strategia antiaritmica sebbene, nelle forme di scompenso cardiaco

cronico, vada verificata la presenza di ischemia, poiché una sua correzione può migliorare la

prognosi [31-32]. Inoltre, un ottimale trattamento dello scompenso cardiaco congestizio riduce la

mortalità globale ed improvvisa ma non impatta significativamente sulle recidive di TV [33-34]. La

terapia di resincronizzazione cardiaca è stata efficace nel ridurre l’insorgenza di episodi di TV in

prevenzione primaria come conseguenza di un miglioramento della frazione di eiezione del

ventricolo sinistro (FEVS) [35-36].

Una volta che il substrato elettro anatomico diventa manifesto (comparsa di episodi clinici e

recidivanti di TV) la riduzione degli episodi di TV richiede necessariamente un trattamento

antiaritmico o ablativo.

Ablazione transcatetere delle tachicardie ventricolari con substrato post-ischemico

L’ablazione transcatetere è l’approccio non farmacologico per la riduzione delle recidive di TV

attraverso l’eliminazione dei canali di tessuto miocardico a lenta conduzione all’interno della

cicatrice infartuale che tipicamente vengono rivelati da segnali elettrici di basso voltaggio. La

strategia ablativa, i rischi ed i risultati clinici sono legati alla natura e alla localizzazione del

sottostante substrato miocardico. La maggior parte delle TV con substrato post-ischemico hanno

istmi critici a livello endocardico e pertanto possono essere trattate con approccio endoventricolare.

Tuttavia, in circa il 14% dei casi l’istmo critico è localizzato nel versante epicardico della cicatrice

infartuale e la tecnica di ablazione deve pertanto prevedere anche un accesso epicardico [37].

Le evidenze dai primi trial

La storia moderna della ablazione della TV deve molto agli importanti contributi dettati da 3 trial prospettici randomizzati che hanno valutato l’efficacia dell’ablazione mediante radio frequenza (RFCA) in pazienti ischemici:

1. Il trial SMASH-VT (Prophylactic catheter ablation for the prevention of defibrillator therapy) [38] pubblicato nel 2007 è stato il primo trial randomizzato su larga scala che ha valutato l’efficacia della RFCA nei pazienti ischemici. Esso ha arruolato inizialmente pazienti con precedente IMA, sottoposti ad impianto di ICD in prevenzione secondaria e, successivamente ha incluso anche pazienti con ICD impiantato in prevenzione primaria che avevano ricevuto uno shock appropriato per un singolo episodio di VT o VF. I pz sono stati randomizzati 1:1 o a RFCA + ICD o a ICD + terapia standard. I pazienti nel gruppo ablazione sono stati trattati principalmente con ablazione endocardica basata sul substrato, sebbene il mappaggio con entrainment sia stato utilizzato in caso di TV emodinamicamente stabile. L’endpoint primario era la sopravvivenza da ogni terapia dell’ICD (ATP o shock) e gli endpoint secondari erano la sopravvivenza da shock inappropriati, morte e storm aritmici. Sono stati inclusi un totale di 128 pz (64 per ogni gruppo) e dopo due anni di Follow up i pazienti randomizzati ad ablazione di TV avevano un numero significativamente inferiore di interventi appropriati di ICD (88 vs 67%; hazard ratio [HR] 0.35, 95% CI, 0.15–0.78; P 0 .007). Tra i due gruppi non sono state dimostrate differenze significative nella mortalità. Lo SMASH-VT ha arruolato pazienti con un rischio relativamente basso (pazienti con un singolo episodio di TV/FV e non trattati in precedenza con farmaci antiaritmici) e ha

dimostrato che l’ablazione di modifica del substrato “profilattica” può effettivamente ridurre la probabilità di sviluppare TV/FV che richiedano interventi appropriati dell’ICD. Sebbene lo studio fosse sottodimensionato per dimostrare una differenza in mortalità tra i gruppi, ha evidenziato un trend di riduzione di mortalità nel gruppo ablazione (9 vs 17%; P 0.29).

