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AFARI •

AFARI•EXPEDICIÓN AL MUNDO VETERINARIO

• UNA PUBLICACIÓN DE LABORATORIOS CHALVER DIVISIÓN VETERINARIA • VOLUMEN 16 • 2015

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AFARI

AFARI

Publicación semestral deLaboratorios Chalver División Veterinaria

DirecciónLeonardo Escobar Guevara M.V.Z - Esp.

Gerente de Mercadeo / Gerente División Internacional

RedacciónClelio Helí Sandoval Ramírez M.V.Z.

Gerente de producto línea Pequeños AnimalesLeonardo Escobar Guevara M.V.Z - Esp.

Gerente de Mercadeo / Gerente División Internacional

DiseñoChalver Publicidad

Impresión y Pre-prensaChalver S.A. Zona Franca

Para la inserción de temas o el envíode sugerencias y comentarios,

contáctenos en:Carrera 106 # 15-25 Manzana 6

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Laboratorios Chalver División VeterinariaA.A. 21424

e-mail: gciaveterinaria@chalver.com.co

Los animales al igual que los humanos sienten dolor, la diferencia está que los animales no pueden manifestarlo verbal-mente como en el caso de los humanos, esta situación se convierte en un verda-dero reto para el Médico Veterinario. Los cambios fisiológicos como los de conduc-ta asociada al dolor pueden ser medidos para evaluar el dolor en los animales, sin embargo hay que tener en cuenta que los cambios de comportamiento pueden va-riar mucho entre especies y entre indivi-duos de la misma especie.

Las primeras referencias de dolor se remontan a Leonardo Davinci (1.452 - 1.519) donde dejó algunos manuscritos en los cuales decía que algún día maltra-tar a un animal sería un delito. A pesar de estas declaraciones por muchos años se consideró que los animales no sentían dolor, y se practicaba todo tipo de experi-mentos y crueldades, siempre justificando que solo tenían respuestas musculares e impulsos nerviosos.

Este tipo de pensamiento fundamentado en que los animales carecían de la capaci-dad de sentir dolor y sufrimiento, fue de-fendido por grandes científicos y filósofos de la historia como Descartes (1.596 - 1.650). Uno de los primeros filósofos que cuestionaron este tipo de pensamientos fue Jeremy Benthan (1.748 – 1.832) quien afirmó que “la cuestión no es si los anima-les pueden razonar o hablar, sino si son capaces de sufrir”. Existen varias razones por las que hoy en día se acepta que los animales pueden experimentar dolor y su-frimiento, dando una respuesta afirmativa a la pregunta planteada siglos atrás por Benthan.

El excelente ejercicio de la medicina ve-terinaria y la ética profesional nos llevan a reducir todo lo posible el dolor y sufri-miento en los animales. Disponer de una revisión bibliográfica como esta puede ayudar a conseguirlo.

Cordial Saludo:

Leonardo Escobar Guevara M.V.Z - Esp.Gerente de Mercadeo / Gte. Div. InternacionalLaboratorios Chalver de Colombia S.A.

AFARI •

AFARI•EXPEDICIÓN AL MUNDO VETERINARIO

No ta de l D i r e c t o r

El dolor es una experiencia universal y subjetiva de carácter desagradable, derivada de un daño ti-sular y de muy difícil definición, aunque todos la hemos experimentado alguna vez. Para los seres humanos reconocer y describir esta experiencia resulta relativamente sencillo, ya que además de comunicarla verbalmente, tienen la posibilidad de señalar en una escala visual el límite de esa sen-sación, de tal forma que se puede ajustar la terapia necesaria y comprobar su efecto, sin embargo, en pacientes pediátricos, niños de corta edad y personas con discapacidad, resulta difícil hacer esta medición.

Los Médicos Veterinarios dedicados a la práctica clínica, tienen limitaciones para reconocer el dolor en sus pacientes, ya que deben basarse en signos externos y cambios de comportamiento, hacer una interpretación de estos y así determinar cuándo el animal sufre dolor. A lo largo de los últimos años se han desarrollado escalas de valoración y reconocimiento del dolor animal por parte de investiga-dores, etólogos y clínicos veterinarios, siendo factible hoy día aplicar algunas escalas en la actividad cotidiana del clínico, lo cual facilita la aplicación de una terapia analgésica eficaz.

Las razones por las que el Médico Veterinario debe controlar el dolor de sus pacientes, no son solo humanitarias y éticas, sino además, se basan en limitar las graves consecuencias fisiopatológicas derivadas de un estímulo doloroso. El dolor incontrolado provoca distrés, prolonga el tiempo de recuperación y hospitalización, dificulta el proceso cicatricial, produce automutilaciones, es causa de hipoxia/hipercapnia, incrementa el catabolismo celular, produce sensibilización neuronal y, en definitiva, aumenta la morbimortalidad de los pacientes. El manejo del dolor en los animales se ha convertido en un componente ético y económico importante en la práctica moderna de la medicina veterinaria, la incorporación de protocolos anestésicos y analgésicos específicos efectivos para el tratamiento del dolor en el período perioperatorio va en aumento, de manera similar, los detalles específicos subyacentes de la fisiopatología de los síndromes de dolor crónico han hecho avanzar el conocimiento y la razón de ser de los tratamientos.

El objetivo de esta revisión es examinar el conocimiento actual de la fisiopatología del dolor y terapias relacionadas con su tratamiento, profundizando en el dolor de tipo crónico y especialmente el pro-ducido por la osteoartritis (OA), proporcionando a los Médicos Veterinarios una actualización sobre la complejidad de la sensación de dolor y la acción de algunos analgésicos, ayudando en la toma de decisiones relacionadas con los tratamientos para prevenir y aliviar el dolor.

INTRODUCCIÓN

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FISIOPATOLOGÍADEL DOLOR

NOCICEPCIÓN

La nocicepción es la sensación de dolor, que la IASP (International Association for the Study of Pain) ha definido como “una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con un daño tisular real o potencial o descrita en términos de tal daño” (Merskey y Bogduk, 1994; Kopf y Patel, 2010). Las especies veterinarias pueden ser incapaces de comunicar que están experimentando dolor, pero esta falta de evidencia no debe interpretarse nunca como si el dolor no existiera o no ameritara tra-tamiento.

Clasificación del dolor y terminología relacionada

Primer y segundo dolor

El primer dolor (dolor de tipo “pinchazo”), es una sensación aguda de dolor que por lo general se puede localizar con precisión. No dura más que el tiempo durante el cual se aplica el estímulo cau-sante. El segundo dolor (dolor “verdadero”), definido como una picazón severa hasta la agonía o un dolor penetrante y quemante, es más sordo y más prolongado, mediado por sustancias inflamatorias producidas como resultado del daño tisular.

Dolor nociceptivo, neuropático y funcional

El dolor nociceptivo implica la estimulación de los receptores del dolor debida a una lesión, a una lesión potencial o a mediadores inflamatorios. Tiene una función protectora, alertando al cuerpo de la necesidad de alejarse de la fuente del dolor, y también facilita la curación. El dolor neuropático no sirve para ningún propósito útil y es causado por lesiones en el sistema nervioso; los nociceptores no están involucrados. Las causas de dolor neuropático incluyen lesión y compresión de la médula espinal, tumores y neuritis. El alivio del dolor neuropático es a menudo un desafío (Dworkin et al., 2003). El dolor funcional es el resultado de un aumento de la sensibilidad asociado con una reacti-vidad anormal del sistema nervioso (p. ej., fibromialgia), es maladaptativo y no se sospecha que se presente en las especies veterinarias (Woolf, 2004).

Hiperalgesia, alodinia y disestesia

La hiperalgesia es un estado en el cual la respuesta a un estímulo doloroso es exagerada debido a un umbral de dolor reducido. La alodinia es un dolor resultante de un estímulo que normalmente no causaría dolor. La hiperalgesia y la alodinia pueden “hipersensibilizar” un área traumatizada, evitando así nuevos traumas y facilitando la curación. La disestesia (“sensación anormal”) es una sensación de tacto anormal y desagradable que se atribuye a lesiones del sistema nervioso (Kopf y Patel, 2010).

Dolor referido y dolor fantasma

El dolor referido es una sensación de dolor que se percibe en una localización diferente al sitio del estímulo doloroso. El dolor fantasma representa sensaciones percibidas relacionadas con un miem-bro o un órgano que físicamente no forma parte del cuerpo. El desarrollo de neuromas en miembros amputados es una teoría plausible para el dolor fantasma (Giummarra et al., 2007).

Dolor crónico y agudo

La distinción entre el dolor crónico y el agudo es algo arbitraria, y la transición de dolor agudo a cró-nico ha sido fijada variablemente en 30 días, 3 meses y 12 meses. Una definición alternativa del dolor crónico es un dolor que se prolonga más allá del período previsto para la curación. El dolor agudo por lo general es temporal y es el resultado de una causa específica, tal como una cirugía, una lesión o una infección (Turk y Okifuji, 2001).

La vía del dolor

La vía del dolor (Figura 1) desde el estímulo hasta la percepción cognitiva se puede dividir en cinco etapas:

1. Recepción del dolor y la vía sensorial hacia la médula espinal 2. Procesamiento del dolor en el asta dorsal de la médula espinal. 3. Vías ascendentes al cerebro. 4. Procesamiento de los estímulos dolorosos dentro del cerebro. 5. Vía analgésica descendente activada por la vía del dolor.

Figura 1. Vías involucradas en la producción de las sensaciones dolorosas. Los estímulos nocivos (mecánicos, químicos, térmicos, eléctricos) se transducen (transducción) en señales eléctricas que se transmiten (transmisión) a la médula espinal, allí son modulados (modulación) antes de ser transmitidos (proyección) al cerebro, para su procesamiento final (percepción), para producir una respuesta consciente por las vías descendentes del cerebro. (Modificado de Handbook of veterinary pain management, Second edition, 2.008).

Transmisión

Proyección

Transducción

PercepciónModulación

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AFARIRecepción del dolor y la vía sensorial hacia la médula espinal

Los receptores del dolor o nociceptores, son re-ceptores sensoriales localizados en las termina-ciones periféricas de los nervios sensoriales que actúan como transductores convirtiendo un es-tímulo doloroso físico o químico en un potencial de acción. Un canal iónico controlado por el es-tímulo se abre, dando lugar a un influjo de io-nes de sodio o calcio a lo largo de un gradiente de difusión, que lleva a la despolarización de la membrana plasmática y a la generación de un potencial de acción. Los receptores del dolor responden a estímulos que tienen el potencial de causar daño a las cé-lulas, incluyendo el calor, la presión, la vibración y las sustancias químicas liberadas durante los procesos inflamatorios. Los receptores pueden ser unimodales (es decir, sensibles a un solo tipo de estímulo: mecanoceptores, termocepto-res) o polimodales (es decir, reactivos a varios tipos diferentes de estímulos dolorosos: qui-mioceptores).

Una mezcla de mediadores inflamatorios es libe-rada dentro del líquido intersticial en los sitios de daño celular. Estos incluyen los prostanoides, como la prostaglandina (PG) E2, que se produ-cen tras la activación de la fosfolipasa A2 en las membranas celulares dañadas y la inducción de la vía de las prostaglandinas (Lin et al., 2006). La histamina, un mediador que es liberado por los mastocitos y aumenta la intensidad del dolor en los sitios periféricos, pero tiene un efecto anti-nociceptivo en el cerebro (Zanboori et al., 2010).El factor de crecimiento nervioso (FCN), una neu-rotrofina necesaria para la supervivencia, la di-ferenciación y el mantenimiento de las neuronas nociceptivas, también interviene en la hiperalge-sia inflamatoria. La secreción del FCN es induci-da por las interleucinas (ILs), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y otras citoquinas (Mendell et al., 1999, Boyce y Mendell, 2014).

Otros mediadores inflamatorios incluyen la sus-tancia P y el péptido relacionado con el gen de la

calcitonina (CGRP), que son liberados en las áreas de inflamación mediante secreción antidrómi-ca por las fibras aferentes del dolor al ser esti-muladas por el reflejo axónico. Estas sustancias aumentan la extravasación de proteínas y, en el caso del CGRP, la vasodilatación. La sustancia P también aumenta la secreción de histamina por los mastocitos (Bolay y Moskowitz, 2002).

Los iones potasio (K+), la serotonina, la acetilcoli-na, las proteinquinasas y el trifosfato de adenosi-na (ATP) son mediadores liberados por las células dañadas. Los iones hidrógeno (H+), producidos durante la hipoxia tisular, activan los receptores del dolor. Los efectos de la bradiquinina, que se deriva de un quininógeno de bajo peso molecular en los tejidos dañados, son mediados por dife-rentes receptores β1y β2 (Dray, 1995; Gaynor y Muir III, 2008).

La sensibilización periférica (amplificación del dolor) por mediadores inflamatorios se produce a través de:

1. La despolarización de las terminales sensi-bles al dolor por activación directa de los ca-nales iónicos, p. ej., histamina, bradiquinina, serotonina, ATP, H+ y K+. 2. Descenso del umbral en el cual se generan los potenciales de acción en los nervios aferen-tes primarios del dolor debido a la fosforilación de los canales iónicos (p. ej., serotonina, bra-diquinina, prostanoides y factor de crecimiento nervioso. 3. Vasodilatación y aumento de la permeabi-lidad de los vasos sanguíneos, que da lugar a concentraciones más altas de leucocitos en el sitio de la lesión y a un aumento de los media-dores inflamatorios.

La sensación de “primer” dolor es conducida a una velocidad relativamente rápida (~20 m/s) por fibras nerviosas Aδ parcialmente mielinizadas que se originan en receptores de dolor mecánico y térmico. En contraste, la sensación de “segun-do” dolor es conducida por fibras no mielinizadas de tipo C a <2 m/s; estas fibras se originan en los receptores polimodales, los cuales requieren una estimulación más intensa. (Cuadro 1).

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AFARIEl glutamato y la sustancia P son directamente excitatorios, mientras que la mayoría de las otras sus-tancias solo modifican la excitabilidad de la membrana postsináptica.

La sustancia gris de la médula espinal ha sido dividida en varias capas diferentes (láminas de Rexed I–X). Las fibras aferentes primarias del dolor tienen entrada en las láminas I–VI, la mayoría de las cua-les están asociadas con el procesamiento del dolor (Almeida et al., 2004). Al entrar al asta dorsal, los axones de las neuronas aferentes primarias del dolor entran en contacto sináptico con varios tipos diferentes de neuronas, a saber:

1. Neuronas que forman tractos ascendentes hacia el cerebro. 2. Neuronas intersegmentarias (tracto de Lissauer) y neuronas de proyección contralateral. 3. Interneuronas interlaminares e intralaminares dentro del mismo segmento 4. Neuronas α-motoras, que actúan como la rama eferente de los actos reflejos en res - puesta a estímulos dolorosos.

