Evidenze farmacologiche di impiego degli Antipsicotici
Atipici nel soggetto psicotico
Prof. Giovambattista De Sarro Cattedra di Farmacologia,
Servizio di Farmacologia Clinica e Farmacovigilanza Università degli Studi “Magna Graecia” di Catanzaro
schizofrenia
sintomi positivi
sintomi negativi
ansia/ depressione
aggressività sintomi cognitivi
CINQUE DIMENSIONI DI SINTOMI DELLA SCHIZOFRENIA
(Stahl, Ess. Psychopharmacol. 2000)
Sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti nella fisiopatologia della schizofrenia
• Dopamina (DA)
• Serotonina (5-HT)
• Acetilcolina (Ach)
• Glutammato (Glu)
• GABA
BASI NEUROCHIMICHE I neurolettici (antipsicotici) classici esercitano attività antagonista sui
recettori dopaminergici (particolarmente D2). L’affinità per i recettori D2 è correlata con la loro efficacia clinica, e con la capacità di indurre EPS
Sostanze da abuso (cocaina, amfetamina), nell’uso prolungato, inducono sintomi psicotici che riproducono la sintomatologia positiva
Ipotesi dopaminergica della schizofrenia
FISIOPATOLOGIA Sintomi positivi della schizofrenia: iperattività del sistema dopaminergico
mesolimbico, forse secondaria ad un mancato feedback retroattivo inibitorio
Sintomi negativi e disfunzioni cognitive: ridotta funzionalità del sistema dopaminergico mesocorticale, particolarmente a livello della corteccia prefrontale
Ipotalamo Tegmentum
Subst. nigra
Nc. accumbens
Gangli basali
Nigrostriale Mesolimbica Mesocorticale Tuberoinfundibulare
Vie dopaminergiche
Gli agonisti serotonergici (LSD e altri psicotomimetici) possono esacerbare i sintomi della schizofrenia
Ipotesi serotoninergica della schizofrenia
Alterazioni dei recettori serotonergici sono state osservate in reperti autoptici di pazienti schizofrenici
Il blocco dei recettori 5HT2A è una caratteristica comune agli antipsicotici atipici e suggerisce un coinvolgimento della neurotrasmissione serotonergica
Il blocco dei 5HT2A potrebbe contribuire sia alla riduzione degli effetti collaterali di tipo motorio che ad una maggiore efficacia nel trattamento dei sintomi negativi della malattia
Interazioni 5HT-DA
Substantia nigra
nuclei del rafe
inibizione
inibizione
(Stahl, Ess. Psychopharmacol. 2000)
Ipotesi glutammatergica della schizofrenia
Nel cervello di pazienti schizofrenici (corteccia cerebrale) sono state riscontrate alterazioni strutturali e funzionali
La fenciclidina, antagonista dei recettori NMDA per il glutammato, induce una sintomatologia psicotica con sintomi positivi, sintomi negativi e disfunzioni cognitive
Nel cervello di pazienti schizofrenici sono state osservate alterazioni nell’espressione di recettori per il glutammato
•Fenotiazine Piperaziniche Flufenazina, Perfenazina, Acetofenazina Piperidiniche Tioridazina Alifatiche Cloropromazina
• Butirrofenoni Aloperidolo
• Tioxanteni Clopentixolo, tiotixene
Antipsicotici tipici
Meccanismo d’azione principale: Antagonismo recettori D2
• Clozapina (dibenzodiazepina)
• Quetiapina (dibenzossazepina)
• Olanzapina (tienobenzodiazepina)
• Risperidone (benzisossazolo)
• Sertindolo • Ziprasidone
Antipsicotici atipici
Meccanismo d’azione principale: Antagonismo recettori 5HT2A Antagonismo recettori D2
Classificazione antipsicotici
FARMACI ANTIPSICOTICI
Antipsicotici classici Fenotiazine Butirrofenoni Tioxanteni Difenilbutilpiperidine Benzamidi sostituite
Nuovi antipsicotici Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina Sertindolo Ziprasidone Amisulpride Aripiprazolo
D2
M1 H1
ANTIPSICOTICO
CLASSICO
D2
ANTIPSICOTICO
CLASSICO
Alta potenza Bassa potenza
Antipsicotici atipici
Ridotta tendenza ad indurre EPS ed
iperprolattinemia
Spettro di efficacia più ampio
E f f
e c
t
100
75
50
0
25
0,3 1 3 10 30
75
50
0
25
0,3 1 3 10 30
100 (Antipsychotic)
(Antipsychotic)