2. Il trial VTACH [39] (Ventricular Tachycardia Ablation in Coronary Heart Disease) è un trial clinico randomizzato prospettico multicentrico pubblicato nel 2010 che ha confrontato una strategia di impianto di ICD + ablazione con il solo impianto di ICD. I pazienti elegibili erano ischemici con ridotta frazione di eiezione (<50%), e TV stabile, con indicazione a ICD in prevenzione secondaria. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a RFCA della TV + ICD versus solo ICD. A differenza dello SMASH-VT, nel VTACH era consentito l’utilizzo dei farmaci antiaritmici (AA). I pazienti nel gruppo ablazione venivano sottoposti mappaggio con entrainment o mappaggio di attivazione così come a modifica del substrato a scelta dell’operatore. In tutti I pz è stato poi impiantato un ICD. L’endpoint primario era l’intervallo di tempo alla prima recidiva di TV/FV. In totale sono stati analizzati dati di 107 pz (52 nel gruppo ablazione e 55 nel gruppo di controllo) con un Follow-up medio di of 22.5±9 mesi. Il tempo medio alla recidiva di TV è stato più lungo nel gruppo ablazione rispetto ai controlli (18.6 vs 5.9 mesi), e l’intervallo a lungo termine libero da recidive di TV/FV è stata più alto nel gruppo ablazione (47 vs 29%; HR 0.61, 95% CI, 0.37–0.99; P 0.045). Inoltre, i pz randomizzati ad ablazione hanno avuto minori re-ospedalizzazioni e hanno avuto, in media, un burden significativamente minore di shock di ICD. Non c’è stata differenza significativa di mortalità tra i due gruppi. In definitiva il VTACH ha mostrato che l’ablazione della TV riduce le recidive di TV e gli shock appropriati di ICD in confronto ai pazienti non sottoposti ad ablazione. Tuttavia, dato l’alta percentuale di recidive di TV (>50%) durante il follow-up, l’ablazione nei pazienti ischemici è una terapia insufficiente da sola (senza ICD) e, quando effettuata, dovrebbe essere considerata come terapia aggiuntiva al defibrillatore per ridurre gli shock.

3. Pubblicato nel 2016, Il trial VANISH [40] (Ventricular Tachycardia Ablation versus Escalated Antiarrhythmic Drug Therapy in Ischemic Heart Disease) ha comparato una strategia di ablazione della TV con una strategia di incremento graduale della terapia AA (incremento progressivo delle dosi di Amiodarone e aggiunta di Mexiletina). I criteri di inclusione prevedevano un pregresso IMA con impianto di ICD e recidiva di TV nonostante terapia con amiodarone o un altro farmaco AA (di classe I or classe III) nei 6 mesi precedenti. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 alla terapia ablativa o all’incremento graduale della terapia antiaritmica. Nel gruppo di pazienti sottoposti alla ablazione quelli con TV emodinamicamente stabile sono stati sottoposti al mappaggio di attivazione dell’aritmia ed alla tecnica di entrainment, mentre i soggetti con TV non mappabili sono stati trattati integrando il metodo del pace-mapping con l’analisi del substrato in ritmo sinusale. I pazienti randomizzati a terapia AA sono stati trattati inizialmente con amiodarone (se non lo assumevano) o con associazione di amiodarone e mexiletina (in quelli in cui si verificava una recidiva in corso di amiodarone). L’endpoint primario era composito ed includeva mortalità per tutte le cause, storm aritmico, o shock appropriato di ICD shock dopo un periodo di 30 giorni di trattamento. In totale, sono stati arruolati 259 pz (132 randomizzati alla ablazione, 127 randomizzati alla terapia AA). Dopo un Follow-up medio di 28 mesi, l’endpoint primario composito di morte, storm, o shock appropriato si è verificato meno frequentemente nei pz randomizzati ad ablazione rispetto al gruppo trattato con farmaci AA (59.1% vs 68.5%; HR 0.72, 95% CI, 0.53–0.98; P 0.04), e la differenza è stata determinata principalmente dalla riduzione del tasso di shock appropriati e di storm aritmici. Non ci sono state differenze significative in mortalità tra i due gruppi. Per quanto riguarda la sicurezza, i pazienti nel gruppo ablazione hanno avuto maggiori complicanze peri-procedurali (ad es. sanguinamenti maggiori, danno vascolare, perforazione cardiaca e blocco AV), sebbene gli eventi avversi sono stati più frequenti nei pazienti randomizzati all’incremento della terapia con AA in confronto ai pazienti sottoposti a RFCA.