Influencias inhibitorias del dolor en el asta dorsal

Hay una serie de sustancias que tienen una influencia inhibitoria sobre el dolor en las astas dorsales. El ácido γ-Amino butírico (GABA), un neurotransmisor inhibitorio, es producido por las células “cen-trales” en la sustancia gelatinosa (lámina II), donde se reciben muchas terminaciones de fibras de tipo C y de tipo Aδ y donde se produce el mayor grado de modulación del dolor (Lu y Perl, 2003). El GABA puede actuar presinápticamente (en las terminales axónicas de las neuronas primarias) para inhibir el influjo de Ca2+ y de ese modo liberar neurotransmisores, o en la membrana postsináptica, donde produce una hiperpolarización (disminución de la sensibilidad) de la neurona postsináptica (Woolf y Mannion, 1999; Jiang et al., 2012).

La encefalina es un péptido opioide que actúa mediante la reducción de la liberación de neurotrans-misores excitatorios a través de su efecto inhibitorio sobre los canales de Ca2+ dependientes del voltaje en el terminal axónico del nervio aferente primario (Li et al., 2003). La vía analgésica descen-dente, que se origina en la sustancia gris periacueductal del mesencéfalo, termina en una pequeña neurona encefalinérgica en cada segmento espinal. Ésta ejerce un efecto inhibitorio sobre una inter-neurona, recibiendo simultáneamente una entrada excitatoria del aferente primario del dolor (King, 1987; Budai y Fields, 1997; Gaynor y Muir III, 2008). Otros péptidos opioides endógenos (endorfinas,

Cuadro 1. Clasificación de las fibras nerviosas según su diámetro y velocidad de conducción en m/seg.

Procesamiento del dolor en el asta dorsal de la médula espinal

Los axones de las fibras aferentes nociceptivas entran en la sustancia gris del asta dorsal, donde ha-cen sinapsis con otras neuronas de la vía del dolor a través de interneuronas, dando la oportunidad de amplificar o inhibir el impulso doloroso.

La cantidad de neurotransmi-sor liberado por los axones aferentes primarios es pro-porcional a la intensidad del estímulo original.

Los neurotransmisores y neu-romoduladores liberados por las fibras aferentes primarias del dolor y otras neuronas de la médula espinal incluyen el glutamato, la sustancia P, el CGRP, la galanina, el péptido intestinal vasoactivo, el óxido nítrico (NO), el ATP, las PGs y las neurotrofinas.

FUENTE: Aigé, V. & Cruz, J.I. El dolor en pequeños animales: bases neuroanatómicas, reconocimiento y tratamiento. En: Revista Consulta de Difusión Veterinaria. Marzo, 2.001. No. 78, p. 63-70.

TIPO DE FIBRA

DIÁMETRO (µm)

MIELINA FUNCIÓNCONDUCCIÓN (m/seg)

Aα 15 - 20 70 – 120 Propiocepción motor

Motor

DolorTa.

SNA preganglionar

Dolordifuso

Tacto Presión

+++

5 – 12 30 – 70+++

3 – 6 15 – 30++

2 – 5 12 – 30++

3 3 – 15+

0,3 – 1,3 0,5 – 2,3–

Aγ

B

Aδ

C

Aβ

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AFARIGenes tempranos inmediatos – La inducción de genes tempranos inmediatos, p. ej., el oncogén c-fos, es rápida y transitoria. La despolarización induce el desarrollo de c-Fos en las neuronas, donde ha sido detectado después de con-vulsiones generalizadas, estímulos nocivos y estimulación eléctrica. Dentro del asta dorsal, el c-Fos es producido prin-cipalmente en las láminas I y II (Hunt et al., 1987; Charlton, 2005), conduciendo directamente a la expresión de la dinorfi-na, que, a pesar de tener algunas propiedades antinociceptivas, puede empeorar el dolor (Ahmad e Ismail, 2002).

Factor de crecimiento nervioso – El FCN regula hacia el alza las concentraciones de sustancia P y CGRP en los aferentes primarios del dolor (Donnerer et al., 1992; Charlton, 2005).

Óxido Nítrico – El NO puede desempeñar un papel en el mecanismo central de hiperalgesia que sigue a la inflama-ción periférica. La sintasa inducible del óxido nítrico (NOS) en ciertas neuronas y células gliales del asta dorsal de la médula espinal es activada por citoquinas y prostaglandi-nas liberadas en los estados inflamatorios. El NO cumple una serie de funciones pronociceptivas que incluyen la sen-sibilización de las neuronas del asta dorsal, el aumento de

la producción de neurotransmisores excitatorios por las fibras nociceptivas aferentes primarias y la promoción de la síntesis de prostaglandinas y citoquinas por células no neuronales (Meller y Gebhart, 1993; Förstermann y Sessa, 2011).

Tractos ascendentes y procesamiento del dolor en el cerebro

Una vía espinotalamocortical (tracto espinotalámico) transmite el dolor desde la lámina I y otras lá-minas más profundas del asta dorsal hasta el tálamo contralateral, específicamente la porción caudal del núcleo ventromedial (Craig, 2003). En las especies veterinarias, King hizo una diferenciación entre el tracto espinotalámico como transportador del primer dolor y los estímulos térmicos, y el tracto espinorreticular como transportador del segundo (verdadero) dolor. Anatómicamente, los dos tractos se encuentran adyacentes uno al otro y pueden ser considerados como una sola unidad (el tracto es-pinotalámico). En los seres humanos, el tracto espinotalámico es un sistema contralateral, mientras que en las especies veterinarias es un sistema bilateral.

Desde el tálamo, vías divergentes se proyectan hacia:

a. La corteza somatosensorial SI, que está involucrada en los elementos sensoriales discrimina-torios del dolor.b. La corteza somatosensorial SII, involucrada en el reconocimiento, el aprendizaje y la memoria de los eventos dolorosos.c. La corteza insular, involucrada en las respuestas autonómicas a estímulos dolorosos (Woolf, 2004).d. El giro cingulado anterior, involucrado en la respuesta comportamental al dolor (en contrapo-sición a la percepción del dolor). La función de integración del efecto general, la cognición y la respuesta (respuestas de atención y motoras) ha sido atribuida al giro cingulado anterior (Sch-nitzler y Ploner, 2000).

dinorfinas y endomorfinas) actúan como co-transmisores que son liberados conjuntamente con neurotransmisores de acción rápida, tales como el glutamato, y modulan las acciones del transmisor primario. Los receptores de péptidos opioides (receptores µ, δ y κ), median la anal-gesia (inducida por endorfinas y encefalinas), la secreción de hormona antidiurética y oxitocina, el control del apetito (mediado por las dinorfi-nas) la potenciación a largo plazo de las sinapsis en el hipocampo, la euforia, la disminución de la ansiedad y la liberación de hormonas sexuales (por las endorfinas) (Koneru y Rizwan, 2009).

La somatostatina tiene un efecto inhibitorio so-bre el dolor a nivel del asta dorsal vía inhibición fásica o tónica de los receptores vaniloides, que están vinculados con los canales catiónicos (Ca2+ y Na+) en las neuronas nociceptivas (Carlton et al., 2004). La glicina, al actuar sobre el receptor de glicina (GlyR) α3, tiene un efecto inhibidor en la sustancia gris del asta dorsal (Harvey et al., 2004).

Intensificación del dolor en el asta dorsal de la médula espinal

La sensibilización central a los estímulos dolo-rosos contribuye a la alodinia, a la hiperalgesia y a la hiperalgesia secundaria (propagación de la sensibilidad a zonas no lesionadas). La sensibili-zación espinal está relacionada con un aumento de la eficiencia de la transmisión sináptica como resultado de una mayor reactividad de las célu-las del asta dorsal y de un aumento de la secre-ción de neurotransmisores y neuromoduladores por los aferentes primarios del dolor.

Mecanismos de intensificación del dolor

Wind up (hiperexcitación) – La estimulación repetida y constante (con la misma intensi-dad) de las fibras C puede inducir el fenómeno de “wind up” en las neuronas del asta dorsal, durante el cual la respuesta de estas neuronas aumenta en forma dramática y el tiempo de respuesta se prolonga después de que el estí-mulo ha cesado. Los receptores del neurotrans-misor excitatorio glutamato pueden agruparse

como receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) y receptores no-NMDA, estos últimos incluyen al receptor ácido α-amino-3-hidroxi-5-me-til-isoxazol-4-propriónico (AMPA). Un ion Mg2+ inherente bloquea el canal iónico, evitando un influjo de Ca2+ (y la subsecuente despolariza-ción) cuando el glutamato se une inicialmente al receptor NMDA, el Mg2+ primero debe ser des-plazado, antes de que el glutamato pueda unirse y ejercer su efecto. Esto sucede después de la despolarización de la membrana postsináptica debido a:

1. La sustancia P, que es secretada conjunta-mente con el glutamato por el aferente pri-mario del dolor y se une a un receptor en la membrana postsináptica.2. A la unión del glutamato con el receptor AMPA en la misma membrana. Una vez que el receptor NMDA es completamente sensible a la unión del glutamato, se acelera la des-polarización, incrementando así la frecuencia de los potenciales de acción generados por el estímulo del dolor en la neurona postsináp-tica y aumentando la intensidad de la sensa-ción de dolor (Eide, 2000).

El receptor NMDA también fija la glicina a través de un segundo sitio de reconocimiento. Ambos sitios deben ser ocupados antes de que se active el canal iónico. Por lo tanto, contrariamente a su papel más conocido como un neurotransmisor inhibitorio, la glicina puede contribuir a la ex-citación en algunas partes del sistema nervioso, actuando así como un estimulador y como un inhibidor del dolor. El sitio de fijación de la glici-na en el receptor NMDA es insensible a la estric-nina, a diferencia de otros receptores de glicina que son sensibles a la estricnina (Larson y Beitz, 1988; Hernandes y Trioncone, 2009).

Prostaglandina E2 – El efecto de la glicina al ac-tuar sobre los receptores GlyR α3 es inhibido por la PGE2, aumentando así la sensación de dolor. La ciclooxigenasa 2 (COX-2), una enzima de la cascada de las prostaglandinas que participa en la formación de PGE2, es inducida por la IL-1 en las neuronas varias horas después de un trauma doloroso (Harvey et al., 2004).

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AFARIDOLOR VISCERAL

El dolor visceral, a diferencia del dolor somático (es decir, el dolor relacionado con la pared de la cavidad corporal), suele estar mal localizado. Los estímulos asociados con dolor vis-ceral incluyen estímulos mecánicos, tales como estiramien-to del mesenterio o del tejido capsular de las vísceras, is-quemia (que da lugar a hipoxia y formación de ácido láctico) y estímulos químicos y térmicos; ciertos tipos de lesiones, tales como la incisión quirúrgica del intestino, producen poco o ningún dolor. Existen varias diferencias entre el dolor visceral y el dolor somático. En el dolor visceral, no hay distinción manifiesta entre las fibras Aδ y las C (Cervero y Laird, 1999; Gaynor y Muir III, 2008). Además, el dolor visceral está acompañado de incrementos tónicos del tono de los músculos somáti-cos y por lo general evoca respuestas autonómicas inten-sas, tales como cambios en la frecuencia cardíaca y la pre-sión arterial (Hobson y Aziz, 2003). Cabe destacar que las columnas dorsales (fascículos cuneatus y gracilis) son más importantes que el tracto espinotalámico en la transmisión de señales nociceptivas desde las vísceras (Palecˇek, 2004).

DOLOR CRÓNICO

El dolor crónico ha sido definido como un procesamiento somatosensorial aberrante en el sistema nervioso central o periférico, que persiste más allá del lapso de tiempo normalmente esperado en relación al estímulo. Esta definición, aunque útil, proporciona solo una parte de la historia. El dolor crónico suele ser insidioso, vago, y difícil de localizar con precisión que puede surgir de una disfun-ción primaria dentro del sistema nervioso. Es un dolor difícil de diagnosticar por los profesionales de la salud, y su diagnóstico puede ser especialmente elusivo cuando el paciente no se comunica verbal-mente; situación que obviamente enfrentan a diario los veterinarios. Para apreciar las diferencias en la fisiología del dolor crónico, es útil retomar la vía del dolor normal (agudo) o fisiológico. (Lamont, Tranquilli y Grimm, 2000).

Resumiendo lo dicho en la primera parte, la percepción del dolor es la culminación de la transducción de estímulos sumados espacial o temporalmente que afectan los nociceptores periféricos. Los no-ciceptores pueden ser específicos para los estímulos dolorosos, o pueden responder de manera ge-neral a una amplia gama de estímulos mecánicos, térmicos, químicos o eléctricos, cuyas respuestas nociceptivas son transmitidas desde sitios periféricos al SNC a través de fibras mielinizadas (tipo Aδ) o no mielinizadas (tipo C). Los neurotransmisores incluyen la sustancia P, la neurocinina, la neuro-tensina, el glutamato y el NMDA, entre otros. Las sinapsis en las láminas del asta dorsal de la médula espinal pueden ser moduladas a través de una variedad de mecanismos antes de la decusación y el ascenso a dermatomas más altos y finalmente a los centros del tronco encefálico y el mesencéfalo. Un procesamiento adicional conduce la señal de dolor a través del tálamo antes de su proyección a

Los núcleos basales (ganglios basales) están in-volucrados en la analgesia. Las neuronas noci-ceptivas dopaminérgicas se proyectan desde la substantia nigra a los núcleos basales. En situa-ciones de dolor crónico, la dopamina tiene un efecto analgésico. La disminución de la produc-ción de dopamina en los ganglios basales en el estrés crónico da como resultado una hiperalge-sia persistente (Wood, 2003).

DOLOR NEUROPÁTICO

La definición del dolor neuropático puede am-pliarse a “dolor que surge como consecuencia directa de una enfermedad que afecta el siste-ma nervioso somatosensorial” (Mathews, 2008). Después de la lesión de un nervio se producen cambios en la transmisión sensorial del dolor. Estos incluyen “cambios en la expresión de neu-rotransmisores, neuromoduladores, receptores, canales iónicos, especialmente las proteínas es-tructurales y los canales de sodio dependientes del voltaje resistentes a la tetrodotoxina” (Ma-thews, 2008).