a. Traditional b. Novel
E f f
e c
t
Dose, mg/kg Dose, mg/kg
(EPS) (EPS)
Casey, 1995
ANTIPSICOTICI: Occupazione dei recettori dopaminergici striatali
D2 in vivo
Dosi (mg) Occupazione (%)
Aloperidolo Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina
4-12 200-600
2-6 10-20
300-600
75-90 45-60 65-80 50-70 40-50
MECCANISMO D’AZIONE DEI NUOVI ANTIPSICOTICI
Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2) Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2
Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5-
HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA) Agonista parziale dei recettori D2 e dei recettori 5-HT1 ed
antagonista dei recettori 5-HT2A
AFFINITA’ DEGLI ANTIPSICOTICI PER I RECETTORI DOPAMINERGICI E SEROTONINERGICI
D2 5-HT2A D2/5-HT2A
Aloperidolo 1 78 0.013 Clozapina 78 11 7.1 Risperidone 3.1 0.16 19.4 Olanzapina 11 5 2.2 Sertindolo 4.1 0.39 10.5 Quetiapina 329 148 2.2 Ziprasidone 4.8 2.1 2.3 Aripiprazolo 0.34 3.4 0.1
Goldstein, 1995
Stahl, 1999
Interazione serotonina-dopamina nella via nigrostriatale (1)
Stahl, 1999
Interazione serotonina-dopamina nella via nigrostriatale (2)
Stahl, 1999
Interazione serotonina-dopamina nella via mesocorticale
Tasso di occupazione recettori D2/ 5HT2A: studi PET
Corteccia Corteccia 5-HT2A
Aloperidolo
nucleo caudato
Clozapina
nucleo caudato
D2
70-90% 20-60%
L’antagonismo della serotonina controbilancia l’effetto del blocco dei recettori D2
Recettore 5HT2A
Recettore D2
Prolattina
Dopamina
Serotonina
La serotonina stimola la secrezione di prolattina
Ipofisi P
P P
P
P
P
P
La dopamina inibisce il rilascio di prolattina
Interazione serotonina-dopamina nella via tuberoinfundibolare
MECCANISMO D’AZIONE DEI NUOVI ANTIPSICOTICI
Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2) Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico
D2 Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-
HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA) Agonista parziale dei recettori D2 e dei recettori 5-
HT1 ed antagonista dei recettori 5-HT2A
Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics? A new hypothesis
Kapur and Seeman
Am J Psychiatry 158: 360-369, 2001
“All antipsychotics block dopamine D2 receptors, but some dissociate from the receptors more quickly than others”
Tempo di dissociazione degli antipsicotici dal recettore D2
Meccanismo ed implicazioni dell’atipicità
Costante di dissociazione (Koff) Affinità (Kd) = Costante di associazione (Kon) Gli antipsicotici hanno Kon simili ma Koff differenti
Il più rapido distacco degli antipsicotici atipici dal
recettore D2 consente alla dopamina endogena di avere nuovamente accesso al recettore riducendo la possibilità di effetti indesiderati
MECCANISMO D’AZIONE DEI NUOVI ANTIPSICOTICI
Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2) Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2
Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5-
HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA) Agonista parziale dei recettori D2 e dei recettori 5-HT1 ed
antagonista dei recettori 5-HT2A
Profilo di affinità recettoriale degli antipsicotici (Ki nM)
Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina Ziprasidone Aripiprazolo Aloperidolo
D1
D2
D3
D4
5HT2A
5HT2C
5HT6
α1
α2
H1
M1
250
130
240
47
8.9
17
11
4
33
1.8
1.8
580
2.2
9.6
8.5
0.29
10
2000
1.4
5.1
19
2800
52
20
50
50
3.3
10
10
54
170
2.8
4.7
1300
180
940
2200
220
1400
4100
15
1000
8.7
100
130
3.1
7.2
32
0.39
0.72
76
13
310
47
5100
410
0.52
9.1
260
20
43
160
57
-
61
> 10000
120
1.4
2.5
3.3
120
-
6000
4.7
1200
440
1600
Miyamoto et al., 2002
Olanzapina Clozapina Aloperidolo Risperidone
Sertindolo Quetiapina Ziprasidone Zotepina
Bymaster et al. Neuropsychopharmacol. 1996;14:87-96; Schotte et al. Psychopharmacol. 1996;124:57-73.
