Evidenze farmacologiche di impiego degli Antipsicotici

Atipici nel soggetto psicotico

Prof. Giovambattista De Sarro Cattedra di Farmacologia,

Servizio di Farmacologia Clinica e Farmacovigilanza Università degli Studi “Magna Graecia” di Catanzaro

schizofrenia

sintomi positivi

sintomi negativi

ansia/ depressione

aggressività sintomi cognitivi

CINQUE DIMENSIONI DI SINTOMI DELLA SCHIZOFRENIA

(Stahl, Ess. Psychopharmacol. 2000)

Sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti nella fisiopatologia della schizofrenia

• Dopamina (DA)

• Serotonina (5-HT)

• Acetilcolina (Ach)

• Glutammato (Glu)

• GABA

BASI NEUROCHIMICHE I neurolettici (antipsicotici) classici esercitano attività antagonista sui

recettori dopaminergici (particolarmente D2). L’affinità per i recettori D2 è correlata con la loro efficacia clinica, e con la capacità di indurre EPS

Sostanze da abuso (cocaina, amfetamina), nell’uso prolungato, inducono sintomi psicotici che riproducono la sintomatologia positiva

Ipotesi dopaminergica della schizofrenia

FISIOPATOLOGIA Sintomi positivi della schizofrenia: iperattività del sistema dopaminergico

mesolimbico, forse secondaria ad un mancato feedback retroattivo inibitorio

Sintomi negativi e disfunzioni cognitive: ridotta funzionalità del sistema dopaminergico mesocorticale, particolarmente a livello della corteccia prefrontale

Ipotalamo Tegmentum

Subst. nigra

Nc. accumbens

Gangli basali

Nigrostriale Mesolimbica Mesocorticale Tuberoinfundibulare

Vie dopaminergiche

Gli agonisti serotonergici (LSD e altri psicotomimetici) possono esacerbare i sintomi della schizofrenia

Ipotesi serotoninergica della schizofrenia

Alterazioni dei recettori serotonergici sono state osservate in reperti autoptici di pazienti schizofrenici

Il blocco dei recettori 5HT2A è una caratteristica comune agli antipsicotici atipici e suggerisce un coinvolgimento della neurotrasmissione serotonergica

Il blocco dei 5HT2A potrebbe contribuire sia alla riduzione degli effetti collaterali di tipo motorio che ad una maggiore efficacia nel trattamento dei sintomi negativi della malattia

Interazioni 5HT-DA

Substantia nigra

nuclei del rafe

inibizione

inibizione

(Stahl, Ess. Psychopharmacol. 2000)

Ipotesi glutammatergica della schizofrenia

Nel cervello di pazienti schizofrenici (corteccia cerebrale) sono state riscontrate alterazioni strutturali e funzionali

La fenciclidina, antagonista dei recettori NMDA per il glutammato, induce una sintomatologia psicotica con sintomi positivi, sintomi negativi e disfunzioni cognitive

Nel cervello di pazienti schizofrenici sono state osservate alterazioni nell’espressione di recettori per il glutammato

•Fenotiazine Piperaziniche Flufenazina, Perfenazina, Acetofenazina Piperidiniche Tioridazina Alifatiche Cloropromazina

• Butirrofenoni Aloperidolo

• Tioxanteni Clopentixolo, tiotixene

Antipsicotici tipici

Meccanismo d’azione principale: Antagonismo recettori D2

• Clozapina (dibenzodiazepina)

• Quetiapina (dibenzossazepina)

• Olanzapina (tienobenzodiazepina)

• Risperidone (benzisossazolo)

• Sertindolo • Ziprasidone

Antipsicotici atipici

Meccanismo d’azione principale: Antagonismo recettori 5HT2A Antagonismo recettori D2

Classificazione antipsicotici

FARMACI ANTIPSICOTICI

Antipsicotici classici Fenotiazine Butirrofenoni Tioxanteni Difenilbutilpiperidine Benzamidi sostituite

Nuovi antipsicotici Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina Sertindolo Ziprasidone Amisulpride Aripiprazolo

D2

M1 H1

ANTIPSICOTICO

CLASSICO

D2

ANTIPSICOTICO

CLASSICO

Alta potenza Bassa potenza

Antipsicotici atipici

Ridotta tendenza ad indurre EPS ed

iperprolattinemia

Spettro di efficacia più ampio

E f f

e c

t

100

75

50

0

25

0,3 1 3 10 30

75

50

0

25

0,3 1 3 10 30

100 (Antipsychotic)

(Antipsychotic)

a. Traditional b. Novel

E f f

e c

t

Dose, mg/kg Dose, mg/kg

(EPS) (EPS)

Casey, 1995

ANTIPSICOTICI: Occupazione dei recettori dopaminergici striatali

D2 in vivo

Dosi (mg) Occupazione (%)

Aloperidolo Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina

4-12 200-600

2-6 10-20

300-600

75-90 45-60 65-80 50-70 40-50

MECCANISMO D’AZIONE DEI NUOVI ANTIPSICOTICI

Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2) Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2

Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5-

HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA) Agonista parziale dei recettori D2 e dei recettori 5-HT1 ed

antagonista dei recettori 5-HT2A

AFFINITA’ DEGLI ANTIPSICOTICI PER I RECETTORI DOPAMINERGICI E SEROTONINERGICI

D2 5-HT2A D2/5-HT2A

Aloperidolo 1 78 0.013 Clozapina 78 11 7.1 Risperidone 3.1 0.16 19.4 Olanzapina 11 5 2.2 Sertindolo 4.1 0.39 10.5 Quetiapina 329 148 2.2 Ziprasidone 4.8 2.1 2.3 Aripiprazolo 0.34 3.4 0.1

Goldstein, 1995

Stahl, 1999

Interazione serotonina-dopamina nella via nigrostriatale (1)

Stahl, 1999

Interazione serotonina-dopamina nella via nigrostriatale (2)

Stahl, 1999

Interazione serotonina-dopamina nella via mesocorticale

Tasso di occupazione recettori D2/ 5HT2A: studi PET

Corteccia Corteccia 5-HT2A

Aloperidolo

nucleo caudato

Clozapina

nucleo caudato

D2

70-90% 20-60%

L’antagonismo della serotonina controbilancia l’effetto del blocco dei recettori D2

Recettore 5HT2A

Recettore D2

Prolattina

Dopamina

Serotonina

La serotonina stimola la secrezione di prolattina

Ipofisi P

P P

P

P

P

P

La dopamina inibisce il rilascio di prolattina

Interazione serotonina-dopamina nella via tuberoinfundibolare

MECCANISMO D’AZIONE DEI NUOVI ANTIPSICOTICI

Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2) Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico

D2 Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-

HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA) Agonista parziale dei recettori D2 e dei recettori 5-

HT1 ed antagonista dei recettori 5-HT2A

Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics? A new hypothesis

Kapur and Seeman

Am J Psychiatry 158: 360-369, 2001

“All antipsychotics block dopamine D2 receptors, but some dissociate from the receptors more quickly than others”

Tempo di dissociazione degli antipsicotici dal recettore D2

Meccanismo ed implicazioni dell’atipicità

Costante di dissociazione (Koff) Affinità (Kd) = Costante di associazione (Kon) Gli antipsicotici hanno Kon simili ma Koff differenti

Il più rapido distacco degli antipsicotici atipici dal

recettore D2 consente alla dopamina endogena di avere nuovamente accesso al recettore riducendo la possibilità di effetti indesiderati

MECCANISMO D’AZIONE DEI NUOVI ANTIPSICOTICI

Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2) Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2

Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5-

HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA) Agonista parziale dei recettori D2 e dei recettori 5-HT1 ed

antagonista dei recettori 5-HT2A

Profilo di affinità recettoriale degli antipsicotici (Ki nM)

Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina Ziprasidone Aripiprazolo Aloperidolo

D1

D2

D3

D4

5HT2A

5HT2C

5HT6

α1

α2

H1

M1

250

130

240

47

8.9

17

11

4

33

1.8

1.8

580

2.2

9.6

8.5

0.29

10

2000

1.4

5.1

19

2800

52

20

50

50

3.3

10

10

54

170

2.8

4.7

1300

180

940

2200

220

1400

4100

15

1000

8.7

100

130

3.1

7.2

32

0.39

0.72

76

13

310

47

5100

410

0.52

9.1

260

20

43

160

57

-

61

> 10000

120

1.4

2.5

3.3

120

-

6000

4.7

1200

440

1600

Miyamoto et al., 2002

Olanzapina Clozapina Aloperidolo Risperidone

Sertindolo Quetiapina Ziprasidone Zotepina

Bymaster et al. Neuropsychopharmacol. 1996;14:87-96; Schotte et al. Psychopharmacol. 1996;124:57-73.

D1 D2 D4 5HT2A 5HT2C Musc α1-adren α2-adren H1

Profilo Recettoriale dei Nuovi Antipsicotici vs. Aloperidolo

NUOVI ANTIPSICOTICI

Antagonisti multirecettoriali (MARTA)

Clozapina Olanzapina Quetiapina Antagonisti 5-HT2/D2 (SDA)