Más específicamente, después de la lesión del nervio se produce un aumento de los canales de Na+, tanto de los sensibles a la tetrodotoxina como de los tetrodotoxin-resistentes, en el sitio de la lesión y a lo largo del axón, que da lugar a focos de hipersensibilidad y focos ectó-picos. Con la lesión del nervio también se asocia el desarrollo de receptores noradrenérgicos α1 en las neuro-nas afectadas, así como en neu-ronas no afectadas en las proxi-midades del daño; se cree que a través de este mecanismo, el sistema nervioso simpá-tico (vía las neuronas nora-drenérgicas) tiene un efecto excitatorio sobre las neuro-nas transmisoras del dolor.

La lesión de las neuronas aferentes del dolor también puede tener un efecto sobre las vías analgésicas descendentes que inhiben el do-lor, en el cual las neuronas inhibidoras son a su vez inhibidas, magnificando así la sensación de dolor. La densidad de los receptores GABA y opioides disminuye con la lesión de una neuro-na aferente del dolor (Woolf y Mannion, 1999; Przewlocki y Przewlocka, 2001; Cambell y Me-yer, 2006). Después de una lesión neuronal, se produce una hipertrofia y activación de las cé-lulas gliales; y posteriormente a esta activación, la microglia del asta dorsal produce citoquinas proinflamatorias tales como IL-1, IL-6 y TNF-α (Gilron et al., 2006).

La desmielinización de los nervios es otra causa de hiperexcitabilidad. Es posible que las células de Schwann dañadas liberen sustancias proin-flamatorias (interleuquinas y TNF-α) de manera similar a las células gliales del asta dorsal, esto contribuye a la activación de las fibras sensoria-les vecinas (Watkins et al., 2001).

Los ejemplos de dolor neuropático en las espe-cies veterinarias incluyen el dolor inducido por lesiones lumbosacras, herniación del disco in-tervertebral y otras lesiones de la médula es-pinal, discoespondilitis, osteomielitis vertebral y polirradiculoneuritis (Mathews, 2008).

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AFARIla corteza cerebral. Las diferencias básicas con este esquema que se producen en la fisiopato-logía del dolor crónico surgen de la sensibiliza-ción de las neuronas a lo largo de la trayectoria (Tranquilli, 2002). La sensibilización periférica a través de produc-tos químicos de la destrucción celular (la “sopa sensibilizante”) o la sensibilización del SNC me-diante la activación de vías mediadas por re-ceptores del glutamato o NMDA crean el entor-no para el desarrollo de un síndrome de dolor crónico, un fenómeno conocido también como “wind-up”. Una segunda característica asociada con la fisiopatología del dolor crónico tiene rela-ción con la plasticidad del sistema nervioso, con la activación prolongada de las vías del dolor, aumentada por la sensibilización, la plasticidad neural conduce a la degeneración y remodela-ción de las sinapsis y los ganglios con brotes co-laterales entre las células nerviosas. Por lo tanto, se pueden presentar cambios en la función neu-ronal, que dan lugar a la producción de sustan-cias transmisoras del dolor por células que antes no lo hacían. Por ejemplo, las fibras nerviosas que normalmente llevan información propiocep-tiva (tipo Aβ) se pueden alterar para comenzar

a producir sustancia P, convirtiendo de manera efectiva estas señales previamente inocuas en transmisiones de dolor (Figura 2).

Los nervios seccionados se han asociado con la inducción de la producción de colecistoquinina (CCK) en las fibras nerviosas aferentes (Stanfa, Ah, Xu y Wiesenfeld. 1994; Kim et al., 2009). Un antagonismo directo de la analgesia inducida por opioides es mediado por la CCK, lo cual po-dría explicar la falta de eficacia de los opioides en algunos casos de dolor neuropático. Estos cambios morfológicos y funcionales en el siste-ma nervioso pueden causar una disminución del umbral del dolor, una activación exagerada de la vía del dolor, descargas ectópicas, o pérdida de los procesos inhibitorios normales. El dolor cró-nico puede provocar respuestas anormales de la vía del dolor que pueden ser descritas como hi-peralgesia (respuesta exagerada a un estímulo normalmente doloroso) o alodinia (dolor por un estímulo que normalmente no causa dolor). Los síndromes de dolor crónico a menudo implican la sensibilización de la vía del dolor a través del receptor NMDA en el asta dorsal de la médula espinal (Pozzi, Muir y Traverso, 2006).

Figura 2. Cambios morfológicos en las fibras aferentes y en el asta dorsal de la médula espinal, típicos de los síndro-mes de dolor crónico. Estos cambios se reflejan a través de síntomas clínicos de hiperalgesia o alodinia. (Tomado de Topics in Companion Animal Medicine, Volume 25, Issue 1, 2010).

La sustancia comienza a aparecer

en los ganglios de las neuronas Aβ

Se producen cambiosmorfológicos en la

distribución laminar de las sinapsis NK-1 en el

asta dorsal

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AFARI

AFARIEl dolor neuropático puede reducirse mediante la administración de una combinación de morfina y un antagonista del glutamato que actúa en el receptor NMDA (Dickenson, 1995; Visser y Schug, 2006).

Antagonistas de los receptores del N-metil-D aspartato

La ketamina ha sido utilizada en dosis subanestésicas para el manejo del dolor. El medicamento bloquea el receptor NMDA y por lo tanto bloquea los efectos del glutamato, un neurotransmisor ex-citatorio. La ketamina y la amantidina son efectivas para contrarrestar la hiperalgesia posterior a la suspensión de la terapia con péptidos opioides. La amantidina puede ser útil como terapia adjunta en el manejo clínico de la osteoartritis en los perros (Lascelles et al., 2008).

Anticonvulsivantes

Además del tratamiento de la epilepsia, la pregabalina y la gabapentina han demostrado ser algo pro-misorias para el tratamiento del dolor neuropático. Aunque son químicamente similares al GABA, no actúan como agonistas de este neurotransmisor inhibitorio endógeno. Los mecanismos de acción de la gabapentina y la pregabalina no se conocen, pero pueden incluir, (1) unión a los canales de calcio dependientes del voltaje, inhibiendo el influjo de calcio y por lo tanto, la despolarización, o (2) inhi-bición presináptica de la liberación de glutamato (Sills, 2006). Las interneuronas GABAérgicas sufren una muerte selectiva después de la lesión del nervio y, por esta razón, la administración de sustancias con efecto similar al del GABA reduce el dolor neuropático (Woolf y Mannion, 1999; Gaynor y Muir III, 2008).

Agonistas α2

Los agonistas α2 incluyen la medetomidina, que es ampliamente utilizada en medicina veterinaria (Mathews, 2008). La unión de las catecolaminas a los receptores de tipo α2 hiperpolariza las neuro-nas de proyección de la medula espinal e inhibe la liberación de neurotransmisores en las pequeñas neuronas aferentes primarias del dolor. La combinación de un agente adrenérgico con un agonista α1 causa dolor, mientras que un agente adrenérgico en combinación con un receptor α2 inhibe el dolor.

Bloqueadores de los canales de sodio

Los bloqueadores de los canales de sodio, tales como la lidocaína (lignocaína), cuando son adminis-trados sistémicamente a dosis que no producen anestesia ni reducción de la conducción cardíaca, han demostrado ser efectivos para el tratamiento del dolor neuropático a través de su efecto bloqueador de los receptores NMDA en el asta dorsal de la médula espinal (Mathews, 2008). Como anestésico local, la lidocaína bloquea todos los canales de sodio dependientes del voltaje del interior de la membrana de la neurona, haciéndolos insensibles a los estímulos.

Los canales de sodio dependientes del voltaje Nav1.8 and Nav1.9, que median la propagación de los po-tenciales de acción inducidos por estímulos dolorosos, son exclusivos para las neuronas portadoras del dolor; si estos canales de sodio específicos pudieran ser bloqueados en forma selectiva por los anestési-cos locales, solamente se bloquearían los impulsos dolorosos, sin afectar los impulsos motores y auto-nómicos (Wood et al., 2004).

IMPLICACIONES TERAPÉUTICASLa analgesia y el mecanismo de acción de los medicamentos analgésicos solo se pueden entender a través del conocimiento de los mecanismos fisiológicos mediante los cuales se inicia y se mantiene el dolor. La ruta de un estímulo doloroso desde un nociceptor hasta numerosas áreas del cerebro es compleja y está sujeta a muchas modificaciones. A medida que aumente nuestro conocimiento de estas alteraciones, así también lo hará nuestra capacidad para controlar el dolor utilizando el medi-camento o la combinación de medicamentos analgésicos apropiados.

ANALGÉSICOS UTILIZADOS EN LA PRÁCTICA VETERINARIA Medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINEs)

Los AINEs incluyen los inhibidores de la COX-2. La ciclooxigenasa participa en la formación de pros-taglandinas, incluyendo la PGE2, las cuales intensifican la sensación de dolor periférico al bajar el potencial umbral de las neuronas aferentes e inhibir la acción de la glicina en la médula espinal. El mecanismo de acción de los AINEs se explica por la prevención de la formación de PGE2 a través de la inhibición de la COX-2. Los inhibidores selectivos o preferenciales de la COX-2, preservan la for-mación de prostaglandina gástrica (la cual es COX-1 dependiente), mientras actúan como agentes antiinflamatorios y analgésicos potentes (Siebert et al., 1994; Jeunesse et al., 2013). Los inhibidores no específicos de la COX, además de sus efectos analgésicos inhiben la formación de este moco y

pueden producir úlcera gástrica.

Algunos de los efectos adversos de los inhibidores de la COX-2 incluyen una dismi-nución de la agregación plaquetaria, efectos cardiovasculares (incluyendo embolia

pulmonar), efectos sobre el sistema nervioso central (p. ej., confusión, mareos y depresión), lesión hepática, exacerbación de la erosión del cartílago, insufi-

ciencia renal e hipersensibilidad (Sharma y Jawad, 2005).

Opioides

Los agonistas farmacológicos de los receptores opioides µ (p, ej., la mor-fina) son analgésicos altamente efi-caces. Estos receptores son más abundantes en la región periacue-ductal del mesencéfalo (el origen de la vía analgésica descendente) y en la sustancia gelatinosa de la médu-la espinal (que está más relaciona-da con las vías de recepción e in-hibición del dolor). Los receptores µ tienen una alta afinidad por las encefalinas y las β-endorfinas. La liberación presináptica del neuro-transmisor inhibitorio GABA se in-crementa a través de la activación del receptor µ. (Liao et al, 2005).

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AFARI

AFARIESTRATEGIAS ANALGÉSICAS DEL DOLOR CRÓNICO

Una comprensión de la fisiopatología asociada con el dolor crónico establecerá los desafíos para encon-trar tratamientos efectivos y plantar las semillas para cultivar nuevos enfoques en esta búsqueda. Los medicamentos que son eficaces para tratar el dolor agudo pueden tener poco o ningún beneficio cuando se utilizan para los síndromes de dolor crónico. A la inversa, los medicamentos con escaso beneficio de-mostrado en el tratamiento del dolor operatorio pueden tener una eficacia significativa en el tratamiento del dolor crónico. Las terapias a largo plazo instituidas típicamente para los síndromes de dolor crónico pueden requerir vías de administración únicas para lograr mayor eficacia con menos efectos colaterales. El uso de formulaciones de analgésicos orales, transdérmicos y de liberación sostenida, ha contribuido a la buena disposición de los amos de las mascotas, para seguir las instrucciones de administración de medicamentos formuladas por el veterinario. Las diferencias entre las especies en cuanto a absorción, metabolismo, eliminación y respuesta terapéutica exigen que el profesional mantenga una vigilancia en la base de datos de la literatura biomédica en continua expansión, particularmente al tratar con agentes nuevos o en indicaciones diferentes a las autorizadas. Las combinaciones de analgésicos pueden ofrecer abordajes terapéuticos óptimos al atacar el dolor a través de diferentes mecanismos (Figura 3).

Figura 3. La vía del dolor representando los sitios de acción de los analgésicos y adyuvantes que se utilizan en el tratamiento del dolor crónico. (Tomado de Topics in Companion Animal Medicine, Volume 25, Issue 1, 2010).

Las recomendaciones para el tratamiento del dolor crónico siguen las directrices establecidas por la Organización Mundial de la Salud para el manejo del dolor, algunas veces conocidas como la “Es-calera de la OMS” (Vargas y Schaffer, 2010). El dolor de carácter leve se trata inicialmente con un no-opioide (p. ej., un analgésico antiinflamatorio no esteroide). Los analgésicos antiinflamatorios no esteroides disponibles para el veterinario incluyen el meloxicam, carprofeno, mavacoxib, etodolac, ketoprofeno, deracoxib, tepoxalina, acetaminofén, y aspirina. Debido a las diferencias en el espectro de inhibición enzimática (p. ej., ciclooxigenasa COX-1 vs COX-2 vs lipooxigenasa), la eficacia puede ser variable entre los individuos, lo cual requiere que el veterinario mantenga un stock de más de un agente. Todos ellos pueden producir efectos secundarios que incluyen ulceraciones gastrointestina-

Bloqueadores de los canales de Na+

(Lidocaína)

Analgésicos antiinflamatorios no

esteroides

Inhibición del sistema del glutamato

(antagonistas NMDA, gabapentina)

Activación del sistema GABA (Benzodiazepinas)

AInhibición Descendente aumentada (ATCs)Opioides

les y disfunción plaquetaria, por lo que la adherencia a las pautas de dosificación es importante. Se sugieren períodos apropiados de reposo farmacológico de un tratamiento inicial antes de comenzar un tratamiento con un agente diferente. No se recomienda el uso concomitante de corticosteroides más allá de un régimen único o a corto plazo. Los analgésicos antiinflamatorios no esteroides han sido implicados recientemente en la inhibición de la generación de radicales del óxido nítrico y, ra-ramente, en la promoción de inmunosupresión (Bizaari, Pagliei y Brandolini, 2001). A pesar de ser actualmente el pilar de la terapia del dolor crónico, es evidente que todavía hay mucho que aprender acerca de las ventajas y desventajas específicas de los analgésicos antiinflamatorios no esteroides en el tratamiento de síndromes específicos. (Figura 4).

Figura 4. Escala Analgésica de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Peldaño uno: se utilizan analgésicos para controlar el dolor leve. Cuando no es controlado con los analgésicos del peldaño uno (analgésicos no opioides ± un analgésico ad-yuvante como la gabapentina), se utilizan los analgésicos del peldaño dos. Cuando el dolor no es controlado en el peldaño dos, se administran los analgésicos del peldaño tres. (Adaptado de Topics in Companion Animal Medicine, Volume 25, Issue 1, 2010).