D1 D2 D4 5HT2A 5HT2C Musc α1-adren α2-adren H1
Profilo Recettoriale dei Nuovi Antipsicotici vs. Aloperidolo
NUOVI ANTIPSICOTICI
Antagonisti multirecettoriali (MARTA)
Clozapina Olanzapina Quetiapina Antagonisti 5-HT2/D2 (SDA)
Risperidone Sertindole Ziprasidone Antagonisti selettivi D2-D3
Amisulpride Agonisti dopaminergici parziali
Aripiprazolo
Farmaco D2 5-HT2 5-HT2 /D2
D1 M1 α1 α2 H1
ALOPERIDOLO 1.4 120 85.7 45 1600 4.7 1200 440
CLOZAPINA 130 8.9 0.06 38 1.8 4.0 33 1.8
OLANZAPINA 20 3.3 0.16 31 4.7 54 170 2.8
QUETIAPINA 180 220 1.22 455 120 15 1000 8.7
RISPERIDONE 2.2 0.29 0.13 750 2800 2 5.1 19
Affinità dei principali antipsicotici per diversi recettori
ANTIPSICOTICI TIPICI
VIA MESOCORTICALE D2 N O E FF E TT O S U I SI NT O M I N EGA T IVI
VIA NIGRO-STRIATALE D2 SI NT O M I EX TR API R A M I D ALI D IS C I N . T A RD IVA
VIA TUBERO- INFUNDIBOLARE D2
A UM E NT O D EL R ILAS C IO D I P R OLA TT I N A
VIA MESOLIMBICA D2 M IGLIO R A M E NT O D EI SI NT O M I POSI T IVI
VIA DOPAMINERGICA ANTAGONISMO RECETTORIALE
EFFETTO
ANTIPSICOTICI ATIPICI
VIA M ESO C O RT I C ALE 5 HT 2A D 2
M IGLIO R A M E NT O D EI SI NT O M I N EGA T IVI
VIA N IG R O - S TR IA T ALE 5 HT 2A D 2
R I DUZ IO N E D EI SI NT O M I EX TR API R A M I D ALI
VIA TU BE R O - I NFUND IBOLA R E
5 HT 2A D 2
R I DUZ IO N E D EL R ILAS C IO D I P R OLA TT I N A
VIA M ESOLI M BI C A 5 HT 2A D 2
TR A TT A M E NT O D EI SI NT O M I POSI T IVI
VIA DOPAMINERGICA ANTAGONISMO RECETTORIALE
EFFETTO
Effetti recettoriali dei farmaci antipsicotici
Sistema Attività recettoriale Effetti terapeutici Effetti indesiderati
Dopaminergico Blocco D2-D3 Azione sui sintomi positivi Effetti extrapiramidali ed iperprolattinemia
Serotoninergico Blocco 5-HT2A
Agonismo 5-HT1A
Blocco 5-HT2c
Blocco 5-HT6 e 5-HT7
Azione sui sintomi negativi, riduzione EPS ed iperprolattinemia
Effetto ansiolitico ed antidepressivo
Possibile azione sui sintomi depressivi e cognitivi
Possibile azione sui sintomi cognitivi
Aumento di peso
Colinergico Blocco M1 Riduzione EPS Secchezza delle fauci, midriasi, stipsi, ritenzione urinaria, tachicardia, confusione
Istaminergico Blocco H1 Sedazione Sonnolenza, aumento di peso
Adrenergico Blocco α1
Blocco α2
Possibile azione sui sintomi depressivi e cognitivi
Ipotensione, tachicardia riflessa
Richelson , 1999; Brunello et al., 2003
Differenze tra nuovi e vecchi antipsicotici Nuove evidenze farmacologiche
Effetto sui livelli di dopamina, noradrenalina ed acetilcolina
Effetto sul sistema GABAergico e sulla sintesi di neurosteroidi
Effetto sul sistema glutammatergico
Principali sistemi
neurotrasmettitoriali