Il messaggio principale del VANISH è che nei pazienti ad alto rischio con TV recidivanti nonostante la terapia con AA, l’ablazione mediante RF è superiore all’incremento della terapia con farmaci AA nel ridurre l’outcome combinato di morte, VT storm, o shock di ICD a 30 giorni. Concludendo: l’ablazione causa meno eventi avversi correlati al trattamento rispetto alla terapia con farmaci AA.

Progressi tecnologici e modifiche del target di ablazione delle TV

L’ablazione transcatetere della TVpi è nata e si è sviluppata con lo scopo di eliminare la TV, ridurre o eliminare gli shock del defibrillatore, migliorare la qualità della vita e la prognosi dei pazienti con TVpi. Tuttavia, mentre nei primi anni il target dell’ablazione era costituito dalla singola TV clinica che veniva indotta e studiata, quando possibile, con metodiche prettamente di stimolazione (entrainment, pacemapping etc.) che richiedevano continue induzioni ed interruzioni della TV con DC shock, negli ultimi anni il target si è progressivamente modificato. Infatti, la maggior parte delle strategie ablative si basa su una modifica del substrato volta ad eliminare non solo la TV clinica ma anche a prevenire altre TV potenzialmente inducibili. Tale tipo di approccio ha il vantaggio di poter effettuare l’ablazione anche in ritmo sinusale, in condizioni di stabilità emodinamica del paziente, evitando continue induzioni ed interruzioni della TV associate a decadimento della funzione di pompa.

L’utilizzo dei sistemi di mappaggio elettro-anatomico e l’integrazione delle nuove metodiche di imaging hanno completamente rivoluzionato il campo. I sistemi di mappaggio tridimensionale hanno apportato notevoli progressi consentendo la creazione di differenti tipologie di mappaggio come la mappa di voltaggio (per l’identificazione della scar), la mappa di attivazione (per l’identificazione del circuito della TV), la mappa di entrainment e la mappa di pace mapping (per riconoscere la zona di uscita della TV), e la mappa dei potenziali tardivi (per riconoscere le zone con presenza di potenziali tardivi). Dal punto di vista tecnologico un importante contributo è stato apportato dallo sviluppo dei cateteri irrigati che hanno consentito la riduzione delle complicanze procedurali e una maggiore efficacia delle lesioni. Negli ultimi anni si stanno diffondendo sempre di più i sistemi di mappaggio ad alta densità che si avvalgono di cateteri di registrazione multipolari, integrati in sistemi di registrazione automatici. Essi si avvalgono di filtri dedicati per la riduzione del rumore, l’amplificazione del segnale near-field e la registrazione anche di potenziali molto bassi e regioni di rallentata conduzione elettrica, non identificabili dai sistemi di registrazione convenzionali e dai cateteri ablatori, che consentono una ricostruzione 3-D delle camere cardiache ad alta densità di punti, molto rapida ed una più precisa ricostruzione del substrato anatomico delle TV [41,42].

Indicazioni cliniche al trattamento ablativo delle TV da substrato post-ischemico

Come riportato nelle linee guida dell’American College of Cardiology (ACC) e dell’American Heart Association (AHA) pubblicate nel 2017 [43] riguardanti il trattamento delle aritmie ventricolari recidivanti in pazienti affetti da cardiopatia ischemica, l’ablazione transcatetere è raccomandata (Classe I) in soggetti con pregresso infarto miocardico e ricorrenti episodi recidivanti e sintomatici di

Figura 8: Mappa di attivazione (a sinistra) e mappa di

voltaggio (a destra) ottenute mediante sistema di

mappaggio ad alta densità.