En el cuadro 2 figuran otras opciones de analgésicos no opioides. El tramadol es un agente con ac-tividad sobre los receptores opioides que no está clasificado estrictamente como un opioide y no es una sustancia controlada en los Estados Unidos. El tramadol inhibe la captación de norepinefrina y serotonina e inhibe la actividad en el receptor NMDA. Altas dosis de tramadol pueden provocar con-vulsiones. La gabapentina también modifica la actividad de los receptores NMDA y ha demostrado ser eficaz para el tratamiento del dolor neuropático. Los efectos colaterales de la gabapentina incluyen sedación, náuseas y vómitos. La amantidina, la memantina y el acamprosato son antidepresivos con baja afinidad pero con actividad notoria como antagonistas de los receptores NMDA. En los seres humanos, los efectos secundarios de este grupo de fármacos incluyen taquicardia, hipertensión, trastornos gastrointestinales, disfunción renal, y dificultad respiratoria.

El segundo peldaño en la escalera de la OMS para el tratamiento del dolor crónico moderado implica la administración concomitante de un no opioide (por lo general un analgésico antiinflamatorio no esteroide) y un opioide. Los opioides comúnmente utilizados para el tratamiento del dolor crónico en medicina veterinaria incluyen los µ-agonistas totales (morfina, codeína y fentanilo), el µ-agonista parcial buprenorfina y el κ-agonista butorfanol).

Los opioides µ-agonistas totales son seleccionados para los pacientes con enfermedades crónicas en el tercer peldaño de la escalera de la OMS: aquellos quienes experimentan niveles más intensos de

1 No-opioide +/-Adyuvantes

2Opioide debil +No opioide +/-

Adyuvantes 3Opioide fuerte +No opioide +/-

Adyuvantes

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AFARIClase de Medicamento

Opioide fuerte: µ-agonista total

Opioide fuerte: µ-agonista total

Opioide débil: µ-agonista

Opioide fuerte: µ-agonista parcial

Opioide débil: κ-agonista

Antidepresivo tricíclico

Antiviral

Anticonvulsivante

Bloqueador de los canales de sodio

Anestésico disociativo

¿No opioide? µ-agonista débil

Agonista de los adrenoceptores alfa-2

Inhibidor de los osteoclastos

Mecanismo Analgésico

Modulación de los receptores opioides en el asta dorsal, principalmente en la lámina 1 de la sustancia gelatinosa

Antagonista de los receptores NMDA; inhibe la recaptación de norepinefrina.

Antagonista de los receptores NMDA.

Inhibe la liberación de neurotransmisores excitatorios en las fibras nerviosas aferentes primarias.

Anestésico local mediante la inhibición de la conducción nerviosa; analgesia sistémica posiblemente a través de la modulación de la actividad del receptor NMDA mediante un efecto similar al de la glicina.

Antagonista de los receptores NMDA.

Inhibe la recaptación de serotonina y norepinefrina; posee actividad adrenoceptora alfa-2.

Actividad agonista de los adrenoceptores alfa-2 mediada por proteínas G en el asta dorsal de la médula espinal y el locus ceruleus del tallo cerebral; la acción puede estar vinculada con actividad del receptor opioide.

Inhibe la resorción ósea.

Cuadro 2. Clasificación de los Analgésicos que se Utilizan en los Síndromes de Dolor Crónico.

FUENTE. Tomado de Greene, S.A., Chronic Pain: Pathophysiology and Treatment Implications. En: Topics in Compa-nion Animal Medicine. Volume 25, Issue 1, February, 2010. Pages 5–9.

Abreviatura: NMDA, N-metil-D-aspartato.

Medicamento

Morfina

Fentanilo

Codeína

Buprenorfina

Butorfanol

Amitriptilina

Amantidina

Gabapentina

Lidocaína

Ketamina

Tramadol

Dexmedetomidina

Bifosfonato

dolor. Los receptores opioides se expresan en la periferia durante la inflamación. Esta activación pue-de ser el reflejo de una disminución de la actividad de la CCK asociada con mediadores inflamatorios (Wiertelek, Maier y Watkins, 1992; Agnes et al., 2006). Además, las fibras Aβ reclutadas patológica-mente para transportar la información del dolor después de la sensibilización en los casos de alodinia (dolor neuropático) carecen de receptores opioides, lo que podría explicar las respuestas deficientes a esta clase de analgésicos en esas condiciones (Twycross, 1999; Ossipov et al., 2000; Sasaki et al., 2008). Los pacientes humanos que reciben opioides para el tratamiento del dolor a largo plazo han mostrado una disfunción del sistema inmunológico caracterizada por inhibición de las actividades de los inmunocitos asesinos naturales y de las células T y también por inhibición de la actividad fa-gocitaria en el sistema retículo-endotelial, que puede promover una mayor incidencia de infección (Kona-Boun, Silim y Troncy, 2005). Hay que reconocer que algunos tipos de dolor pueden responder mejor a un “opioide débil” que a un “opioide fuerte” y que un analgésico antiinflamatorio no esteroide puede suscitar una mejor respuesta que un opioide para algunos tipos de dolor, por ejemplo, cuando está relacionado con un espasmo biliar o del uréter.

La selección de los medicamentos apropiados para el tratamiento del dolor crónico depende pri-mordialmente del tipo de síndrome que se está tratando. Sin embargo, la vía de administración del analgésico puede ofrecer ventajas en circunstancias específicas. Las medicaciones orales ofrecen una vía sencilla de administración que puede estar asociada con un mejor cumplimiento. Los parches analgésicos (fentanilo, lidocaína) también pueden promover el cumplimiento, pero las variaciones en la aplicación de los parches pueden afectar en forma dramática las concentraciones plasmáticas alcanzadas. La aplicación adecuada del parche puede dar lugar a una terapia a largo plazo (días) después de un solo tratamiento. Los ungüentos (p. ej., la capsaicina) y los geles plurónicos (p. ej., la ketamina) ofrecen nuevos enfoques terapéuticos para casi cualquier agente analgésico deseado. La aplicación tópica directa puede aliviar el dolor en la región local mientras minimiza los efectos cola-terales sistémicos.

Las terapias no farmacológicas para el dolor crónico incluyen masajes, fisioterapia, acupuntura y estimulación nerviosa eléctrica transcutánea. Estas modalidades se asocian con un aumento del flu-jo sanguíneo hacia los sitios afectados y con la liberación endógena de sustancias analgésicas tales como beta-endorfinas y encefalinas. Los opioides endógenos ejercen una modulación inhibitoria descendente de la transmisión neuronal de las señales de dolor a nivel del asta dorsal. También pue-de producirse una supresión de la sensibilización en el SNC.

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AFARIControl del dolor inflamatorio crónico

El uso de analgésicos antiinflamatorios no esteroides se ha convertido en el sello distintivo de las intervenciones terapéuticas para el dolor inflamatorio crónico leve a moderado en los animales. Al inhibir la producción de enzimas COX, estos agentes disminuyen la producción de prostanoides, me-diadores de la inflamación y amplificadores de la entrada nociceptiva. Las respuestas hiperalgésicas a las lesiones de los tejidos se atribuyen principalmente a los efectos de la COX-2. Algunos fármacos de esta clase, por ejemplo la aspirina, pueden inhibir otros promotores importantes de mediadores inflamatorios tales como el factor nuclear κ-B. Un estudio reciente sugiere que el Carprofeno puede tener acciones sin inhibir las enzimas COX-1 ni COX-2, lo que abre la posibilidad de que algunos analgésicos antiinflamatorios no esteroides funcionen a través de acciones sobre otras vías (Bryant, Farnfield y Janicke, 2003). Los inhibidores duales, tales como la tepoxalina, actúan mediante la inhi-bición tanto de las prostaglandinas como de los leucotrienos. Hay pruebas que sugieren que los in-hibidores duales poseen una buena eficacia analgésica con mayor seguridad gastrointestinal (Trang, McNaull y Quirion et. al., 2004). La evidencia reciente acerca de un viejo medicamento, el acetamin-ofén, indica que su mecanismo de acción puede ser a través de la unidad de la enzima peroxidasa de la prostaglandina H2 sintetasa, con inhibición de la COX en sitios específicos del SNC (Aronolf, Oates y Boutaud, 2005). Esto puede explicar los efectos relativamente mínimos del acetaminofén sobre la mucosa gastrointestinal, la función plaquetaria y la función renal.

Control del Dolor Neuropático

Como ya se dijo, el dolor neuropático es un dolor que se origina en el sistema nervioso. El daño trau-mático del tejido nervioso es un factor iniciador importante del dolor neuropático, adicionalmente, los ingredientes de la “sopa sensibilizante” pueden activar los macrófagos en el sitio de la lesión del nervio, dando lugar a la producción de factor de necrosis tumoral o de interleucina-1β, sustancias que promueven el dolor neuropático.

El diagnóstico de dolor neuropático puede ser difícil en la práctica veterinaria, se debe sospechar cuando hay signos clínicos acompañantes tales como actividad vasomotora o sudoración. Este dolor empeora durante instancias de respuestas simpáticas tales como arrebatos emocionales o sobresal-tos. Se puede observar un alivio del dolor con la destrucción quirúrgica o el bloqueo farmacológico del flujo simpático hacia el área afectada. Desafortunadamente, la recurrencia del dolor después de estos procedimientos no es rara. Los escenarios comunes para la ocurrencia del dolor neuropático in-cluyen la ligadura accidental del nervio (reparación de hernia inguinal, reparación de fractura pélvica), amputación, lesiones de la médula espinal, polirradiculoneuritis, pancreatitis, enfermedad inflamato-ria intestinal, y neuropatía diabética.

Control del dolor cróniconeoplásico

El dolor en los pacientes con cáncer puede estar relacionado con procesos asociados al tumor en sí mismo o con el tratamiento de la enfermedad. Los analgésicos antiinflamatorios no esteroides ayudan a la reducción de los mediadores infla-matorios que sensibilizan las vías del dolor. Los opioides constituyen la columna vertebral del tratamiento del dolor moderado a severo por cáncer. Los efectos colaterales asociados con la administración crónica de opioides incluyen vó-mitos, disforia, diarrea, o estreñimiento. La anal-gesia dependiente de la dosis de los opioides se logra con los µ-agonistas totales, mientras que con el µ-agonista parcial buprenorfina se espe-ra un alivio del dolor moderado. La buprenor-fina parece alcanzar niveles plasmáticos efecti-

vos en los gatos después de la administración oral y la absorción por la mucosa (Robertson, Taylor y Sear, 2003). El dolor oncológico severo se maneja de acuerdo a las directrices del pelda-ño tres de la escalera de la OMS y puede incluir adyuvantes de los opioides y de los analgésicos antiinflamatorios no esteroides, tales como la infusión de dexmedetomidina, ketamina, o lido-caína. Los agentes adyuvantes para el dolor on-cológico severo pueden incluir antagonistas de NMDA tales como la amantidina o tranquilizan-tes como la acepromacina o el diazepám para calmar al paciente disfórico. Para el paciente con cáncer en los huesos, los bifosfonatos han de-mostrado eficacia al inhibir la actividad de los osteoclastos y la dolorosa resorción ósea (Veri, D’Andrea y Bonginelli et al., 2007).

Los tratamientos para el dolor neuropático tam-bién pueden seguir las pautas de la escalera del dolor de la OMS. Los opioides se incluyen fre-cuentemente pero no siempre son efectivos. La metadona se ha utilizado en el tratamiento de síndromes de dolor neuropático debido a que es efectiva vía los receptores opioides y NMDA. Otros antagonistas de los receptores NMDA que se utilizan en los síndromes de dolor neuropá-tico incluyen la ketamina y la amantidina. Tam-bién se han utilizado infusiones sistémicas de lidocaína. El meca-nismo analgésico de la lidocaína sistémica puede estar relacionado con la inhibición de los receptores NMDA a través de una actividad si-milar a la de la glicina en las neu-ronas del asta dorsal (Muth-Sel-bach, Hermanns y Stegman et al., 2009). La dexmedetomidina, la gabapentina, el tramadol, la amantadina, y la amitriptilina son otros adyuvantes para el tratamiento del dolor neu-ropático que se utilizan co-múnmente en medicina ve-terinaria.

Recientemente, los antagonistas del receptor vaniloide han recibido atención como el sitio molecular objetivo para el tratamiento del do-lor neuropático. El receptor potencial transitorio de melastatina (TRPM8) pertenece a un grupo de canales iónicos que median la termosensación (frío).

El aumento de la actividad inhibitoria en los re-ceptores metabotrópicos de glutamato en el SNC por el TRPM8, aparentemente pro-duce analgesia en un modelo de dolor neu-ropático (Proudfoot, Garry y Cottrell et al., 2006). Quizás este grupo de agentes en-cierre la clave para futuras terapias para algunos síndromes de dolor crónico.

Los tratamientos no farmacológicos tales como la acupuntura y la elec-troacupuntura también son efectivos a través de la inhibición prolonga-da de los estímulos nociceptivos procesados en el asta dorsal de la médula espinal (Karavis, 1997; Edwards et al., 2013). No se pue-de subestimar el papel del ejerci-cio, la terapia física y la nutrición en la promoción del equilibrio óptimo de los sustratos quími-

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AFARIcos para facilitar la antinocicepción en el animal. En una visión holística del bienestar animal, el tra-tamiento exitoso del dolor crónico se basa en la restauración del equilibrio normal dentro del sistema nervioso y de otras innumerables funciones del cuerpo.

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA OSTEOARTRITIS (OA)A medida que las mascotas envejecen, se vuelven más lentas. La osteoartritis (OA) puede causar una disminución del nivel de actividad en las mascotas de edad avanzada o contribuir a ella. En algunos casos, los dueños de las mascotas ven tal disminución en la calidad de vida, que eligen la eutanasia, y en otros casos esa puede no ser la única razón para la eutanasia, pero puede contribuir a la decisión de una familia de no tratar otra enfermedad concomitante. Como veterinarios, es mucho lo que po-demos hacer para aliviar el dolor de las mascotas de edad avanzada mediante intervenciones sencillas y educando a sus dueños. Estos ajustes permitirán a las mascotas vivir más tiempo y, lo que es más importante, tener una mejor calidad de vida. La OA puede afectar cualquier articulación, incluyendo cadera, codos y rodillas, pero también las fa-cetas articulares de las vértebras, las articulaciones del carpo, las articulaciones del tarso, e incluso las articulaciones metacarpofalángicas y metatarsofalángicas Franklin, Park y Egger, 2009). Cuando viene a la mente la OA, se piensa más comúnmente en los perros de razas grandes y gigantes y, aun-que éstos pueden desarrollar signos clínicos más severos de OA o iniciar el proceso de la enfermedad más temprano, todas las formas, tamaños y razas de perros y gatos pueden resultar afectados por la OA cuando envejecen. Como las mascotas se han vuelto una parte tan importante de la familia en la cultura moderna, cada vez es más importante que los dueños de las mascotas mantengan a los animales cómodos, en movimiento, y libres de dolor durante toda su vida.