• Fattori neurotrofici (es. BDNF) • Neurogenesi • Proteine anti-apoptotiche vs. pro-apoptotiche • Enzimi di difesa antiossidativi • Effetti sugli enzimi della catena respiratoria
mitocondriale • Azione sul metabolismo neuronale di glucosio
Neurotrofismo
Meccanismi di
protezione cellulare
Nuovi antipsicotici Effetto sulle funzioni cognitive e sull’umore
Azioni farmacologiche che peggiorano le funzioni cognitive - blocco recettore dopaminergico D2 a livello mesocorticale
- blocco recettore muscarinico M1
- blocco recettore istaminergico H1
- blocco recettore adrenergico α1
Nuovi antipsicotici Effetto sulle funzioni cognitive e sull’umore
Azioni farmacologiche che migliorano le funzioni cognitive e l’umore - blocco recettore serotoninergico 5HT2A DA NE
- blocco recettore serotoninergico 5HT2C DA NE
- blocco recettore adrenergico α2 DA NE
- blocco recettore serotoninergico 5HT6 Ach
- blocco reuptake NE e 5HT (?)
0
500
1000
1500
Olanzapine (1mg/kg, sc, n=8)
Olanzapine (3mg/kg, sc, n=7)
Clozapine (10mg/kg, sc, n=5)
Risperidone (2mg/kg, sc, n=5)
Ziprasidone (3mg/kg, ip, n=6)
Haloperidol (1mg/kg, sc, n=6)
Raclopride (1mg/kg, sc, n=9)
Thioridazine (10mg/kg, sc, n=6)
Chlorpromazine (10mg/kg, sc, n=6)
Ace
tylc
holin
e, %
Bas
elin
e Av
erag
e/10
5 m
inut
es)
*
**
*
*= p<0.01 vs. vehicle **= p<0.001 vs. vehicle
In vivo microdialysis study
Shirazi-Southall et al., 2002
Effetto di nuovi e vecchi antipsicotici sui livelli di acetilcolina nell’ippocampo di ratto
Aripiprazolo e Amisulpride
Recettore affinità (ki)
D1 265 D2 0.34 5-HT1A 1.7 5-HT2A 3.4 H1 61 α1 57 α2 74 M1 >1000
OCH3
NH2
OHN
N
S
OO
H3C
CH3
aripiprazolo
amisulpride Recettore affinità (ki)
D1 bassa D2 2.8 5-HT1A >1000 5-HT2A >1000 H1 bassa α1 bassa α2 bassa M1 bassa
Effetto sulla sintesi di neurosteroidi
Il GABA e lo steroide neuroattivo allopregnanolone
Viene ipotizzata una disfunzione GABAergica nella
schizofrenia
- le benzodiazepine sono utilizzate come trattamento aggiuntivo nella schizofrenia e nel disturbo bipolare
L’allopregnanolone è uno steroide neuroattivo che agisce
come modulatore allosterico positivo del recettore GABAA
- presenta una marcata azione ansiolitica ed anticonvulsivante - 20 volte più potente delle benzodiazepine
Olanzapina ed allopregnanolone
L’Olanzapina aumenta in modo dose-dipendente i livelli di allopregnanolone nella corteccia di ratto1
Un effetto analogo si osserva
con clozapina, ma non con aloperidolo o risperidone2
1. Marx CE, et al. Biol Psychiatry. 2000;47(11):1000-1004. 2. Marx CE, et al. Neuropsychopharmacoloy. 2003;28:1-13
0
1
2
3
4
5
0 2.5 5.0 10.0 Olanzapine (mg/kg)
Allo
preg
nano
lone
(ng/
g)
Farmaci e sintesi di neurosteroidi