Risperidone Sertindole Ziprasidone Antagonisti selettivi D2-D3

Amisulpride Agonisti dopaminergici parziali

Aripiprazolo

Farmaco D2 5-HT2 5-HT2 /D2

D1 M1 α1 α2 H1

ALOPERIDOLO 1.4 120 85.7 45 1600 4.7 1200 440

CLOZAPINA 130 8.9 0.06 38 1.8 4.0 33 1.8

OLANZAPINA 20 3.3 0.16 31 4.7 54 170 2.8

QUETIAPINA 180 220 1.22 455 120 15 1000 8.7

RISPERIDONE 2.2 0.29 0.13 750 2800 2 5.1 19

Affinità dei principali antipsicotici per diversi recettori

ANTIPSICOTICI TIPICI

VIA MESOCORTICALE D2 N O E FF E TT O S U I SI NT O M I N EGA T IVI

VIA NIGRO-STRIATALE D2 SI NT O M I EX TR API R A M I D ALI D IS C I N . T A RD IVA

VIA TUBERO- INFUNDIBOLARE D2

A UM E NT O D EL R ILAS C IO D I P R OLA TT I N A

VIA MESOLIMBICA D2 M IGLIO R A M E NT O D EI SI NT O M I POSI T IVI

VIA DOPAMINERGICA ANTAGONISMO RECETTORIALE

EFFETTO

ANTIPSICOTICI ATIPICI

VIA M ESO C O RT I C ALE 5 HT 2A D 2

M IGLIO R A M E NT O D EI SI NT O M I N EGA T IVI

VIA N IG R O - S TR IA T ALE 5 HT 2A D 2

R I DUZ IO N E D EI SI NT O M I EX TR API R A M I D ALI

VIA TU BE R O - I NFUND IBOLA R E

5 HT 2A D 2

R I DUZ IO N E D EL R ILAS C IO D I P R OLA TT I N A

VIA M ESOLI M BI C A 5 HT 2A D 2

TR A TT A M E NT O D EI SI NT O M I POSI T IVI

VIA DOPAMINERGICA ANTAGONISMO RECETTORIALE

EFFETTO

Effetti recettoriali dei farmaci antipsicotici

Sistema Attività recettoriale Effetti terapeutici Effetti indesiderati

Dopaminergico Blocco D2-D3 Azione sui sintomi positivi Effetti extrapiramidali ed iperprolattinemia

Serotoninergico Blocco 5-HT2A

Agonismo 5-HT1A

Blocco 5-HT2c

Blocco 5-HT6 e 5-HT7

Azione sui sintomi negativi, riduzione EPS ed iperprolattinemia

Effetto ansiolitico ed antidepressivo

Possibile azione sui sintomi depressivi e cognitivi

Possibile azione sui sintomi cognitivi

Aumento di peso

Colinergico Blocco M1 Riduzione EPS Secchezza delle fauci, midriasi, stipsi, ritenzione urinaria, tachicardia, confusione

Istaminergico Blocco H1 Sedazione Sonnolenza, aumento di peso

Adrenergico Blocco α1

Blocco α2

Possibile azione sui sintomi depressivi e cognitivi

Ipotensione, tachicardia riflessa

Richelson , 1999; Brunello et al., 2003

Differenze tra nuovi e vecchi antipsicotici Nuove evidenze farmacologiche

Effetto sui livelli di dopamina, noradrenalina ed acetilcolina

Effetto sul sistema GABAergico e sulla sintesi di neurosteroidi

Effetto sul sistema glutammatergico

Principali sistemi

neurotrasmettitoriali

• Fattori neurotrofici (es. BDNF) • Neurogenesi • Proteine anti-apoptotiche vs. pro-apoptotiche • Enzimi di difesa antiossidativi • Effetti sugli enzimi della catena respiratoria

mitocondriale • Azione sul metabolismo neuronale di glucosio

Neurotrofismo

Meccanismi di

protezione cellulare

Nuovi antipsicotici Effetto sulle funzioni cognitive e sull’umore

Azioni farmacologiche che peggiorano le funzioni cognitive - blocco recettore dopaminergico D2 a livello mesocorticale

- blocco recettore muscarinico M1

- blocco recettore istaminergico H1

- blocco recettore adrenergico α1

Nuovi antipsicotici Effetto sulle funzioni cognitive e sull’umore

Azioni farmacologiche che migliorano le funzioni cognitive e l’umore - blocco recettore serotoninergico 5HT2A DA NE

- blocco recettore serotoninergico 5HT2C DA NE

- blocco recettore adrenergico α2 DA NE

- blocco recettore serotoninergico 5HT6 Ach

- blocco reuptake NE e 5HT (?)

0

500

1000

1500

Olanzapine (1mg/kg, sc, n=8)

Olanzapine (3mg/kg, sc, n=7)

Clozapine (10mg/kg, sc, n=5)

Risperidone (2mg/kg, sc, n=5)

Ziprasidone (3mg/kg, ip, n=6)

Haloperidol (1mg/kg, sc, n=6)

Raclopride (1mg/kg, sc, n=9)

Thioridazine (10mg/kg, sc, n=6)

Chlorpromazine (10mg/kg, sc, n=6)

Ace

tylc

holin

e, %

Bas

elin

e Av

erag

e/10

5 m

inut

es)

*

**

*

*= p<0.01 vs. vehicle **= p<0.001 vs. vehicle

In vivo microdialysis study

Shirazi-Southall et al., 2002

Effetto di nuovi e vecchi antipsicotici sui livelli di acetilcolina nell’ippocampo di ratto

Aripiprazolo e Amisulpride

Recettore affinità (ki)

D1 265 D2 0.34 5-HT1A 1.7 5-HT2A 3.4 H1 61 α1 57 α2 74 M1 >1000

OCH3

NH2

OHN

N

S

OO

H3C

CH3

aripiprazolo

amisulpride Recettore affinità (ki)

D1 bassa D2 2.8 5-HT1A >1000 5-HT2A >1000 H1 bassa α1 bassa α2 bassa M1 bassa

Effetto sulla sintesi di neurosteroidi

Il GABA e lo steroide neuroattivo allopregnanolone

Viene ipotizzata una disfunzione GABAergica nella

schizofrenia

- le benzodiazepine sono utilizzate come trattamento aggiuntivo nella schizofrenia e nel disturbo bipolare