Osteoartritis no es Envejecimiento Normal

Los exámenes anuales o semestrales son ahora el estándar de atención en medicina veterinaria, tanto para mantenerse al tanto del estado de salud de las mascotas como para la detección y el tratamiento tempranos de la enfermedad. Desafortunadamente, la osteoartritis es un proceso patológico que con frecuencia se pasa por alto o se atribuye al proceso normal de envejecimiento. De hecho, es un pro-blema muy específico que afecta localizaciones anatómicas precisas y tiene causas predisponentes identificables.

La inestabilidad, la incongruencia, el soporte de cargas desiguales y la lesión de una articulación pre-disponen a la osteoartritis, exponiendo a un paciente a toda una vida de tensión anormal en el car-tílago articular e inflamación crónica (Ray y Ray, 2008). Algunos ejemplos de causas predisponentes incluyen la displasia de codo y cadera, cirugía ortopédica, ruptura del ligamento cruzado craneal en la rodilla, fracturas articulares, e incongruencia resultante de un traumatismo o deformidad angular de un miembro. En cualquiera de estos procesos patológicos, hay un estado continuo de inflamación en la articulación, y el cuerpo intenta estabilizar el área mediante una proliferación ósea u OA.

Las Figuras 5 y 6 muestran ejemplos de perros con una historia de inestabilidad articular que condujo a artritis severa en etapas posteriores de la vida.

Las articulaciones a lo largo de la columna vertebral también están propensas a la artritis y por lo tan-to hay que buscar signos de dolor y espondilosis en los segmentos cervicales, torácicos y lumbares de la columna, y en las uniones toracolumbares y lumbosacras.

Figura 5. Este perro, un Labrador Retriever macho castrado de 9 años de edad, tiene una historia de ruptura completa del ligamento cruzado craneal izquierdo y ruptura parcial del ligamento cruzado craneal derecho. Se puede observar bilateralmente una proliferación ósea a lo largo de las babi-llas, que condujo a signos clínicos de cojera de las extremi-dades posteriores, dificultad para levantarse e incapacidad para participar en caminatas familiares. (Tomado de Topics in Companion Animal Medicine. Volume 25, Issue 1, 2010).

Figura 6. Esta hembra mezcla de Rottweiler esterilizada de 9 años de edad, tenía una historia de displasia de cadera cuando era más joven. Fue llevada a consulta por enlente-cimiento. Se había vuelto menos interactiva con la familia y era menos capaz de participar en caminatas en el parque. Observe los cambios artríticos severos bilaterales en las ar-ticulaciones coxofemorales, incluyendo una remodelación significativa de la cabeza y el cuello del fémur; y los acetá-bulos poco profundos, rodeados de proliferación ósea se-vera y esclerosis. (Tomado de Topics in Companion Animal Medicine, Volume 25, Issue 1, 2010).

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AFARIEvaluación del Dolor y Diagnóstico de la Osteoartritis La incorporación de una evaluación del dolor en su examen anual o semestral es esen-cial para el diagnóstico correcto y la intervención temprana en el desarrollo del dolor y de la artritis. Los animales con OA aprenderán a compensar su dolor, así que una eva-luación exhaustiva del dolor miofascial es una herramienta esencial para encontrar el origen del malestar en un paciente animal. Al igual que un examen físico, un enfoque sistemático de palpación muscular, incluyendo los músculos cervicales, los músculos paraespinales y los principales grupos musculares asociados con cada extremidad es un excelente comienzo. Algunos animales también soportan tensión en sus músculos de la masticación, así que no olvide incluir los músculos de la cabeza en su evaluación. Las áreas de tensión o sensibilidad muscular pueden estar asociadas con un problema pri-mario, o pueden ser secundarias a la compensación del dolor o a déficits neurológicos en otras áreas, así que practique una valoración ortopédica o neurológica para aclarar el origen del dolor.

Es importante saber cuál es la causa subyacente del dolor en un animal de edad avan-zada y es esencial descartar otros procesos patológicos, tales como osteosarcoma, en-fermedad fúngica, osteomielitis, sinovitis séptica y lesiones de tejidos blandos. Al igual que con todas las demás enfermedades veterinarias, una buena historia y ciertos pará-metros de exploración física pueden ayudar a descartar ciertas enfermedades, pero las radiografías también juegan un papel importante en el diagnóstico de la OA. Una vez establecida en forma precisa la localización del dolor, se pueden utilizar radiografías para identificar cambios óseos en la articulación y alrededor de la misma, y para des-cartar una lisis ósea excesiva, proliferación u otras anomalías sospechosas que pueden estar relacionadas con procesos patológicos diferentes a la OA(Rychel, 2010).

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AFARIposible sedación al iniciar su administración. Este medicamento es una excelente opción para el manejo a largo plazo del dolor en los gatos con OA significativa, debido a que hay un me-nor riesgo de efectos colaterales que con fárma-cos tales como los AINEs (Robertson y Mathews, 2008). Para minimizar la sedación en los perros o en los gatos, la gabapentina se puede iniciar a dosis bajas e incrementarlas lentamente hasta alcanzar una dosis efectiva para cada paciente individual. Dosificar la gabapentina cada 8 ho-ras es lo mejor, pero para el tratamiento a largo plazo o en animales con compromiso de la fun-ción hepática o renal, la dosificación dos veces al día puede ser más apropiada (Radulovic y Turk, 1995; KuKanich y Cohen, 2011). Como la ga-bapentina es muy segura, las dosis se pueden aumentar con el paso del tiempo hasta que se logre un control adecuado del dolor.

La amantidina es otro medicamento que a me-nudo es bien tolerado y puede ser utilizado para disminuir la hiperexcitabilidad (“wind-up”) de la médula espinal en los estados de dolor crónico que experimenta la mayoría de los pacientes con OA como resultado de un dolor prolongado, no controlado. La amantidina desactiva los recep-tores del sistema nervioso denominados recep-tores del ácido N-metil-D-aspártico (recepto-res NMDA), que son responsables de amplificar las señales de dolor enviadas al cerebro para la percepción del dolor. La amantadina es sinérgica con los AINEs (Lascelles, Gaynor y Smith et al., 2008), pero también se puede utilizar sola para el manejo del dolor a largo plazo.La amantidina puede causar alguna agitación o molestias gas-

trointestinales pero por lo general es bien tole-rada incluso en pacientes veterinarios geriátri-cos comprometidos (Plumb, 2005).

El tramadol es un medicamento opioide sintético que también actúa sobre los receptores adre-nérgicos y de serotonina para reducir el dolor en los perros y gatos y es comúnmente utilizado en medicina veterinaria. La biodisponibilidad y la vida media de este medicamento son variables entre las especies, al igual que entre los indi-viduos, por lo que es importante no depender solo del tramadol para el manejo del dolor OA a largo plazo. Para los episodios agudos de do-lor de la artritis y el dolor irruptivo, el trama-dol es muy útil. Es bueno que los dueños tengan disponible tramadol para los días malos o para después de un paseo más largo de lo habitual, ya que este medicamento funciona bien para el dolor súbito o de menor duración. Debido a que la biodisponibilidad del tramadol es variable en los gatos (Pypendop, 2007) y su vida media es corta en los perros (Kukanich y Papich, 2004), las dosis frecuentes (cada 4-8 horas en los pe-rros) y las evaluaciones de seguimiento del dolor son esenciales para garantizar un control ade-cuado del dolor. El tramadol puede producir in-teracciones con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y con los inhibidores de la monoaminooxidasa, por lo que los pacien-tes que reciben estos medicamentos deberán usar el tramadol con precaución (Plumb, 2005). Además, en los pacientes con sensibilidad a los opiáceos, la disforia, la agitación y la sedación son posibles secuelas de la administración del tramadol.

Alivio no Farmacológico del Dolor por OA

El láser de baja intensidad es una excelente modalidad adyuvante para el manejo del dolor en los pe-rros y gatos con dolor crónico. Aunque el mecanismo de acción del láser de baja intensidad no está totalmente elucidado, se sabe que disminuye el dolor en condiciones de artritis, reduce el espasmo muscular, y mejora la circulación en las zonas afectadas (Millis, Hegedeus, Vicharos y Gervain et al., 2009). El láser de baja intensidad es un excelente medio no invasivo para disminuir el dolor en los pacientes animales y por lo general es muy bien tolerado por los perros y los gatos, incluso cuando la severidad del dolor es alta, como se muestra en la Figura 7.

Un Enfoque Multimodal para el Manejo de la Osteoartritis

Es muy importante que los dueños de las mas-cotas entiendan desde un principio que la OA es una enfermedad que dura toda la vida. No puede ser curada, solamente manejada. El en-foque para el manejo de la enfermedad variará dependiendo de la severidad y la localización. Los parámetros que pueden ayudar al clínico a orientar la terapia incluyen el dolor, la movilidad y las actividades normales, los objetivos de los dueños de las mascotas y su compromiso con el tratamiento, y los recursos accesibles en su lo-calidad. Ayudar a los dueños de las mascotas a entender que la artritis no tiene que ser parte del proceso normal de envejecimiento es el primer paso más importante, y luego la construcción de una pirámide de manejo del dolor, la protección de las articulaciones, el soporte nutricional, y el fortalecimiento se convierten en una progresión natural que los dueños de las mascotas disfru-tarán (Rychel, 2010).

Manejo del Dolor por OA

Lograr mantener el dolor bajo control es el pri-mer paso más importante de la terapia y, en la mayoría de los casos, requiere intervención far-macológica. Al lograr mantener el dolor bajo control, usted les permitirá a sus pacientes el lujo de ganar fuerza y movilidad, y también les dará tiempo para que las terapias de acción más lenta, tales como los nutracéuticos, comiencen a surtir efecto. La variedad de medicamentos y modalidades que pueden utilizarse para mane-jar el dolor es enorme, cada uno con beneficios y precauciones ligeramente diferentes, de modo que es importante estar bien versado en las op-ciones disponibles. Alivio Farmacológico del Dolor

Los medicamentos antiinflamatorios no este-roides (AINEs) suelen ser los primeros fármacos utilizados para el tratamiento de la OA en me-dicina veterinaria. Al igual que cualquier medi-camento, los AINEs tienen riesgos y beneficios,

pero con un monitoreo apropiado pueden ser utilizados en forma segura durante períodos de tiempo prolongados para manejar el componen-te inflamatorio del dolor de la artritis. Se debe hacer siempre un análisis de sangre y de orina antes de iniciar un AINE para descartar la pre-sencia de insuficiencia renal y deshidratación, que son contraindicaciones para su administra-ción. La ulceración e incluso la perforación gas-trointestinal (GI) son también efectos colaterales potenciales, de modo que es esencial obtener una historia clínica detallada para cerciorarse de que las mascotas no estén recibiendo aspirina ni esteroides de ningún tipo antes de iniciarles un AINE (Budsberg, 2009). Para la terapia inicial con AINEs, los dueños de las mascotas deben ser entrenados respecto al monitoreo en el hogar de reacciones adversas potenciales renales, GI, o hepáticas, y deben ser instruidos para desconti-nuar la medicación y pedir ayuda si se desarrolla cualquier signo clínico preocupante. Se puede observar una hepatotoxicidad idiosincrásica no relacionada con la dosis durante los primeros días o semanas de administración de los AINEs, por lo que la vigilancia estrecha en el hogar, además de los análisis de sangre de control, es la mejor manera de asegurar que las mascotas están tolerando su medicación. Las elevaciones leves en los parámetros hepáticos en el análi-sis de sangre no aumentan la probabilidad de que se presente un evento adverso hepático y no son una contraindicación para la administración de AINEs (Papich, 2008). Actualmente hay en el mercado numerosos AINEs para uso en veteri-naria, y se recomienda su empleo en lugar de los AINEs de venta libre tales como la aspirina, que tiene mayor probabilidad de causar efectos se-cundarios GI, comparada con las medicaciones rotuladas para veterinaria y puede producir ade-más hepatotoxicidad relacionada con la dosis.

Los animales afectados por enfermedades hepá-ticas, renales o GI significativas, o aquellos que no toleran la administración de AINEs, tienen a su disposición una amplia variedad de opcio-nes diferentes para el manejo del dolor. La ga-bapentina puede ser utilizada en perros y gatos con mínimos efectos secundarios, aunque los dueños deberán ser advertidos acerca de una

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AFARIEl calor húmedo es un excelente medio para dis-minuir el dolor, mejorar la circulación y redu-cir la rigidez articular en las mascotas afectadas por la OA. Aunque se debe evitar el calor en las lesiones agudas y la hinchazón, este es un ex-celente medio para que los dueños hagan sentir más cómodos a los animales en la casa (Millis, Levine y Taylor, 2004). El tratamiento con hielo es mejor para una lesión aguda, ya que disminu-ye la transmisión del dolor y la inflamación en un área lesionada. El hielo es útil en la exacerbación aguda de la OA crónica y se puede utilizar varias veces al día durante varios días después de la lesión. Reducción de Peso

La reducción de peso es uno de los aspectos más importantes en el manejo de los perros y gatos con OA. La obesidad es muy común en los animales pequeños y es un factor de riesgo significativo que contribuye al desarrollo de la OA. Además, la obesidad en los perros de edad avanzada puede predisponer a lesiones de los tejidos blandos tales como un daño del liga-mento cruzado craneal. El peso adicional pone una tensión indebida en las articulaciones que ya están maltratadas y la obesidad contribuye a un estado de inflamación sistémica crónica. El tejido adiposo es proinflamatorio y es capaz de sintetizar citoquinas metabólicamente activas. Los animales con tejido adiposo excesivo no solo tienen una mayor tendencia a ser inactivos, sino que este estado de inflamación crónica in-fluirá negativamente en la salud articular (Vu-loteenaho, Koskinen y Kukkonen et al., 2009). Los estudios han demostrado que la disminu-ción de la ingesta calórica y la reducción de peso por sí solas disminuyen los signos clínicos de la OA y mejoran la movilidad (Budsberg y Bartges, 2006). La evaluación del peso y la orientación a los clientes a través de un programa de re-ducción de peso constituyen una parte esencial del manejo veterinario de por vida, pero son aún más importantes para los animales pequeños afectados por la OA.