TV sostenute o che presentano TV o fibrillazione ventricolare (FV) sotto forma di storm aritmico se intolleranti o refrattari alla somministrazione di Amiodarone. Inoltre, l’ablazione transcatetere può essere considerata una terapia di prima scelta in pazienti con cardiopatia ischemica e che hanno ricevuto shock da ICD per TV monomorfe sostenute oppure in caso di TV monomorfe sintomatiche e sostenute recidivanti anche se emodinamicamente tollerate (Classe IIb).

Di sotto (Tabella 1) si riporta lo schema riassuntivo sulle raccomandazioni per il trattamento delle aritmie ventricolari in soggetti affetti da cardiopatia ischemica riportato nelle linee guida ACC e AH.

Tabella 1: Al-Khatib SM, Stevenson WG, Ackerman MJ, Bryant WJ, Callans DJ, Curtis AB, Deal BJ, Dickfeld T, Field ME, Fonarow GC, Gillis AM, Granger CB, Hammill SC, Hlatky MA, Joglar JA, Kay GN, Matlock DD, Myerburg RJ, Page RL.2017AHA/ACC/HRS Guideline for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol. 2018 Oct 2;72(14): e 91-e22

Nella tabella 2 sottostante si riportano le indicazioni alla terapia di ablazione TC della tachicardia ventricolare sostenuta monomorfa secondo le linee guida europee [44].

Piori SG, Blomström-Lundqvist C, .2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: Association for European Pediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur Heart J. 2015 Nov 1;36(41):2793-2867.

Recenti lavori scientifici evidenziano che in soggetti affetti da cardiopatia strutturale con TV si hanno dei risultati clinici migliori (minori recidive e minori complicanze acute) se sottoposti precocemente all’intervento di ablazione trans-catetere rispetto a quelli in cui le procedure sono eseguite più tardivamente e in condizioni generali dei pazienti più compromesse [45]. Infatti, i pazienti con cardiopatia strutturale ed episodi di TV recidivanti refrattari a multiple terapie antiaritmiche, hanno una patologia cardiaca più avanzata che condiziona a sua volta anche i risultati clinici a medio e lungo termine dell’intervento di ablazione [46].

Infine è stato confrontato anche il rapporto costo-efficacia tra la strategia di aumento progressivo della

terapia farmacologica e l’ablazione trans-catetere risultando significativamente a favore di quest’ultima [47].

Tabella 2

Il primo sistema di mappaggio: l’Elettrocardiogramma standard

A circa 125 anni dalla sua nascita (A.D. Waller, A Demonstration on Man of Electromotive Changes

accompanying the Heart's Beat, in J Physiol, vol. 8, nº 5, 1887, pp. 229-34) l’Elettrocardiogramma

costituisce ancora oggi un importante cardine diagnostico per l’identificazione e l’ablazione della

TVpi.

L’ECG può essere, a ragione, considerato il primo sistema di mappaggio tridimensionale della TV.

Esso, infatti, ci fornisce informazioni tridimensionali secondo il piano sagittale, frontale e trasverso,

della zona di origine della TV e consente di restringere il campo focale della nostra attenzione su

una zona più limitata di miocardio già in fase preprocedurale. La valutazione dello ECG basale, al di

fuori della tachicardia, consente, in molti casi, di individuare la presenza di una cicatrice da correlare

alla zona di uscita della TV.

La morfologia elettrocardiografica della TV ci fornisce le prime importanti informazioni sulla zona di

uscita della TV: una morfologia ECG della TV a blocco di branca destra è determinata da una TV che

origina dal ventricolo sinistro e costituisce la morfologia più frequente nei pazienti con cardiopatia

ischemica. Una morfologia a tipo blocco di branca sinistra è determinata da una TV che origina dal

setto interventricolare o, più raramente nei pazienti con malattia coronarica, dal ventricolo destro.