Olanzapina Clozapina (Marx et al., Neuropsychopharmacol, 2003)
Carbamazepina Litio (Serra et al., Neuropharmacol, 2000)
Recettori GABAA
Progesterone
Allopregnanolone
Cellule gliali Neuroni
DHPROG 5α reduttasi
3α HSD
Effetti collaterali degli antipsicotici
Sedazione
Ipotensione
Prolungamento del tratto QTc
Iperlipidemia
Diabete Aumento ponderale
Convulsioni
Iperprolattinemia
Discinesia tardiva
Effetti extrapiramidali
Alterazioni della crasi ematica
Effetti anticolinergici
IPOTENSIONE
clozapina
quetiapina risperidone
olanzapina ziprasidone
Nuovi Antipsicotici: Ipotensione Ortostatica
Blocco α1
SEDAZIONE
clozapina
quetiapina olanzapina
risperidone ziprasidone
Nuovi Antipsicotici: Effetto sedativo
Blocco H1
EFFETTI ANTICOLINERGICI
clozapina
olanzapina quetiapina
risperidone ziprasidone
Nuovi Antipsicotici: Effetti anticolinergici
Blocco M1
Effetti cardiovascolari degli antipsicotici
• Ipotensione ortostatica
• Tachicardia
• Prolungamento del tratto QT e Torsione di Punta
• Miocardiopatie
Drug Safety 2005; 28 (1): 35-51 01 14-5916/05/0001-0035/$34.95/0
© 2005 Adis Data Information BV. All rights reserved
Atypical Antipsychotics From Potassium Channels di Torsade de Pointes and Sudden Death Karine Titier1, Pierre-Olivier Girodet1, Hélène Verdoux2, Mathieu Molimard1, Bernard Bégaud1, Wilhelm Haverkamp3, Malcolm Lader4 and Nicholas Moore1
Intervallo QT e Torsione di Punta
Intervallo QT Intervallo QT
Tracciato elettrocardiografico (ECG) normale
Tracciato elettrocardiografico (ECG) normale
Intervallo QT
• Lunghezza QT: varia inversamente alla frequenza cardiaca
• QTc: misura dell’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca
• Formula secondo Bazett: QTc = QT/Intervallo RR
• Variabilità interindividuale giornaliera: 20-30 msec
• Il limite superiore del range normale non è ben stabilito
Intervallo QTc
Valori di QTc (msec)
Maschi adulti Femmine adulti
Normali
<430 <450
Borderline 431-450 451-470
Prolungati >450 >470
Da QTc lungo a Torsione di Punta
Intervallo QTc > 500 msec: elevato rischio di TORSIONE DI PUNTA
>> fibrillazione ventricolare >> >> morte improvvisa
• Descritta nel 1966 • Tachicardia ventricolare polimorfa • Si distinguono forme primarie e forme secondarie, solitamente iatrogene • Sintomi: palpitazioni, lipotimia, sincope • Possibile una remissione spontanea • 10%: morte improvvisa per FV • Marker principale di rischio QTc>450 msec o aumentato di 60 msec
rispetto al basale • Non vi è una soglia definita di pericolo immediato
Torsione di Punta (TdP)
Farmaci associati a prolungamento del QTc