Soporte Articular y Nutracéuticos

El tratamiento con glucosamina y condroitina es el nutracéutico más común que la mayoría de los profesionales recomiendan para el tratamiento de la OA. Aunque no es incorrecto utilizar glu-cosamina y condroitina, es importante tener en cuenta que la evidencia para su uso es variada y dependiente del producto (Johnston, McLaughlin y Budsberg, 2008). Algunos estudios han revela-do que puede ayudar a reducir el dolor asociado con la enfermedad articular degenerativa, mien-tras que otros muestran un efecto condropro-tector (Canapp, McLaughlin y Hoskinson et al., 1999; Gaynor y Muir III, 2008), pero la evidencia no es abrumadoramente convincente. La calidad y la biodisponibilidad de los productos son alta-mente variables, por lo que es importante pro-porcionarles a los clientes una fuente confiable si van a utilizar productos con glucosamina y condroitina de bajo peso molecular (Adebowale y Liang et at., 2002).

Los productos insaponificables de aguacate-soya son una combinación proporcionada de la por-ción insaponificable de las plantas de aguacate y soya y son utilizados para los pacientes como parte de un enfoque integral para el manejo de la OA en los seres humanos. Un pequeño estudio en equinos mostró efectos prometedores en los caballos, no para tratar el dolor, sino mejorando realmente los parámetros de la enfermedad OA (Kawcak, Frisbie y Mcllwraith et al., 2007). Tam-bién hay esperanzas de efectos antiartritis en los pacientes caninos y felinos (Boileau, Martrel-Pe-lletier y Caron et al., 2009), pero todavía no dis-ponemos de las dosis, las proporciones de los componentes aguacate:soya y los datos clínicos para los insaponificables de aguacate-soya.

Los efectos beneficiosos de los ácidos grasos omega-3 en los estados de inflamación cróni-ca son bien conocidos en los seres humanos y en los animales. La OA es el resultado de la in-flamación crónica de las articulaciones, así que la incorporación de los ácidos grasos omega-3 en el plan para los pacientes con OA es siempre una buena idea. La proporción de ácidos grasos en la dieta de una mascota se traducirá sistémi-camente en la composición de sus membranas celulares y en las proporciones de ácidos grasos

Figura 7. Un gatito macho de 4 meses de edad in-tacto recibe terapia láser de baja intensidad para el dolor en la articulación de la rodilla derecha y alrededor del fémur. Este gatito tenía una fractura de Salter-Harris de Tipo I que era demasiado dolo-rosa para la manipulación directa en el postopera-torio inmediato. Como el láser de baja intensidad es tan bien tolerado en la mayoría de las especies animales pequeñas, es un excelente medio no in-vasivo para proporcionar alivio del dolor. (Tomado de Topics in Companion Animal Medicine, Volume 25, Issue 1, 2010).

La acupuntura, cuando se utiliza con un enfoque científico y metódico, puede proporcionar una excelente adición a la pirámide de manejo del dolor. La coloca-ción de las agujas por lo general es indo-lora, y la mayoría de los animales disfru-tan tanto de sus sesiones de acupuntura que se relajan o se duermen durante los tratamientos, como se muestra en la Fi-gura 8.

Los dueños de las mascotas notarán a menudo una diferencia inmediata en la movilidad, la actitud, y el nivel de dolor de su mascota. Aunque la acupuntura por

sí sola no es suficiente para aliviar la mayoría de las cojeras secundarias a OA (Kapatkin, Tomasic y Beech, 2006), mantiene más cómodas a las mascotas y mejora considerablemente su calidad de vida. La acupuntura se puede utilizar para tratar el dolor de espalda resultante de la cojera y la compen-sación, al igual que la musculatura tensionada y dolorosa producida por el dolor de la OA. Aunque no se conocen todos los mecanismos de acción de la acupuntura médica, la liberación de endorfinas endógenas, la liberación local del espasmo muscular, y la disminución de la transmisión del dolor a la médula espinal son algunas de las formas me-diante las cuales la acupuntura reduce el dolor (Mathews, 2008). Como es segura y bien tolerada por los gatos, es una excelente opción para los gatos geriátricos que no toleran los medicamen-tos orales (Robertson, 2008).

Figura 8. Una hembra Rottweiler intacta de 12 años de edad con osteoartritis de cadera y enfermedad lumbosacra reci-biendo tratamiento con acupuntura. La acupuntura es bien tolerada y carece de efectos adversos, lo cual hace que sea un tratamiento muy atractivo para muchos veterinarios y dueños de mascotas. (Tomado de Topics in Companion Animal Medicine. Volume 25, Issue 1, 2010).

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AFARIFigura 9. Un Wirehair Pointer Alemán macho castrado de 8 años de edad pasa por los rieles de Cavaletti como parte de un programa de ejercicios te-rapéuticos para la OA de las babillas. Los ejercicios de Cavaletti favorecen el rango activo de movimiento y el forta-lecimiento en los pacientes artríticos y son un ejemplo de un ejercicio que los dueños de las mascotas pueden modi-ficar para su uso en la casa. (Tomado de Topics in Companion Animal Medi-cine. Volume 25, Issue 1, 2010).

La natación y la marcha en una banda sin fin subacuática, como se muestra en la Figura 10, son unos de los mejores ejercicios terapéuticos para el pacien-te geriátrico porque pueden reconstruir fuerza, lograr un acondicionamiento físico cardiovascular y me-jorar la cojera sin una tensión excesiva en las articulaciones. Mientras la tensión en las articu-laciones se reduce al mínimo en el agua, otras fuerzas mejoran el resultado, tales como el ma-yor rango de movimiento activo, la resistencia

ofrecida por el agua para construir fuerza, y el mejoramiento de la postura como resultado del paso alargado y la disminución del dolor (Millis, Levine y Taylor, 2004). Los centros de rehabili-tación se están volviendo cada vez más comunes en medicina veterinaria, de modo que visite a los especialistas en rehabilitación de su locali-

dad para conocer más acerca de las remisiones si no se siente có-modo o no cuenta con el equipo para hacer la rehabilitación física.

Figura 10. Un gato doméstico macho cas-trado de pelo corto de 14 años de edad camina durante |0 minutos en la ban-da sin fin subacuática. Con paciencia y orientación suave, los gatos pueden ser tratados mediante rehabilitación física, incluyendo los ejercicios terapéuticos. La terapia con la banda sin fin subacuática es un medio excelente para que los pa-cientes geriátricos ganen fuerza y mejo-ren su movilidad y para reducir el dolor. (Tomado de: Rychel, J. K., Diagnosis and treatment of Osteoarthritis. En: Topics in Companion Animal Medicine. Volume 25, Issue 1, February, 2010. Pages 20–25).

(Hansen, Harris y Pluhar et al., 2008). Los áci-dos grasos omega-3 son antinflamatorios, por lo que a medida que se incorporan a las células que conforman las membranas sinoviales y otras estructuras relacionadas con las articulaciones, disminuirán la magnitud de la cascada infla-matoria en ese sitio (Butsberg y Bartges, 2006; Bauer, 2007). Debido a que los ácidos grasos omega-3 ofrecen tantos beneficios adicionales para la salud, incluyendo la salud cardíaca, la salud renal, mejoría de la enfermedad atópica, e incluso reducción del índice de recurrencia de neoplasias, son una excelente adición para las dietas de la mayoría de los perros y gatos geriá-tricos (Bauer, 2007; Biondo, Brindley y Sawyer et al., 2008). Los ácidos grasos omega-3 son se-guros y pueden ser administrados como suple-mentos en forma líquida, en cápsulas o en los alimentos como una dieta de prescripción rica en omega-3. Busque un producto que esté acre-ditado, que utilice fuentes de peces sostenibles y de alta calidad, y que tenga un alto contenido de ácido eicosapentanoico (EPA) y de ácido do-cosahexanoico (DHA).

Los glicosaminoglicanos polisulfatados son una formula inyectable que se puede adminis-trar por vía intramuscular o subcutánea en los perros y los gatos para el tratamiento de la OA. Aunque la investigación es algo limitada, los estudios disponibles son prometedores, mos-trando efectos beneficiosos en la cojera (Fujiki, Shineha y Yamanokuchi et al., 2007), así como efectos condroprotectores (Sevalla, Todhunter y Vernier-Singer et al., 2000). A los dueños de mascotas dedicados se les puede enseñar fácil-mente a administrar los medicamentos inyecta-bles en la casa para reducir la degradación del cartílago y la cojera en los perros y gatos.

El uso de células madre mesenquimales autóge-nas y células regenerativas, recolectadas ya sea de la médula ósea o de depósitos grasos, apenas está ganando popularidad para el tratamiento de la OA. Debido a que es más invasivo y costo-so que los medicamentos administrados por vía oral o los nutracéuticos, ha tardado en hacerse popular, pero es una opción para los animales con OA crónica que no responden a otras te-rapias. Dos estudios separados han mostrado efectos beneficiosos de las células madre me-senquimales derivadas del tejido adiposo y de

las células regenerativas para el tratamiento de la OA y del dolor de codo y cadera (Black, Gaynor y Gahring et al., 2007; Black, Gaynor y Adams et al., 2008).

Mejoramiento de la Movilidad y de la Fuerza para Mejorar la Calidad de Vida

La pérdida de fuerza y movilidad constituye un círculo vicioso para los pacientes geriátricos, por lo que el uso de la rehabilitación física es muy importante en el manejo de la OA en las masco-tas. Los objetivos de la rehabilitación física son reducir el dolor y mejorar la función. Es esencial asegurarse de que no se les exija a los animales que realicen ejercicios o actividades terapéuticas que exacerben el dolor antes de que se haya im-plementado un adecuado manejo farmacológico del dolor.

Las terapias iniciales, mientras el nivel de do-lor del paciente es todavía alto, incluyen el uso de estimulación nerviosa eléctrica transcutánea, termoterapia (Sluka, 2009) y láser de baja inten-sidad (Millis, 2009). Una vez que el paciente esté lo suficientemente cómodo como para comenzar a ejercitarse, se puede desarrollar un programa de ejercicio terapéutico para su uso durante las visitas al veterinario y modificarlo para que los dueños lo apliquen en la casa. En las personas, tanto los ejercicios aeróbicos como los de forta-lecimiento son beneficiosos para reducir el dolor causado por la OA (Sluka, 2009), lo mismo suce-de con las mascotas, de modo que es importante alentar a los dueños a que participen con ejer-cicios de fortalecimiento prescritos y un pro-grama regular de caminatas, aunque los paseos sean muy cortos. El ejercicio terapéutico puede ayudar a mejorar la función cardiovascular y la fuerza, pero también mejorará el equilibrio y el rango de movimiento, como se demuestra en la Figura 9. Los gatos suelen ser descuidados pero toleran bien los ejercicios terapéuticos y partici-parán a menudo en el juego en la casa cuando comiencen a sentirse más cómodos.

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AFARI MELODOL® 0.5% Solución inyectableMELODOL® 0.15% Solución oral

DESCRIPCIÓN:Melodol® 0.5% y 0.15% es Meloxicam, fármaco antiinflamatorio no esteroide (AINE) perteneciente al grupo Oxicam, derivado del ácido enólico con actividad inhibitoria preferencial sobre la enzima COX-2.

COMPOSICIÓN:Melodol® 0.5% Melodol® 0.15%Solución inyectable: Solución oral: Meloxicam 5 mg Meloxicam 1.5 mgExcipientes c.s.p 1 mL Excipientes c.s.p 1 mL

MECANISMO DE ACCIÓN:Melodol® 0.5% y 0.15% ejerce su acción farmacológica a través de la inhibición de la enzima Ciclooxigenasa, preferencialmente sobre la isoenzima COX-2, bloqueando la síntesis de prostaglandinas formadas a partir del ácido araquidónico, proporcionando efecto antiinflamatorio, analgésico y antipirético.

La preferencialidad por la inhibición de la COX-2 (Inducible) se relaciona con la reducción de los efectos adversos, al dismi-nuir la inhibición de la COX-1 (Constitutiva) relacionada con la síntesis de prostaglandinas citoprotectoras. Se considera que tiene preferencia por la COX-2 (3 a 77 veces más), no es es-pecífico para COX-2 porque en dosis más altas disminuye la especificidad. (Plumb, 2.010).

FARMACOCINÉTICA: En los perros, el meloxicam es bien absorbido des-pués de su administración oral (100%). El alimento no altera su absorción. Las concentraciones plas-máticas máximas se presentan 7 a 8 horas después de su administración, sin embargo, se obtiene efec-to analgésico una hora después de su aplicación. El volumen de distribución es de 0.3 ± 0.07 L / Kg, la afinidad por las proteínas plasmáticas es del 97%. Sufre una amplia biotransformación hepática, en la cual se producen varios metabolitos, ninguno de es-tos parece tener actividad farmacológica. La elimina-ción de los metabolitos y un pequeño porcentaje del principio activo sin cambios, ocurre casi en su totali-dad por la vía fecal. Presenta recirculación enterohe-pática. El tiempo de vida media de eliminación está en un rango de 12 a 36 horas, promediando las 24 horas. Cuando los perros son tratados con meloxi-cam por más de 45 días, existe evidencia de que el

tiempo de vida media de eliminación se puede ex-tender y se produce acumulación del fármaco.

En los gatos, la aplicación subcutánea se absorbe casi por completo, los niveles máximos se observan 1.5 horas después de la inyección. Tiene un 97% de unión a proteínas plasmáticas y el volumen de dis-tribución es de alrededor 0.27 L/Kg. Después de una sola dosis, la depuración sistémica total es de apro-ximadamente 130 mL/Kg/hora y la vida media de eliminación de 15 horas.

Los estudios in vitro han demostrado una inhibi-ción del 43% de la COX-1 y un 90% de inhibición de la COX-2, con una concentración de meloxicam de 3.95 μm. Se ha observado que el grado de inhibición de la COX-1 depende de la dosis utilizada y la fre-cuencia de administración del producto.

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AFARIUSO: En perros y gatos.

INDICACIONES: Melodol® 0.5% y 0.15% está indicado como analgésico, antiinflamatorio y an-tipirético.

Perros: Como analgésico y antiinflamatorio en trastornos músculo-esqueléticos o de tejidos blandos, agudos y crónicos (OA). Manejo del dolor perioperatorio tras cirugía ortopédica y de tejidos blandos.

Gatos: Los ensayos clínicos indican que es eficaz y bien tolerado en trastornos músculo-esqueléticos agudos o crónicos, pero se recomienda para tratamientos de corto plazo (cinco días). Para el control del dolor y la infla-mación pre y posquirúrgicos asociados a cirugías, ovariohisterectomías, castración de gatos.

En patologías acompañadas de dolor, inflamación y/o fiebre, para controlar la acción de prostaglandinas ge-neradoras de estas alteraciones orgánicas.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Melodol® 0.5% Solución inyectable: Se puede administrar por vía Intravenosa, Intramuscular y Subcutánea.Melodol® 0.15% Solución oral: Exclusivamente por vía oral.