Una TV con asse diretto inferiormente (positività dei complessi QRS nelle derivazioni DII, DIII, AVF)

è determinato da un’uscita della TV dalla parete basale anteriore o dal setto superiore del VSx,

invece una TV con asse elettrico diretto superiormente (negatività dei complessi QRS nelle

derivazioni DII, DIII, AVF) è determinato da una TV che origina dalla parete inferiore o dal setto

inferiore del VSx. Per quanto riguarda il piano frontale (dato che la base del ventricolo sinistro è una

struttura posteriore rispetto all’apice che è anteriore) la presenza di complessi QRS positivi nelle

derivazioni da V1 a V6 indicano una origine della TV dalle regioni basali del ventricolo sinistro (l’asse

elettrico è diretto verso le derivazioni precordiali V1-V6) mentre quando la TV origina dalle porzioni

più apicali del ventricolo sinistro si osserveranno complessi negativi da V1 a V6 la (asse elettrico

diretto posteriormente). Nel caso di positività da V1 a V3 seguita da complessi negativi da V4 a V6

la TV origina dalle porzioni medie del ventricolo.

La stragrande maggioranza dei pazienti con episodi di TV è dotata di un defibrillatore automatico

che interrompendo immediatamente la TV non ci consente di registrare un ECG a 12 derivazioni (a

meno che il paziente non sia monitorizzato). Per tale motivo molti pazienti arrivano alla procedura

di ablazione senza avere un ECG della tachicardia clinica. In questi casi può essere molto importante

analizzare le registrazioni dei segnali endocavitari memorizzati dal device (EGM). In particolare,

possiamo avvalerci sia dell’analisi del ciclo della tachicardia per valutare in laboratorio se la

tachicardia indotta sia sovrapponibile alla tachicardia clinica, sia della morfologia

dell’elettrogramma endocavitario della TV da confrontare con quello ottenuto in laboratorio [48].

Le tecniche di mappaggio e di ablazione transcatetere

La strategia di ablazione delle aritmie ventricolari prevede la ricostruzione tridimensionale

elettro-anatomica della superficie endocardica dei ventricoli. Il primo obiettivo è la identificazione

e delimitazione delle aree tissutali non sane caratterizzate da potenziali elettrici di voltaggio bipolare

inferiori a 1,5 mV. I segnali elettrici con voltaggio bipolare, compresi tra 0,5 e 1,5 mV, sono

considerati appartenenti ad aree “border zone” mentre quelle con

voltaggi inferiori a 0,5 mV sono considerati appartenenti ad aree di

cicatrice densa. Le aree tissutali con potenziali elettrici bipolari di

voltaggio superiori a 1,5 mV descrivono un tessuto considerato sano

[49] (Figura 9).

All’interno dell’area tissutale danneggiata (voltaggio bipolare < 1,5 mV) si osservano generalmente

condizioni di disomogeneità funzionale con canali tissutali di lenta conduzione che possono favorire

la genesi di circuiti di rientro costituendone i lori istmi critici. L’attività di lenta conduzione elettrica

all’interno di un canale si estrinseca, in ritmo sinusale (o Pacing) con la registrazione dei cosiddetti

potenziali tardivi (Late Potentials) come visibili nella figura sottostante [50]. (Figura 10 4)

I potenziali tardivi sono caratterizzati da un basso voltaggio e spesso dalla frammentazione del

segnale; si registrano temporalmente dopo la fine del complesso QRS di superficie (vedi figura 10).

Talora, in ritmo sinusale (o pacing), si possono registrare nelle aree di confine (Border zone) dei

potenziali elettrici ventricolari con morfologia dell’elettrogramma locale caratterizzato da

“frammentazione” ma temporizzati all’interno del QRS. Tali potenziali sono definiti come “Local

Abnormal Ventricular Activation” (LAVA) [50]. Se si esegue un Pacing ventricolare con singolo o

doppio extrastimolo si possono slatentizzare potenziali tardivi all’interno dei LAVA e che possono

essere responsabili del mantenimento di circuiti di rientro (Figura 10B). Pertanto anche le aree dove

vengono registrati LAVA possono rappresentare zone del tessuto ventricolare malato da modulare

tramite ablazione TC.