L’allopregnanolone è uno steroide neuroattivo che agisce

come modulatore allosterico positivo del recettore GABAA

- presenta una marcata azione ansiolitica ed anticonvulsivante - 20 volte più potente delle benzodiazepine

Olanzapina ed allopregnanolone

L’Olanzapina aumenta in modo dose-dipendente i livelli di allopregnanolone nella corteccia di ratto1

Un effetto analogo si osserva

con clozapina, ma non con aloperidolo o risperidone2

1. Marx CE, et al. Biol Psychiatry. 2000;47(11):1000-1004. 2. Marx CE, et al. Neuropsychopharmacoloy. 2003;28:1-13

0

1

2

3

4

5

0 2.5 5.0 10.0 Olanzapine (mg/kg)

Allo

preg

nano

lone

(ng/

g)

Farmaci e sintesi di neurosteroidi

Olanzapina Clozapina (Marx et al., Neuropsychopharmacol, 2003)

Carbamazepina Litio (Serra et al., Neuropharmacol, 2000)

Recettori GABAA

Progesterone

Allopregnanolone

Cellule gliali Neuroni

DHPROG 5α reduttasi

3α HSD

Effetti collaterali degli antipsicotici

Sedazione

Ipotensione

Prolungamento del tratto QTc

Iperlipidemia

Diabete Aumento ponderale

Convulsioni

Iperprolattinemia

Discinesia tardiva

Effetti extrapiramidali

Alterazioni della crasi ematica

Effetti anticolinergici

IPOTENSIONE

clozapina

quetiapina risperidone

olanzapina ziprasidone

Nuovi Antipsicotici: Ipotensione Ortostatica

Blocco α1

SEDAZIONE

clozapina

quetiapina olanzapina

risperidone ziprasidone

Nuovi Antipsicotici: Effetto sedativo

Blocco H1

EFFETTI ANTICOLINERGICI

clozapina

olanzapina quetiapina

risperidone ziprasidone

Nuovi Antipsicotici: Effetti anticolinergici

Blocco M1

Effetti cardiovascolari degli antipsicotici

• Ipotensione ortostatica

• Tachicardia

• Prolungamento del tratto QT e Torsione di Punta

• Miocardiopatie

Drug Safety 2005; 28 (1): 35-51 01 14-5916/05/0001-0035/$34.95/0

© 2005 Adis Data Information BV. All rights reserved

Atypical Antipsychotics From Potassium Channels di Torsade de Pointes and Sudden Death Karine Titier1, Pierre-Olivier Girodet1, Hélène Verdoux2, Mathieu Molimard1, Bernard Bégaud1, Wilhelm Haverkamp3, Malcolm Lader4 and Nicholas Moore1

Intervallo QT e Torsione di Punta

Intervallo QT Intervallo QT

Tracciato elettrocardiografico (ECG) normale

Tracciato elettrocardiografico (ECG) normale

Intervallo QT

• Lunghezza QT: varia inversamente alla frequenza cardiaca

• QTc: misura dell’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca

• Formula secondo Bazett: QTc = QT/Intervallo RR

• Variabilità interindividuale giornaliera: 20-30 msec

• Il limite superiore del range normale non è ben stabilito

Intervallo QTc

Valori di QTc (msec)

Maschi adulti Femmine adulti

Normali

<430 <450

Borderline 431-450 451-470

Prolungati >450 >470

Da QTc lungo a Torsione di Punta

Intervallo QTc > 500 msec: elevato rischio di TORSIONE DI PUNTA

>> fibrillazione ventricolare >> >> morte improvvisa

• Descritta nel 1966 • Tachicardia ventricolare polimorfa • Si distinguono forme primarie e forme secondarie, solitamente iatrogene • Sintomi: palpitazioni, lipotimia, sincope • Possibile una remissione spontanea • 10%: morte improvvisa per FV • Marker principale di rischio QTc>450 msec o aumentato di 60 msec

rispetto al basale • Non vi è una soglia definita di pericolo immediato

Torsione di Punta (TdP)

Farmaci associati a prolungamento del QTc

Cardiovascolari Amiodarone Chinidina Disopiramide Dobutamina Dopamina Efedrina Epinefrina Flecainide Ibutilide Indapamide Isradipina Midodrina Norepinefrina Sotalolo

SNC Aloperidolo Amitriptilina Citalopram Clorpromazina Clomipramina Droperidolo Fluoxetina Imipramina Levomepromazina Litio Metilfenidato Nortriptilina Olanzapina Paroxetina Quetiapina Risperidone Sertindolo Sertralina Tioridazina Venlafaxina Ziprasidone

Gastrointestinali Cisapride Dolasetron Domperidone Granisetron Ondansetron

Respiratori Salbutamolo Salmeterolo Terbutalina

Antibatterici Azitromicina Ciprofloxacina Claritromicina Eritromicina Levofloxacina Ofloxacina Cotrimossazolo