Cardiovascolari Amiodarone Chinidina Disopiramide Dobutamina Dopamina Efedrina Epinefrina Flecainide Ibutilide Indapamide Isradipina Midodrina Norepinefrina Sotalolo
SNC Aloperidolo Amitriptilina Citalopram Clorpromazina Clomipramina Droperidolo Fluoxetina Imipramina Levomepromazina Litio Metilfenidato Nortriptilina Olanzapina Paroxetina Quetiapina Risperidone Sertindolo Sertralina Tioridazina Venlafaxina Ziprasidone
Gastrointestinali Cisapride Dolasetron Domperidone Granisetron Ondansetron
Respiratori Salbutamolo Salmeterolo Terbutalina
Antibatterici Azitromicina Ciprofloxacina Claritromicina Eritromicina Levofloxacina Ofloxacina Cotrimossazolo
Antivirali Amantidina Foscarnet
Antimicotici Fluconazolo Itraconazolo Ketoconazolo Voriconazolo
Antiparassitari Clorochina Meflochina
Altri Octreotide Sibutramina Tacrolimus Tamoxifene Vardenafil
Antistaminici Astemizolo Terfenadina
Decongestionanti Fenilefrina Fenilpropanolamina Pseudoefedrina
Fattori di Rischio per TdP in pazienti trattati con farmaci che prolungano il QT
Legati al paziente
• Sindrome congenita del QT lungo (1/5000 nati) • Sesso femminile • Bradicardia • Cardiopatie clinicamente rilevanti • Diabete mellito • Bilancio elettrolitico alterato (ipokaliemia, ipomagnesiemia,
ipocalcemia) • Alterata funzionalità epatica o renale
Fattori di Rischio per TdP in pazienti trattati con farmaci che prolungano il QT
Legati al farmaco
• Sovradosaggio • Interazioni farmacocinetiche con inibitori del metabolismo, in
particolare con inibitori del CYP3A4 (eritromicina, ketoconazolo, ecc.), CYP2D6 (chinidina) o CYP1A2 (ciprofloxacina)
• Interazioni farmacodinamiche con altri farmaci che prolungano il QT o con farmaci che alterano il bilancio elettrolitico, quali ad es. diuretici
• Per i farmaci non cardiologici le TdP sono rilevabili, più che negli studi clinici, durante la post-marketing surveillance
QT Lungo versus Torsione di Punta (TdP)
• Il prolungamento del QT non è di per sé un evento avverso grave
• La TdP è un evento avverso grave • Incidenza di TdP:
- chinidina: 2 - 8.8%; sotalolo: 1.8 - 4.8% - f. non cardiologici: 1/10.000 – 1/100.000
Antipsicotici, QT lungo e TdP
La nascita del problema
Il caso Sertindolo
• Studi pre-marketing: - aumento medio QTc: 22 msec. - QTc > 500 msec.: 3.1% - 12 morti improvvise e 23 casi di sincope su 1446 pz. - non registrato negli Stati Uniti
• 1996: approvato da EMEA
• 1998: sospeso a seguito di 36 morti improvvise e 13 aritmie gravi in UK
• Analisi post-marketing: non eccesso di mortalità
• 2002: reintrodotto con warning – studio di farmacovigilanza
Il caso Ziprasidone
• Studi fase II-III: aumento medio QTc 6-10 msec
• 2000: FDA >> Studio 054: confronto tra AP