Figura 10: Sacher F, Lim HS, Derval

N, Denis A, Berte B, Yamashita S,

Hocini M, Haissaguerre M, Jaïs P.

Substrate mapping and ablation

for ventricular tachycardia: the

LAVA approach.

J Cardiovasc Electrophysiol. 2015

Apr;26(4):464-471.

Figura 9: Briceño DF, Romero J, Gianni C, Mohanty S, Villablanca PA, Natale A, Di Biase L. Substrate

Ablation of Ventricular Tachycardia: Late Potentials, Scar Dechanneling, Local Abnormal Ventricular

Activities, Core Isolation, and Homogenization. Card Electrophysiol Clin. 2017 Mar;9(1):81-91.

Infatti, alcuni studi clinici riportano una maggiore efficacia clinica della terapia ablativa se si

modulano con RF anche le aree con LAVA che “nascondono” potenziali tardivi evocabili con la

tecnica dell’extrastimolo ventricolare [51]. (Fig.11)

Gli attuali sistemi da mappaggio elettroanatomico consentono di eseguire mappe 3D raffiguranti

visivamente anche le aree dove si registrano i potenziali tardivi (Figura 12B). Tali mappe aiutano il

Medico a delimitare l’area di ablazione con possibilità di eseguire una nuova mappa (Remap) per

documentare l’abolizione dei potenziali tardivi nella stessa area dopo ablazione come è possibile

vedere nella figura 12C [52].

In caso di TV emodinamicamente tollerate si potrà eseguire anche una mappa di attivazione che

permette di visualizzare il percorso del circuito di rientro e di identificare/localizzare l’area di istmo

critico con corrispondente registrazione di un potenziale mesodiastolico. Tale area corrisponde

generalmente alla stessa zona dove si registravano in ritmo sinusale o Pacing i potenziali tardivi

(Figura 13) [53].

Figura 12: Vergara P, Trevisi N,

Ricco A, Petracca F, Baratto F,

Cireddu M, Bisceglia C, Maccabelli

G, Della Bella P. Late Potentials

Abolition as an Additional

Technique for Reduction of

Arrhythmia Recurrence in Scar

Related Ventricular Tachycardia

Ablation. J Cardiovascular

Electrophysiol 2012 Jun;23(6):621-

7.

Figura 11: de Riva N, Naruse Y, Ebert M, Androulakis AFA, Tao Q, Watanabe

M, Wijnmaalen AP, Venlet J, Brouwer C, Trines SA, Schalij MJ, Zeppenfeld

K. Targeting the Hidden Substrate Unmasked by Right Ventricular

Extrastimulation Improves Ventricular Tachycardia Ablation Outcome

After Myocardial Infarction. JACC Clin Electrophysiol. 2018 Mar;4(3):316-

327.

In caso di TV non emodinamicamente tollerate, la strategia di ablazione prevede l’abolizione dei

potenziali tardivi locali.

In molti pazienti, poiché ci possono essere più canali di lenta conduzione all’interno della stessa

area di tessuto ventricolare malato postinfartuale, si possono indurre con stimolazione

ventricolare programmata più morfologie di TV ognuna delle quali sostenuta da differenti canali di

lenta conduzione e diversi siti ventricolari di uscita.

Per tale ragione la strategia ablativa spesso prevede il trattamento, come sopra descritto, di tutta

l’area di tessuto malato (voltaggio bipolare < 1,5 mV). Il target ottimale dell’ablazione è ottenere

la non inducibilità di aritmie ventricolari.

Infatti, la non inducibilità di TV alla fine della procedura ablativa è indipendentemente associate

ad un 35% di riduzione del rischio di mortalità ad un follow-up di oltre 2 anni (Vedi Figura 14) [54].