Antivirali Amantidina Foscarnet

Antimicotici Fluconazolo Itraconazolo Ketoconazolo Voriconazolo

Antiparassitari Clorochina Meflochina

Altri Octreotide Sibutramina Tacrolimus Tamoxifene Vardenafil

Antistaminici Astemizolo Terfenadina

Decongestionanti Fenilefrina Fenilpropanolamina Pseudoefedrina

Fattori di Rischio per TdP in pazienti trattati con farmaci che prolungano il QT

Legati al paziente

• Sindrome congenita del QT lungo (1/5000 nati) • Sesso femminile • Bradicardia • Cardiopatie clinicamente rilevanti • Diabete mellito • Bilancio elettrolitico alterato (ipokaliemia, ipomagnesiemia,

ipocalcemia) • Alterata funzionalità epatica o renale

Fattori di Rischio per TdP in pazienti trattati con farmaci che prolungano il QT

Legati al farmaco

• Sovradosaggio • Interazioni farmacocinetiche con inibitori del metabolismo, in

particolare con inibitori del CYP3A4 (eritromicina, ketoconazolo, ecc.), CYP2D6 (chinidina) o CYP1A2 (ciprofloxacina)

• Interazioni farmacodinamiche con altri farmaci che prolungano il QT o con farmaci che alterano il bilancio elettrolitico, quali ad es. diuretici

• Per i farmaci non cardiologici le TdP sono rilevabili, più che negli studi clinici, durante la post-marketing surveillance

QT Lungo versus Torsione di Punta (TdP)

• Il prolungamento del QT non è di per sé un evento avverso grave

• La TdP è un evento avverso grave • Incidenza di TdP:

- chinidina: 2 - 8.8%; sotalolo: 1.8 - 4.8% - f. non cardiologici: 1/10.000 – 1/100.000

Antipsicotici, QT lungo e TdP

La nascita del problema

Il caso Sertindolo

• Studi pre-marketing: - aumento medio QTc: 22 msec. - QTc > 500 msec.: 3.1% - 12 morti improvvise e 23 casi di sincope su 1446 pz. - non registrato negli Stati Uniti

• 1996: approvato da EMEA

• 1998: sospeso a seguito di 36 morti improvvise e 13 aritmie gravi in UK

• Analisi post-marketing: non eccesso di mortalità

• 2002: reintrodotto con warning – studio di farmacovigilanza

Il caso Ziprasidone

• Studi fase II-III: aumento medio QTc 6-10 msec

• 2000: FDA >> Studio 054: confronto tra AP

• 2001 (2002): approvato in USA (EU-11 paesi) con warning - controindicazioni

• Sorveglianza post-marketing: non TdP, né incremento di mortalità vs. altri SGA

Metodologie della farmacosorveglianza

• Approccio descrittivo

- Segnalazione spontanea

- Case report

• Approccio analitico - Studi clinici sperimentali

- Studi epidemiologici (studi di coorte o caso controllo)

Antipsicotici, QT lungo e TdP

Studi clinici

20,3

14,5 10,0

4,7

35,6

6,4

0 5

10 15 20 25 30 35 40

Cambiamento Medio dell’Intervallo QTc dal valore Basale allo “Steady State”

Tioridazina Ziprasidone Quetiapina Risperidone Olanzapina Aloperidolo

Pfizer Study 054. FDA Psychopharmacological Drugs Advisory Committee. July 19, 2000

mse

c

N=183

Nessun caso di QTc>500msec

300 mg 160 mg 750 mg 6-16 mg 20 mg 15 mg

1 FDA: Risperdal Summary Bases of Approval, 1994 2 FDA: Zyprexa Summary Bases of Approval, 1998 3 FDA: Seroquel Summary Bases of Approval, 1998 4 FDA: Advisory Committe:Zeldox: Summary of efficacy and safety , 2000

Incidenza di QT Lungo con Nuovi AP In Studi a Breve Termine a Dosi Fisse

Bednar et al, Progr Cardiovasc Dis, 2001, 43, 5 (suppl 1), 1-45

Nessuna associazione con casi di TdP

Antipsicotici, QT lungo e TdP

Studi epidemiologici

• L’uso di antipsicotici convenzionali (FGA) era associato ad un aumento di circa 2 volte il rischio di ospedalizzazione per aritmie ventricolari o arresto cardiaco (odds ratio corretto 1.86; 95% intervallo di confidenza, 1.27-2.74).

• Non c’era un aumento del rischio associato all’uso di antipsicotici atipici (SGA) (odds ratio, 0.87; 95% intervallo di confidenza, 0.58-1.32).

• Gli antipsicotici convenzionali (FGA) ma non gli antipsicotici atipici sono associati ad un aumento del rischio di ospedalizzazione per aritmie ventricolari e arresto cardiaco. La prescrizione di antipsicotici convenzionali in pazienti con problemi cardiaci dovrebbe essere attentamente pesata.