DOSIFICACIÓN: Melodol® 0.5% Solución inyectable Melodol® 0.15% Solución Oral

CONTRAINDICACIONES:Melodol® 0.5% y 0.15% Está contraindicado en perros con hipersensibilidad conocida al meloxicam y en gatos con hipersensibilidad conocida al Meloxicam o a otros AINE. La insuficiencia renal aguda y la muerte se han asociado con el uso de meloxicam en gatos. Están contraindicadas dosis adicionales de Meloxicam u otros AINE, ya que no se ha establecido una dosis segura para emplear en forma repetida.No se recomienda su administración a pacientes con úlcera o sangrado gastrointestinal, disfunción hepática, renal o cardiaca.

ADVERTENCIAS:No es para uso humano. Mantenga fuera del alcance de los niños. Al igual que con cualquier AINE, todos los animales tratados deben ser sometidos a una historia clínica detallada y un examen físico antes de la iniciación de la terapia. Se recomienda realizar pruebas de laboratorio adecuadas para establecer bioquímica sanguínea sérica basal, antes y periódicamente durante la administración. Se debe instruir al propietario para observar a su mascota y detectar signos de toxicidad potencial.

PRECAUCIONES:No se ha evaluado la seguridad del Meloxicam en hembras gestantes o en período de lactancia, en animales empleados para la reproducción, animales con trastornos hemorrágicos, perros menores de seis semanas de edad y gatos con menos de cuatro meses de edad. En humanos la FDA lo categoriza como “CLASE C: para su empleo durante la gestación”, pero los estudios en animales demostraron un efecto adverso sobre el feto.

Se requiere cautela extrema en pacientes con deshidratación, hipotensión o hipovolemia por la posibilidad de aumentar riesgo de nefrotoxicidad. El uso prolongado de meloxicam en gatos puede causar fallo renal.

El uso prequirúrgico en gatos que van a ser sometidos a una cirugía mayor, en la que es posible la presentación de episodios hipotensivos, se asocia con mayor riesgo de daño renal.

EFECTOS ADVERSOS:Con base en la experiencia de Europa, Canadá y E.E.U.U., se ha demostrado un perfil de efectos adversos re-lativamente seguro para el uso aprobado del Meloxicam en perros, siendo las anomalías gastrointestinales el efecto adverso más común: vómitos, heces blandas, diarrea e inapetencia. La nefrotoxicidad parece ser mínima. Los efectos adversos observados ante el uso no autorizado incluyen alteraciones gastrointestinales (vómito, anorexia, diarrea, melena, ulceración), hepáticas (enzimas hepáticas elevadas), dermatológicas (prurito), rena-les (azotemia, creatinina elevada e insuficiencia renal).

En los gatos, la dosis única de Meloxicam parece ser relativamente segura. En algunos estudios de campo, se observaron alguno gatos con niveles séricos de nitrógeno ureico elevado, anemia, postramiento, y rara vez, dolor residual en el sitio de aplicación. En otros estudios se encontraron efectos gastrointestinales (vómito, diarrea, inapetencia) y neurológicos (cambios de conducta y letargo). Su uso repetido se ha asociado con insu-ficiencia renal y muerte.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:Las siguientes interacciones han sido documentadas o pueden ser teóricamente posibles: • Debido a su alta afinidad por las proteínas plasmáticas, puede ser desplazado o desplazar otros medicamen-tos que se unan fuertemente a las proteínas plasmáticas (warfarina, AINE, etc.).• La administración conjunta con otros AINE (aspirina) o Corticosteriodes (Prednisolona, Dexametasona, etc.), pueden aumentar el riesgo de toxicidad gastrointestinal (úlcera gástrica, hemorragia, vómito, diarrea). • No se recomienda la administración conjunta con agentes que alteren la coagulación sanguínea (Heparina, Warfarina, etc.), ya que el meloxicam puede inhibir la agregación plaquetaria aumentando las posibilidades de hemorragia, así como también puede causar úlcera gástrica.• Puede antagonizar los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), reduciendo sus efectos sobre la presión sanguínea (Enalapril, Benacepril).• La administración conjunta con Fluconazol, puede afectar los niveles sanguíneos del Meloxicam en perros.• Los AINE pueden: reducir los efectos saluréticos y diuréticos de la Furosemida, aumentar los niveles séricos de Digoxina, causar importante toxicidad cuando se usa concomitantemente con Metotrexato (usar ambos medicamentos con mucho cuidado), aumentar el riesgo de nefrotoxicidad cuando se usa con medicamentos nefrotóxicos (Furosemida, Aminoglucósidos, Anfotericina B, etc.).

PRESENTACIONES: Melodol® 0.5% Solución inyectable: Frasco vial por 10 mLMelodol® 0.15% Solución oral: Frasco gotero por 10 mL

5

No másde 4 días

Dosis siguiente DíasDosis InicialEspecie

5

No másde 4 días

Dosis siguiente DíasDosis InicialEspecie

CONCLUSIÓN

La analgesia y el mecanismo de acción de los medicamentos analgésicos solo se pueden entender a través del conocimiento de los mecanismos fisiológicos mediante los cuales se inicia y se mantiene el dolor. La ruta de un estímulo doloroso desde un nociceptor hasta numerosas áreas del cerebro es compleja y está sujeta a muchas modificaciones. A medida que aumente nuestro conocimiento de estas alteraciones, así también lo hará nuestra capacidad para controlar el dolor utilizando el medicamento o la combinación de medicamentos analgésicos apropiados y así evitar el sufrimiento innecesario de las mascotas, mejorando su calidad de vida.

El manejo de la OA en los perros y gatos requiere dedicación por parte de los dueños y veterinarios, pero los dueños de las mascotas agradecerán la mejora de la calidad de vida de su mascota y estarán agradecidos con todo el equipo médico veterinario por el apoyo y la atención que le brindan a sus mascotas.

0.2 mg / KgEn la práctica 0.4

mL/10 Kg

0.2 mg / KgEn la práctica 2 gotas / Kg

0.1 mg / KgEn la práctica 0.2

mL/10 Kg

0.1 mg / KgEn la práctica 0,1

mL/5 Kg

0.1 mg / KgEn la práctica 1 gota / Kg

cada 24 horas

0.1 mg / KgEn la práctica 1 gota / Kg

cada 24 horas

0.2 mg / KgEn la práctica 0.2

mL/5 Kg

0.2 mg / KgEn la práctica 2 gotas / Kg

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AFARIREFERENCIASADEBOWALE A., DU J., LIANG Z. et al., 2002. The bioavailability and pharmacokinetics of glucosamine hydrochloride and low molecular weight chondroitin sulfate after single and multiple doses to Beagle dogs. Biopharm Drug Dispos 23, 217-225.AGNES,R.S., LEE, Y.S., DAVIS, P., MA, S., Badghisi, H., Porreca, F., Lai, J., Hruby, V.J., 2006. Structure–Activity Relationships of Bifunctional Peptides Based on Overlapping Pharmacophores at Opioid and Cholecystokinin Receptors. J Med Chem 49(10), 2868–2875.AHMAD, A.H., ISMAIL, Z., 2002. C-fos and its consequences in pain. Malaysian Journal of Medical sciences 9, 3–8.ALLEN, A.L., 2003. The diagnosis of acetaminophen toxicosis in a cat. Canadian Veterinary Journal 44, 509–510.ALMEIDA, T.F., ROIZENBLATT, S., TUFIK, S., 2004. Afferent pain pathways: A neuroanatomical review. Brain Research 1000, 40–56.ALTINEL L., SARITAS Z.K., KOSE K.C., et al, 2007. Treatment with unsaponifiable extracts of avocado and soybean increases TGF-_1 and TGF-_2 levels in canine joint fluid. Tohoku J Exp Med 211, 181-186.ARAGON C.L., HOFMEISTER E.H., BUDSBERG S.C., 2007. Systematic review of clinical trials of treatments for osteoarthritis in dogs. J Am Vet Med Assoc 230(4), 514-521. ARONOFF, D.M., OATES, J.A., BOUTAUD, O., 2006. New insights into the mechanism of action of acetaminophen: Its clinical pharmacologic characteristics reflect its inhibition of the two prostaglandin H2 synthases. Clinical Pharmacology and Therapeutics 79, 9–19.BAUER J.E., 2007. Responses of dogs to dietary omega-3 fatty acids. J Am Vet Med Assoc 231(11), 1657-1661. BIONDO P.D., BRINDLEY D.N., SAWYER M.B., et al.,2008. The potential for treatment with dietary long-chain polyunsaturated n-3 fatty acids during chemotherapy. J Nutr Biochem 19, 787-796.BIZZARRI C., PAGLIEI S., BRANDOLINI L., et al., 2001. Selective inhibition of interleukin-8-induced neutrophil chemotaxis by ketoprofen isomers. Biochem Pharmacol 61, 1429-1437.BLACK L.L., GAYNOR J., ADAMS C. et al., 2008. Effects of intraarticular injection of autologous adipose derived mesenchymal stem and re-generative cells on clinical signs of chronic osteoarthritis of the elbow joint in dogs. Vet Ther 9(3), 192-200.BLACK L.L., GAYNOR J., GAHRING D. et al., 2007. Effect of adipose-derived mesenchymal stem and regenerative cells on lameness in dogs with chronic osteoarthritis of the coxofemoral joints: a randomized, double-blinded, multicenter, controlled trial. Vet Ther 8(4), 272-284. BOYCE, V. S., MENDELL, L. M., 2014. Neurotrophins and spinal circuit function. Front Neural Circuits, 8 (59), 1-7. BOILEAU C., MARTEL-PELLETIER J., CARON J. et al., 2009. Protective effects of total fraction of avocado/soybean unsaponifiables on the structural changes in experimental dog osteoarthritis: inhibition of nitric oxide synthase and matrix metalloproteinase-13. Arthritis Res Ther 11(R41), 1-9. BOKAREWA M., NAGAEV I., DAHLBERG L. et al., 2005. Reistin, an adipoline with potent proinflammatory properties. J Immunol 174, 5789-5795. BOLAY, H., MOSKOWITZ, M.A., 2002. Mechanisms of pain modulation in chronic syndromes. Neurology 59, S2–S7.BRYANT C.E., FARNFIELD B.A., JANICKE H.J., 2003. Evaluation of the ability of carprofen and flunixin meglumine to inhibit activation of nu-clear factor kappa B. Am J Vet Res 64, 211-215. BUDAI, D., FIELDS, H.L., 1997. Endogenous opioid peptides acting at l-opioid receptors in the dorsal horn contribute to midbrain modula-tion of spinal nociceptive neurons. Journal of Neurophysiology 79, 677–687.BUDSBERG S, 2009. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: In Handbook of Veterinary Pain Management (ed 2), Elsevier, 183-209.BUDSBERG SC, BARTGES JW, 2006. Nutrition and osteoarthritis in dogs: does it Help? Vet Clin Small Anim 36, 1307-1323. CAMPBELL J.N., MEYER R.A., 2006. Mechanisms of Neuropathic Pain. Neuron 52, 77–92.CARLTON, S., ZHOU, S., DU, J., HARGETT, G.L., JI, G., GOGGESHALL, E., 2004. Somatostatin modulates the transient receptor potential va-nilloid-1 (TRPV1) ion channel. Pain 110, 616–62CARLTON, S., ZHOU, S., DU, J., HARGETT, G.L., JI, G., GOGGESHALL, E., 2004. Somatostatin modulates the transient receptor potential vanilloid-1 (TRPV1) ion channel. Pain 110, 616–627.CHARLTON, J.E., 2005. Core curriculum for proffesional education in pain, Third edition. International Association for the Study of Pain - IASP®, Seattle.CERVERO, F., LAIRD, J.M.A., 1999. Visceral pain. Lancet 353, 2145–2148.CRAIG, A.D., 2003. Pain mechanisms: Labeled lines versus convergence in central processing. Annual Review of Neuroscience 26, 1–10.DICKENSON, A.H., 1995. Spinal cord pharmacology of pain. British Journal of Anaesthesia 75, 193–200.DONNERER, J., SCHULIGO, R., STEIN, C., 1992. Increased content and transport of substance P and calcitonin gene-related peptide in sen-sory nerves innervating inflamed tissue: Evidence for a regulatory function of nerve growth factoring in vivo. Neuroscience 49, 693–698.DRAY, A., 1995. Inflammatory mediators of pain. British Journal of Anaesthesia 75, 125–131.DWORKIN, R.H., BACHONJA, M., ROWBOTHAM, M.C., ALLEN, R.R., ARGOFF, C.R., BENNETT, G.J., BUSHNELL, M.C., FARRAR, J.T., GALER, B.S., HAYHORNTHWAITE, J.A., HEWITT, D.J., LOESER, J.D., MAX, M.B., SLATARELLI, M., SCHMADER, K.E., STEIN, C., THOMPSON, D., TURK, D.C., WALLACE, M.S., WATKINS, L., WEINSTEIN, S.M., 2003. Advances in neuropathic pain. Archives of Neurology 60, 1524–1534.EDWARDS, E., BELARD, J.L., GLOWA, J., KHALSA, P., WEBER, W., HUNTLEY, K., 2013. The Department of Defense (DoD), National Center for Complementary and Alternative Medicine (NCCAM) and National Institutes of Health (NIH) - Workshop on Acupuncture for treatment of Acute Pain. The Journal of Alternative and Complementary Medicine 19(3), 266–279.EIDE, P., 2000. Wind-up and the NMDA receptor complex from a clinical perspective. European Journal of Pain 4, 5–17.FÖRSTERMANN, U., SESSA W.C., 2011. Nitric oxide synthases: regulation and function. European Heart Journal 33, 829–837.FRANKLIN S.P., PARK R.D., EGGER E.L., 2009. Metacarpophalangeal and metatarsophalangeal osteoarthritis in 49 dogs. J Am Anim Hosp Assoc 45, 112-117. FUJIKI M., SHINEHA J., YAMANOKUCHI K. et al., 2007. Effects of treatment with polysulfated slycosaminoglycan on serum cartilage oligome-ric matrix protein and C-reactive protein concentrations, serum matrix metalloproteinase-2 and -9 activities, and lameness in dogs with osteoarthritis. Am J Vet Res 68(8), 827-833. GAYNOR, J.S., MUIR III, W.W., 2008. Handbook of Veterinary Pain Management, 2nd Edition. Mosby-Elsevier, St Louis.GILRON, I., WATSON, C.P.N., CAHILL, M., MOULIN, D.E., 2006. Neuropathic pain: A practical guide for the clinician. Canadian Medical Asso-ciation Journal 175, 265–275.GIUMMARRA, M.J., GIBSON, S.J., GEORGIOU-KARISTIANIS, N., BRADSHAW, J.L., 2007. Central mechanisms in phantom limb perception: The past, present, and future. Brain Research Reviews 54, 219–232.