Figura 14: Breitenstein A, Sawhney V, Providencia R, Honarbakhsh S, Ullah W, Dhinoja MB, Schilling RJ, Babu GG, Chow A, Lambiase P, Rajappan

K Kalla M, Cassar M, Hall M, Temple IP, Bartoletti S, Panikker S, Kontogeorgis A, Wong T, Hunter RJ. Ventricular tachycardia ablation in structural

heart disease: Impact of ablation strategy and non-inducibility as an end-point on long termoutcome. Int J Cardiol. 2018 Sep 1. pii: S0167-

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Figura 13. Porta-Sánchez A, Jackson N, Lukac P, Kristiansen SB, Nielsen JM, Gizurarson S, Massé S, Labos C, Viswanathan K, King B, Ha ACT,

Downar E, Nanthakumar K. Multicenter Study of Ischemic Ventricular Tachycardia Ablation With Decrement-Evoked Potential (DEEP) Mapping

With Extra Stimulus. JACC Clin Electrophysiol. 2018 Mar;4(3):307-315.

Nei pazienti in cui si verifica una facile inducibilità spontanea di TV emodinamicamente non tollerate

durante l’intervento o con alto rischio di shock cardiogeno, vi è la possibilità di effettuare la

procedura di ablazione con un supporto di circolo per mezzo dell’ ECMO (Extracorporeal Membrane

Oxygenation) [55].

L’efficacia clinica dell’ablazione transcatetere

Sebbene il successo acuto dell’ablazione transcatetere è riportata essere nel range di 70-90%, i

risultati più a lungo termine sono minori. La sopravvivenza liberi da TV in un follow-up più di 2 anni

è risultata del 42-54% [56-57-58].

Le complicanze

La procedura di ablazione transcatetere in corso di TV con substrato post-ischemico include un

rischio di mortalità di 0,4%, un rischio di perforazione cardiaca di 1,4%, un rischio embolico sistemico

(incluso ictus/infarto miocardico) dello 0,8%, rischio di scompenso cardiaco acuto di 1,3%, rischio di

complicanze respiratorie di 0,8% ed un rischio di complicanze vascolari del 2%. Globalmente il

rischio di complicanze maggiori risulta approssimativamente del 5-6% [59].

I substrati più difficili da raggiungere

Nonostante la migliore comprensione fisiopatologica delle caratteristiche del substrato

elettroanatomico alla base dei meccanismi di rientro generanti le tachicardie ventricolari e

nonostante le attuali sofisticate metodologie di imaging e dei sistemi di mappaggio che

l’elettrofisiologo clinico ha a disposizione, ci sono casi di difficile trattamento soprattutto in

considerazione della localizzazione anatomica intramurale del substrato aritmogeno [60].

Per raggiungere substrati più profondi si sono sperimentati

altri strumenti di trasferimento di energia come per esempio

l’applicazione di un elettrocatetere ablatore con un ago in

punta (Needle catheter) che consente di penetrare nello spessore della parete miocardica [61]

oppure l’applicazione di radiofrequenza non attraverso catetere unipolari standard ma attraverso

sistemi bipolari [62].

Nei rari casi in cui gli approcci ablativi hanno dato comunque risultati subottimali ed i pazienti

continuano ad avere TV e/o shocks da AICD, ulteriori opzioni possono essere:

Figura 15. Michael Spartalis, Eleftherios Spartalis, Eleni Tzatzaki, Diamantis I Tsilimigras,

Demetrios Moris, Christos Kontogiannis, Efthimios Livanis, Dimitrios C Iliopoulos, Vassilis

Voudris, George N Theodorakis. Novel approaches for the treatment of ventricular

tachycardia. World J Cardiol 2018 July 26; 10(7): 52-59

a) La neuromodulazione simpatica attraverso la gangliectomia parziale del ganglio stellato e i gangli

toracici della catena simpatica T2-T4 [63-64].

b) La denervazione simpatica renale [65]. Feyz et al hanno ottenuto buoni risultati eseguendo una

denervazione renale bilaterale in pazienti con storm elettrici per TV polimorfe mentre Aksu et al

hanno mostrato che la denervazione renale transcatetere ha consentito di gestire uno storm

aritmico per TV polimorfe catecolaminergiche [66]. Tuttavia, la denervazione renale non è

considerata attualmente come ideale o come metodo di trattamento delle TV ma riservata

eventualmente a casi in cui l’approccio ablativo standard è risultato inefficace.

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