Limiti degli Studi Epidemiologici

• Studi retrospettivi: informazioni incomplete su dosaggi, compliance, comorbilità, terapie associate, fattori di rischio

• Diagnosi di Sudden Death (SD) non sempre validate • Incidenza di SD in schizofrenici drug-naive > popolazione

generale • Dati Medicaid-Medicare: popolazione di basso livello sociale

ad elevato rischio CV • Scarse le comparazioni tra diversi AP • Scarsi dati su AP atipici

Antipsicotici, QT lungo e TdP

Post-marketing surveillance

Darpo et al., 2005

• Aloperidolo: N 21 – 6 letali 0.14% di tutti gli eventi avversi

• Tioridazina: N 12 – 0 letali 0.18% di tutti gli eventi avversi

Quali pazienti, a quali dosi, in quali setting?

Darpo et al., 2005

N=189

Quali pazienti, a quali dosi, in quali setting?

Bender et al., 2002

Vieweg, 2002, JCP, 63, 9, 18-24 Stollberger et al, 2005, Intern Clin Psychopharmacol, 20, 243-251

• Kelly et al (1963): 2 casi di SD e 26 casi di onda T alterata

• Fowler et al (1976): 5 casi di tachicardia ventricolare, 1 SD

• Donatini et al (1992): 117 casi di aritmia • Mehetonen et al (1991): 15 casi autoptici di SD • 2000: warning FDA per allungamento QT • 2005: ritiro dal mercato

Glassman & Bigger, 2001, Am J Psychiatry, 158, 1774-1782 Lindstroem et al, Int J Neuropsychopharm, 2005, 8, 1-15 Stollberger et al, 2005, Intern Clin Psychopharmacol, 20, 243-251

• QT lungo con TdP: circa 50 casi pubblicati (Fayer, 1986; Kriwisky et al, 1990; Henderson et al, 1991; Hunt & Stern, 1995;

Nagaraja et al, 1998; O’Brein et al, 1999; Perrault et al, 2000; Tisdale et al, 2001; Hatter et al, 2001; Henderson et al, 2001; Su et al, 2003; Hassaballa & Balk, 2003; Harvey et al, 2004)

• Assai rari i casi a dosi terapeutiche • Nella maggior parte dei casi:

- dosi molto elevate per via e.v. - pazienti “fragili” >> cure intensive, ambienti chirurgici o

medici, politrattati

Aloperidolo

Effetti indesiderati di tipo neurologico

Effetti collaterali neurologici Tipo di reazione Tempo massimo Trattamento del rischio Distonia acuta

Spasmo dei muscoli 1-5 giorni antiparkinson della lingua, faccia, collo e dorso

Acatisia

Irrequietezza 1-60 giorni riduzione dose o cambio farmaco Motoria; assenza Antiparkinson, benzodiazepine di ansia o agitazione propranololo

Parkinsonismo

Bradicinesia,rigidità 5-30 giorni antiparkinson tremore, iporiflessia facies amimica

Sindrome neurolettica maligna

Catatonia settimane sospensione trattamento Stupor, febbre, pressione dantrolene o bromocriptina arteriosa instabile Mioglobinemia

Effetti collaterali neurologici

Tipo di reazione Tempo massimo Trattamento del rischio Sindrome del coniglio

Tremore periorale mesi o anni antiparkinson (può essere una di trattamento variabile tardiva del Parkinson)

Discinesia tardiva

Discinesie oro-facciali mesi o anni importante la prevenzione coreoatetosi di trattamento non esiste una terapia adeguata Distonie diffuse

Nuovi antipsicotici ed EPS

Clozapina Quetiapina Olanzapina

Ziprasidone Risperidone

EPS acuti minimo basso basso basso moderato

Acatisia basso-moderato

basso-moderato

basso-moderato

moderato moderato

Discinesia tardiva

minimo basso

basso-moderato

non noto moderato

NMS minimo minimo basso non noto basso-moderato

Tarsy, Baldessarini and Tarazi, 2002

0

50

100

150

200

250

300

350

400

No EPS Minimal EPS EPS

rispe

ridon

e le

vels

(nm

ol/L

)

Concentrazioni plasmatiche di risperidone ed EPS

Spina et. al, 2001

P<0.001

Nuovi antipsicotici e Convulsioni

Clozapina

- > 600 mg/die 4.4% - 300-600 mg/die 2.7% - < 300 mg/die 1.2%

Olanzapina 0.9%

Quetiapina 0.8%

Risperidone 0.3% Barnes and McPhillips, 1999

Effetto sul sistema glutammatergico

Gli antagonisti del recettore NMDA (fenciclidina) inducono nell’uomo

una sindrome simile alla schizofrenia

- disfunzione glutammatergica nella schizofrenia? - antagonisti NMDA nei modelli animali di schizofrenia

L’esposizione cronica ad antagonisti del recettore NMDA determina

perdita di neuroni nell’animale

Studi preclinici indicano che alcuni antipsicotici bloccano gli effetti degli antagonisti dell’NMDA

Il sistema glutammatergico

*p<.05 vs v/saline

L’Olanzapina antagonizza gli effetti neurodegenerativi della fenciclidina nella corteccia frontale di ratto

L’umento dell’apoptosi dotto da fenciclidina viene antagoniozzato da olanzapina

Wang et al., 2001

Effetto su fattori neurotrofici

FATTORI NEUROTROFICI

(BDNF, NGF, NT-3, NT-4)