• 2001 (2002): approvato in USA (EU-11 paesi) con warning - controindicazioni
• Sorveglianza post-marketing: non TdP, né incremento di mortalità vs. altri SGA
Metodologie della farmacosorveglianza
• Approccio descrittivo
- Segnalazione spontanea
- Case report
• Approccio analitico - Studi clinici sperimentali
- Studi epidemiologici (studi di coorte o caso controllo)
Antipsicotici, QT lungo e TdP
Studi clinici
20,3
14,5 10,0
4,7
35,6
6,4
0 5
10 15 20 25 30 35 40
Cambiamento Medio dell’Intervallo QTc dal valore Basale allo “Steady State”
Tioridazina Ziprasidone Quetiapina Risperidone Olanzapina Aloperidolo
Pfizer Study 054. FDA Psychopharmacological Drugs Advisory Committee. July 19, 2000
mse
c
N=183
Nessun caso di QTc>500msec
300 mg 160 mg 750 mg 6-16 mg 20 mg 15 mg
1 FDA: Risperdal Summary Bases of Approval, 1994 2 FDA: Zyprexa Summary Bases of Approval, 1998 3 FDA: Seroquel Summary Bases of Approval, 1998 4 FDA: Advisory Committe:Zeldox: Summary of efficacy and safety , 2000
Incidenza di QT Lungo con Nuovi AP In Studi a Breve Termine a Dosi Fisse
Bednar et al, Progr Cardiovasc Dis, 2001, 43, 5 (suppl 1), 1-45
Nessuna associazione con casi di TdP
Antipsicotici, QT lungo e TdP
Studi epidemiologici
• L’uso di antipsicotici convenzionali (FGA) era associato ad un aumento di circa 2 volte il rischio di ospedalizzazione per aritmie ventricolari o arresto cardiaco (odds ratio corretto 1.86; 95% intervallo di confidenza, 1.27-2.74).
• Non c’era un aumento del rischio associato all’uso di antipsicotici atipici (SGA) (odds ratio, 0.87; 95% intervallo di confidenza, 0.58-1.32).
• Gli antipsicotici convenzionali (FGA) ma non gli antipsicotici atipici sono associati ad un aumento del rischio di ospedalizzazione per aritmie ventricolari e arresto cardiaco. La prescrizione di antipsicotici convenzionali in pazienti con problemi cardiaci dovrebbe essere attentamente pesata.
Limiti degli Studi Epidemiologici
• Studi retrospettivi: informazioni incomplete su dosaggi, compliance, comorbilità, terapie associate, fattori di rischio
• Diagnosi di Sudden Death (SD) non sempre validate • Incidenza di SD in schizofrenici drug-naive > popolazione
generale • Dati Medicaid-Medicare: popolazione di basso livello sociale
ad elevato rischio CV • Scarse le comparazioni tra diversi AP • Scarsi dati su AP atipici
Antipsicotici, QT lungo e TdP
Post-marketing surveillance
Darpo et al., 2005
• Aloperidolo: N 21 – 6 letali 0.14% di tutti gli eventi avversi
• Tioridazina: N 12 – 0 letali 0.18% di tutti gli eventi avversi
Quali pazienti, a quali dosi, in quali setting?
Darpo et al., 2005
N=189
Quali pazienti, a quali dosi, in quali setting?