42 43

AFARI

AFARIGREENE, S. A., 2010. Chronic pain: Pathophysiology and treatment implications. Topics in Companion Animal Medicine 25(1), 5-9.HANSEN R.A., HARRIS M.A., PLUHAR G.E. et al., 2008. Fish oil decreased matrix metalloproteinases in knee synovia of dogs with inflam-matory joint disease. J Nutr Biochem 19, 101-108. HARVEY, R.J., DEPNER, U.B., WASSLE, H., AHMADI, S., HEINDL, C., REINOLD, H., SMART, T.G., HARVEY, K., SCHUTZ, B., ABO-SALEM, O.M., ZIMMER, A., POISBEAU, P., WELZL, H., WOLFER, D.P., BETZ, H., ZEILHOFER, H.U., MULLER, U., 2004. GlyR a3: An essential target for spinal PGE2-mediated inflammatory pain sensitization. Science 304, 884–887.HERNANDES, M.S., TRIONCONE, L.R.P., 2009. Glycine as a neurotransmitter in the forebrain: A short review. Journal of Neural Transmission 116, 1551–1560.HEGEDUS B., VIHAROS L., GERVAIN M. et al., 2009. The effect of low-level laser in knee osteoarthritis: a double-blind, randomized, place-bo-controlled trial. Photomed Laser Surg 27(4), 577-584. HOBSON, A.R., AZIZ, Q., 2003. Central nervous system processing of human visceral pain in health and disease. News in Physiological Sciences 18, 109–114.HUNT, S.P., PINI, A., EVAN, G., 1987. Induction of c-fos-like protein in spinal cord neurons following sensory stimulation. Nature 328, 632–634.JEUNESSE, E.C, SCHNEIDER, M., WOEHRLE, F., FAUCHER, M., LEFEBVRE, H.P., TOUTAIN, P.L., 2013. Pharmacokinetic / pharmacodynamic modeling for the determination of a cimicoxib dosing regimen in the dog. BMC Vet Res 9, 250.JIANG, E., YAN, X., WENG H.R., 2012. Glial glutamate transporter and glutamine synthetase regulate. J Neurochem 121(4), 526–536. JOHNSTON S.A., MCLAUGHLIN R.M., BUDSBERS S.C., 2008. Nonsurgical management of osteoarthritis in dogs. Vet Clin Small Anim 38, 1449-1470. KAPATKIN A.S., TOMASIC M., BEECH J., 2006. Effects of electrostimulated acupuncture on ground reaction forces and pain scores in dogs with chronic elbow joint arthritis. J Am Vet Med Assoc 228(9), 1350-1354. KARAVIS, M., 1997. The neurophysiology of acupuncture: a viewpoint.Acupunct Med 15(1), 33-42. KAWCAK C.E., FRISBIE D.D., MCILWRAITH C.W. et al., 2007. Evaluation of avocado and soybean unsaponifiable extracts for treatment of horses with experimentally induced osteoarthritis. Am J Vet Res 68(6), 598-604. KING, A.S., 1987. Physiology and Clinical Anatomy of the Domestic Mammals. Central Nervous System 1, 86–99.KIM, J., KIM, J.H., KIM, Y., CHOO, H., HONG, S.K., YOON, Y.W., 2009. Role of spinal cholecystokinin in neuropathic pain after spinal cord hemisection in rats. Neuroscience Letters, Volume 462, Issue 3, 303–307KOFF, A., PATEL,N.B., 2010. Guide to Pain Management in Low-Resource Settings. International Association for the Study of Pain - IASP®, Seattle.KONA-BOUN J-J, SILIM A., TRONCY E., 2005. Immunologic aspects of veterinary anesthesia and analgesia. J Am Vet Med Assoc 226, 355-363. KONERU, A., RIZWAN, S., 2009. Endogenous opioids; their physiological role and receptors. Global Journal of Pharmacology 3, 149–153.KUKANICH B., RACHAEL, L.C., 2011. Pharmacokinetics of oral gabapentin in Greyhound dogs. Vet J. 187(1), 133–135.KUKANICH B., PAPICH M.G., 2004. Pharmacokinetics of tramadol and the metabolite O-desmethyltramadol in dogs. J Vet Pharmacol Ther 27, 239-246. LAMONT L.A., TRANQUILLI W.J., GRIMM K.A., 2000. Physiology of pain. Vet Clin North Am 30, 703-728.LARSON, A., BEITZ, A.J., 1988. Glycine potentiates strychnine induced convulsions: Role of NMDA receptors. Journal of Neuroscience 8, 3922–3926.LASCELLES, B.D.X., GAYNOR, J.S., SMITH, E.S., ROE, S.C., MARCELLIN-LITTLE, D.J., DAVIDSON, G., BOLAND, E., CARR, J., 2008. Amantadine in a multimodal analgesic regimen for alleviation of refractory osteoarthritis pain in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 22, 53–59.LI, H., WU, L., LI, Y., 2003. Opioid peptides modulate the response of neurons of the superficial laminae of the rat spinal dorsal horn to GABA. Biochemical and Biophysical Research Communications 307, 730–736.LIAO, D., LIN, H., LAW, P.Y., LOH, H.H., 2005. Mu opioid receptors modulate the stability of dendritic spines. Proceedings of the National Academy of Science of the USA 102, 1725–1730.LIN, C., AMAYA, F., BARRETT, L., WANG, H., TAKADA, J., SAMAD, T.A., WOOLF, C.J., 2006. Prostaglandin E2 receptor EP4 contributes to in-flammatory pain hypersensitivity. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 319, 1096–1103.LU, Y., PERL, E.R., 2003. A specific inhibitory pathway between substantia gelatinosa neurons receiving direct c fibre input. Journal of Neu-roscience 23, 8752–8758.MALMBERG A.B., YAKSH T.L., 1992. Antinociceptive actions of spinal nonsteroidal anti-inflammatory agents on the formalin test in the rat. J Pharmacol Exp Ther 263, 136-146. MATHEWS, K.A., 2008. Neuropathic pain in dogs and cats: If only they could tell us if they hurt. Veterinary Clinics of North America Small Animal Practice 38, 1365– 1414.MEINTJES, R.A., 2012. An overview of the physiology of pain for the veterinarian. The Veterinary Journal 193(2), 344-348.MELLER, S.T., GEBHART, G.F., 1993. Nitric oxide and nociceptive processing in the spinal cord. Pain 52, 127–136.MENDELL, L.M., ALBERS, K.M., DAVIS, B.M., 1999. Neurotrophins, nociceptors, and pain Microscopy Research and Technique 45, 252–261.MERSKEY, H., BOGDUK, N., 1994. Classification of Chronic Pain. International Association for the Study of Pain Press, 194-210.MILLIS D.L., 2009. Physical therapy and rehabilitation in dogs. In Handbook of Veterinary Pain Management, Elsevier, 507-537. MILLIS D.L., LEVINE D., TAYLOR R.A., 2004. Canine Rehabilitation and Physical Therapy. St Louis, Saunders. MUIR, W., 2010. Pain in horses: Physiology, pathophysiology and therapeutic implications. Veterinary Clinics of North America. Equine Practice 26, 11-12.MURRELL, J.C., JOHNSON, C.B., 2006. Neurophysiological techniques to assess pain in animals. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 29, 325–335.MUTH-SELBACH U., HERMANNS H., STEGMANN J.U., et al., 2009. Antinociceptive effects of systemic lidocaine: involvement of the spinal glycinergic system. Eur J Pharmacol 613, 68-73.

OGILVIE G.K., 1998. Interventional nutrition for the cancer patient. Clin Tech Small Anim Pract 13(4), 224-231. OSSIPOV, M.H., LAI, J., MALAN, T.P. JR, PORRECA, F.,2000. Spinal and supraspinal mechanisms of neuropathic pain. Ann N Y Acad Sci 909, 12-24.PALECEK, J., 2004. The role of dorsal columns in visceral pain. Physiological Research 53, S125–S130.PAPICH M.G., 2008. An update on nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in small animals. Vet Clin Small Anim 38, 1243-1266. PLUMB D.C., 2005. Plumb’s Veterinary Drug Handbook (ed 5). Stockholm, WI, PharmaVet Inc. POZZI A., MUIR W.W., TRAVERSO F., 2006. Prevention of central sensitization and pain by N-methyl-D-aspartate receptor antagonists. J Am Vet Med Assoc 228, 53-60. Przewłocki R., Przewłocka B. 2001. Opioids in chronic pain. Eur J Pharmacol, 429, 79-91.PROUDFOOT C.J., GARRY E.M., COTTRELL D.F., et al., 2006. Analgesia mediated by the TRPM8 cold receptor in chronic neuropathic pain. Current Biol 16, 1591-1605. PYPENDOP B.H., ILKIW J.E., 2007. Pharmacokinetics of tramadol, and its metabolite O-desmethyl-tramadol in cats. J Vet Pharmacol Ther 31, 52-59. RADULOVIC L.L., TURCK D., VON HODENBURG A., et al., 1995. Disposition of gabapentin (neurontin) in mice, rats, dogs and monkeys. Drug Metab Dispos 23(4), 441-448. RAY A., RAY B.K., 2008. An inflammation-responsive transcription factor in the pathophysiology of osteoarthritis. Biorheology 45(3-4, 399-409. ROBERTSON S.A., 2008. Managing pain in feline patients. Vet Clin North Am Small Anim 38, 1267-1290. ROBERTSON S.A., TAYLOR P.M., SEAR J.W., 2003. Systemic uptake of buprenorphine by cats after oral mucosal administration. Vet Rec 152, 675-678. ROUDEBUSH P., DAVENPORT D.J., NOVOTNY B.J., 2004. The use of nutraceuticals in cancer therapy. Vet Clin Small Anim 34, 249-269. RYCHEL, J.K., 2010. Diagnosis and treatment of osteoarthritis. Topics in Companion Animals 25(1), 20-25.SCHNITZLER, A., PLONER, M., 2000. Neurophysiology and functional neuroanatomy of pain perception. Journal of Clinical Neurophysiology 17, 592–603.SASAKI, A., NAKASHIMA, Y., TAKASAKI, I., ANDOH, T., SHIRAKI, K., KURAISHI, Y., 2008. Morphine inhibits herpetic allodynia through µ-opioid receptors induced in Aβ fiber neurons. Neuroreport 19(9), 975. SEVALLA K., TODHUNTER R.J., VERNIER-SINGER M. et al., 2000. Effect of polysulfated glycosaminoglycan on DNA content and proteoglycan metabolism in mormal and osteoarthritc canine articular cartilage explants. Vet Surg 29, 407-414. SHARMA, J.N., JAWAD, N.M., 2005. Adverse effects of COX-2 inhibitors. Scientific World Journal 5, 629–645.SIEBERT, K., ZHANG, Y., LEAHY, K., HAUSER, S., MASFERRER, J., PERKINS, W., LEE, L., ISAKSON, P., 1994. Pharmacological and biochemical demonstration of the role of cyclooxygenase-2 in inflammation and pain. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 91, 12013–12017.SILLS, G.J., 2006. The mechanisms of action of gabapentin and pregabalin. Current Opinions in Pharmacology 6, 108–113.SLUKA K.A., 2009. Osteoarthritis and rheumatoid arthritis, in Sluka KA (ed): Mechanisms and Management of Pain for the Physical Therapist, IASP Press. STANFA L., AH.D., XU X., WIESENFELD-HALLIN Z. Cholecystokinin and morphine analgesia: variations on a theme. Trends Pharmacol Sci 15:65-66, 1994TRANG T., MCNAULL B., QUIRION R., et al., 2004. Involvement of spinal lipoxygenase metabolites in hyperalgesia and opiate tolerance. Eur J Pharmacol 491, 21-30.TRANQUILLI W.J., 2002. Physiology of chronic pain, in: Veterinary Anesthesia and Pain Management Secrets, Elsevier, 345-348.TURK, D.C., OKIFUJI, A., 2001. Pain terms and taxonomies. In: Bonica’s Management of Pain, Third Ed.TWYCROSS R.G., 1999. Opioids, in: Pain. Edinburgh, Churchill-Livingstone, 1187-1214.VARGAS-SCHAFFER, G., 2010. Is the WHO analgesic ladder still valid? Canadan Family Physician 56, 514-7.VERI A., D’ANDREA M.R., BONGINELLI P., et al., 2007. Clinical usefulness of bisphosphonates in oncology: treatment of bone metastases, antitumoral activity and effect on bone resorption markers. Int J Biol Markers 22, 24-33. VISSER, E., SCHUG, S.A., 2006. The role of ketamine in pain management. Biomedicine and Pharmacology 60, 341–348.VOLLMER K.O., VON HODENBURG A., KOLLE E.U., 1986. Pharmacokinetics and metabolism of gabapentin in rat, dog and man. Arzneimit-telforschung 36(5), 830-839. VULOTEENAHO K., KOSKINEN A., KUKKONEN M., et al., 2009. Leptin enhances synthesis of proinflammatory mediators in human osteoar-thritis cartilage- mediator role of NO in leptin-induced PGE2, IL-6 and IL-8 production. Mediators Inflamm, Epub. WATKINS, L.R., MILLIGAN, E.D., MALER, S.F., 2001. Glial activation: A driving force for pathological pain. Trends in Neurosciences 24, 450–455.WIERTELEK E., MAIER S., WATKINS L., 1992. Cholecystokinin antianalgesia: safety cues abolish morphine analgesia. Science 256, 830-833. WOOD, J.N., BOORMAN, K.O., BAKER, M.D., 2004. Voltage-gated sodium channels and pain pathways. Journal of Neurobiology 61, 55–71.WOOD, P., 2003. Stress and dopamine: Implications for the pathophysiology of chronic widespread pain. Medical Hypotheses 62, 420–424.WOOLF, C.J., 2004. Pain: Moving from symptom control toward mechanism – Specific pharmacologic management. Annals of Internal Me-dicine 140, 441–445.WOOLF, C.J., MANNION, R.J., 1999. Neuropathic pain: Aetiology, symptoms, mechanisms and management. Lancet 353, 1959–1964.ZANBOORI, A., TAMADDONFARD, E., MOJTAHEDIN, A., 2010. The effect of intracerebroventricular injection of histamine in visceral nocicep-tion induced by acetic acid in rats. Indian Journal of Pharmacology 42, 289–292.