Plasticità cellulare

Mantenimento e sopravvivenza neuronale

Proliferazione e maturazione neuronale

Stress Psicosociale

Glia

Glu Glu

Glu

Normale

Fattori trofici

Glia Glu

Glu

Glu

Patologie psichiatriche

Fattori trofici

Glu

Glu

Glu Glu

Glu

GABA GABA

Fattori neurotrofici (BDNF*)

Il BDNF è una neurotrofina importante sia durante lo sviluppo del SNC che nella vita adulta

• elevata espressione nell’ippocampo e nella corteccia prefrontale • agisce sul recettore tirosino-chinasico TrkB • esplica un ruolo importante nella crescita e differenziazione di neuroni

dopaminergici, serotoninergici, colinergici e glutammatergici • svolge un ruolo importante nell’apprendimento e nella memoria • promuove la risposta allo stress ed al danno neuronale

Dati preliminari suggeriscono alterazioni nei livelli di BDNF nella schizofrenia e nella depressione

*Brain-derived neurotrophic factor.

Il trattamento cronico (28 giorni) con olanzapina e clozapina, ma non aloperidolo, aumenta l’espressione

di BDNF nell’ippocampo di ratto

Salina HAL (1 mg/kg) CLO (10 mg/kg) OLA (2.7 mg/kg)

Bai et al., 2003 CA1 CA3 DG

BD

NF

mR

NA

leve

ls (%

of c

ontr

ol)

50

100

150

200

*

** ** ** ** ** **

**

*P<0.05 **P<0.01

Effetto sulla neurogenesi

Neurogenesi

La neurogenesi consiste nella formazione di nuovi neuroni

- Si verifica nel cervello umano adulto (Eriksson 1998; Kempermann 1999)

- Può portare alla sostituzione di neuroni particolarmente vulnerabili - I nuovi neuroni stabiliscono nuove connessioni ↑ da stimolazione ambientale,esercizio ed apprendimento

(Gould 1999, 2000) ↓ da stress, invecchiamento e glucocorticoidi (Gould 2000)

La neurogenesi è stata documentata nella zona sottoventricolare

e nell’ippocampo del cervello adulto (Gould 1999)

Num

ero

di c

ellu

le B

rdU

+

0

50

100

150

200

250

300

350

Controllo Aloperidolo Risperidone 0.5 mg/kg Olanzapina 2 mg/kg

*p<.004 vs controllo Olanzapina e risperidone, ma non aloperidolo, stimolano la neurogenesi

* *

Effetto di un trattamento cronico (21 giorni) con antipsicotici sulla neurogenesi nella zona subventricolare

di ratto

Wakade et al., 2002 CONT ALO RISP OLA

Proprietà neuroprotettive degli antipsicotici atipici

Risultati degli studi preclinici e possibili implicazioni cliniche

Aumento dei livelli di dopamina, noradrenalina ed acetilcolina nella

corteccia prefrontale e nell’ippocampo

Miglioramento funzioni cognitive ed umore

Aumento della sintesi di allopregnanolone

Azione ansiolitica, antidepressiva e stabilizzante

Aumentata espressione del BDNF nell’ippocampo

Aumento della neurogenesi

Azione neuroprotettiva

Blocco degli effetti degli antagonisti NMDA

Azione neuroprotettiva

Azione neuroprotettiva

Conclusioni

Processi neurodegenerativi svolgono un ruolo importante nell’evoluzione della schizofrenia e del disturbo bipolare

Recenti evidenze sperimentali indicano che i nuovi antipsicotici, in particolare olanzapina e clozapina, esplicano un’azione neuroprotettiva dopo trattamento cronico

Le peculiari proprietà neuroprotettive dell’olanzapina possono spiegare alcuni effetti clinici (azione ansiolitica, antidepressiva, effetto favorevole sulle funzioni cognitive), e l’efficacia come stabilizzante dell’umore e nella terapia di mantenimento della schizofrenia

Effetti indesiderati di tipo endocrino

Effetto degli antipsicotici sui livelli di prolattina alle dosi terapeutiche

Livelli prolattina Sintomi clinici

In acuto In cronico

Aloperidolo

↑ ↑ ↑

↑ ↑ ↑

+++

Clozapina – – –

Risperidone ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ +

Olanzapina ↑ – –

Quetiapina – – –

Sertindolo – – –

Ziprasidone ↑ – –

Hamner and Arana, 1998

Effetti indesiderati di tipo metabolico

Nuovi antipsicotici ed aumento di peso

-3-2-101234567

Placeb

o

Molindo

ne

Ziprasidone

Fluphenaz

ine

Halope

ridol

Nonpharm

acolo

gic co

ntrol

Polypha

rmac

y

Risperi

done

Chlorpromaz

ine

Sertind

ole

Thioridaz

ine/Mez

oridaz

ine

Olanzap

ine

Clozapin

e

-5

0

5

10

15

95%

Con

fiden

ce In

terv

al

for W

eigh

t Cha

nge

Allison et al., 1999

Weight (lbs) Weight (kg)

Antipsicotici atipici ed effetti metabolici

Aumento ponderale

Rischio diabetogeno

Modificazioni assetto lipidico

Clozapina

Olanzapina

Risperidone

Quetiapina

Aripiprazolo

Ziprasidone

+++

+++

++

++

+/-

+/-

+

+

D

D

-

-

+

+

D

D

-

-

American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists, North American Association for the Study of Obesity

Diabetes Care, February 2004

Effetti indesiderati di tipo cardiaco

20,6

14,5 10,0

4,7

35,8

6,4

0 5

10 15 20 25 30 35 40

Cambiamento Medio dell’Intervallo QTc dal valore Basale allo “Steady State”

Tioridazina Ziprasidone Quetiapina Risperidone Olanzapina Aloperidolo

Pfizer Study 054. FDA Psychopharmacological Drugs Advisory Committee. July 19, 2000.

mse

c

Interazioni farmacologiche

Enzimi coinvolti nel metabolismo dei nuovi antipsicotici

Antipsicotici Clozapina Risperidone Olanzapina Sertindolo Quetiapina Ziprasidone Aripiprazolo

Enzimi CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 CYP2D6, CYP3A4 UDPGT, CYP1A2, CYP2D6, FMO3 CYP2D6, CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP2D6, CYP3A4

Interazioni farmacocinetiche tra stabilizzatori dell’umore e nuovi antipsicotici

Sconosciuto

Lieve aumento o riduzione

Clozapina

Acido valproico

Induzione CYP1A2 e CYP3A4 Induzione CYP1A2 e UGT Induzione CYP3A4 Induzione CYP3A4 Induzione CYP3A4

Riduzione del 50% Riduzione del 30-50% Riduzione del 60-70% Riduzione del 30-50% Riduzione del 30-50%

Clozapina Olanzapina Risperidone Quetiapina Ziprasidone

Carbamazepina

Meccanismo Effetto sui livelli ematici Antipsicotico

0

10

20

30

40

50

60

RISP+CBZ RISP+VPA RISP

T

otal

risp

erid

one

leve

ls

(nm

ol/L

/mg)

Spina et al. , 2000

Interazione tra carbamazepina e risperidone

Interazioni farmacocinetiche tra SSRI e nuovi antipsicotici

SSRI Antipsicotico Effetto sui livelli ematici Meccanismo

Fluvoxamina Fluoxetina Paroxetina Sertralina

Clozapina Olanzapina Clozapina Risperidone Clozapina Risperidone Risperidone

Aumento (5-10 volte) Aumento (fino al 100%) Aumento (fino al 100%) Aumento (80%) Aumento (fino al 50%) Aumento (fino al 50%) Minimo aumento (<20%)

Inibizione CYP1A2 Inibizione CYP1A2 Inibizione CYP2D6 Inibizione CYP2D6 e CYP3A4 Inibizione CYP2D6 Inibizione CYP2D6 Inibizione CYP2D6 (dose-dipendente)

0

100

200

300

400

500

600

Fluoxetine Fluvoxamine Paroxetine Sertraline Citalopram

Interazione tra clozapina ed SSRI %

cha

nge

in p

lasm

a cl

ozap

ine

leve

ls

20-

0

60-

40-

8 week

Plas

ma

conc

entra

tions

(ng/

ml)

Interazione tra fluvoxamina ed olanzapina

Baseline 4 week 1 week

Hiemke et al., 2002

P<0.05

P<0.01

P<0.05

0 -

20 -

40 -

60 -

80 -

100-

Risperidone Risperidone + Paroxetina

Risperidone 9-OH-risperidone Frazione attiva

Con

cent

razi

oni p

lasm

atic

he (n

g/m

l)

Spina et al., 2001

Interazione tra paroxetina e risperidone

*

*

* p< 0.01

0 -

20 -

40 -

60 -

80 -

100-

Risperidone Risperidone + Fluoxetina

Risperidone 9-OH-risperidone Frazione attiva

Con

cent

razi

oni p

lasm

atic

he (n

g/m

l)

Spina et al., 2002

Interazione tra fluoxetina e risperidone

*

*

* p< 0.01

D1

D2 D3 D4

M1 H1

ANTIPSICOTICO

ATIPICO

D2

ANTIPSICOTICO

ATIPICO

antagonismo serotonino-dopaminergico azione multirecettoriale

CLOZAPINA trattamento della schizofrenia resistente intolleranza ai tipici mania episodi psicotici in parkinsoniani depressione con caratteristiche psicotiche QUETIAPINA * psicosi acute e croniche schizofrenia OLANZAPINA * schizofrenia Mania Sintomi di depressione nei pazienti schizofrenici Disordini di personalità Anoressia nervosa

Utilizzi terapeutici :

Antipsicotici Atipici RISPERIDONE * Trattamento dei sintomi psicotici positivi mania autismo AMISULPRIDE Trattamento a breve-medio termine della

distimia Psicosi

ARIPIPRAZOLO * schizofrenia acuta

* NB: tali farmaci non sono approvati o raccomandati per il

trattamento dei disturbi comportamentali associati alla demenza senile poiché c’è il rischio di eventi cerebrovascolari gravi