Bender et al., 2002
Vieweg, 2002, JCP, 63, 9, 18-24 Stollberger et al, 2005, Intern Clin Psychopharmacol, 20, 243-251
• Kelly et al (1963): 2 casi di SD e 26 casi di onda T alterata
• Fowler et al (1976): 5 casi di tachicardia ventricolare, 1 SD
• Donatini et al (1992): 117 casi di aritmia • Mehetonen et al (1991): 15 casi autoptici di SD • 2000: warning FDA per allungamento QT • 2005: ritiro dal mercato
Glassman & Bigger, 2001, Am J Psychiatry, 158, 1774-1782 Lindstroem et al, Int J Neuropsychopharm, 2005, 8, 1-15 Stollberger et al, 2005, Intern Clin Psychopharmacol, 20, 243-251
• QT lungo con TdP: circa 50 casi pubblicati (Fayer, 1986; Kriwisky et al, 1990; Henderson et al, 1991; Hunt & Stern, 1995;
Nagaraja et al, 1998; O’Brein et al, 1999; Perrault et al, 2000; Tisdale et al, 2001; Hatter et al, 2001; Henderson et al, 2001; Su et al, 2003; Hassaballa & Balk, 2003; Harvey et al, 2004)
• Assai rari i casi a dosi terapeutiche • Nella maggior parte dei casi:
- dosi molto elevate per via e.v. - pazienti “fragili” >> cure intensive, ambienti chirurgici o
medici, politrattati
Aloperidolo
Effetti indesiderati di tipo neurologico
Effetti collaterali neurologici Tipo di reazione Tempo massimo Trattamento del rischio Distonia acuta
Spasmo dei muscoli 1-5 giorni antiparkinson della lingua, faccia, collo e dorso
Acatisia
Irrequietezza 1-60 giorni riduzione dose o cambio farmaco Motoria; assenza Antiparkinson, benzodiazepine di ansia o agitazione propranololo
Parkinsonismo
Bradicinesia,rigidità 5-30 giorni antiparkinson tremore, iporiflessia facies amimica
Sindrome neurolettica maligna
Catatonia settimane sospensione trattamento Stupor, febbre, pressione dantrolene o bromocriptina arteriosa instabile Mioglobinemia
Effetti collaterali neurologici
Tipo di reazione Tempo massimo Trattamento del rischio Sindrome del coniglio
Tremore periorale mesi o anni antiparkinson (può essere una di trattamento variabile tardiva del Parkinson)
Discinesia tardiva
Discinesie oro-facciali mesi o anni importante la prevenzione coreoatetosi di trattamento non esiste una terapia adeguata Distonie diffuse
Nuovi antipsicotici ed EPS
Clozapina Quetiapina Olanzapina
Ziprasidone Risperidone
EPS acuti minimo basso basso basso moderato
Acatisia basso-moderato
basso-moderato
basso-moderato
moderato moderato
Discinesia tardiva
minimo basso
basso-moderato
non noto moderato
NMS minimo minimo basso non noto basso-moderato
Tarsy, Baldessarini and Tarazi, 2002
0
50
100
150
200
250
300
350
400
No EPS Minimal EPS EPS
rispe
ridon
e le
vels
(nm
ol/L
)
Concentrazioni plasmatiche di risperidone ed EPS
Spina et. al, 2001
P<0.001
Nuovi antipsicotici e Convulsioni
Clozapina
- > 600 mg/die 4.4% - 300-600 mg/die 2.7% - < 300 mg/die 1.2%
Olanzapina 0.9%
Quetiapina 0.8%
Risperidone 0.3% Barnes and McPhillips, 1999
Effetto sul sistema glutammatergico
Gli antagonisti del recettore NMDA (fenciclidina) inducono nell’uomo
una sindrome simile alla schizofrenia
- disfunzione glutammatergica nella schizofrenia? - antagonisti NMDA nei modelli animali di schizofrenia
L’esposizione cronica ad antagonisti del recettore NMDA determina
perdita di neuroni nell’animale
Studi preclinici indicano che alcuni antipsicotici bloccano gli effetti degli antagonisti dell’NMDA
Il sistema glutammatergico
*p<.05 vs v/saline
L’Olanzapina antagonizza gli effetti neurodegenerativi della fenciclidina nella corteccia frontale di ratto
L’umento dell’apoptosi dotto da fenciclidina viene antagoniozzato da olanzapina
Wang et al., 2001
Effetto su fattori neurotrofici
FATTORI NEUROTROFICI
(BDNF, NGF, NT-3, NT-4)
Plasticità cellulare
Mantenimento e sopravvivenza neuronale
Proliferazione e maturazione neuronale
Stress Psicosociale
Glia
Glu Glu
Glu
Normale
Fattori trofici
Glia Glu
Glu
Glu
Patologie psichiatriche
Fattori trofici
Glu
Glu
Glu Glu
Glu
GABA GABA
Fattori neurotrofici (BDNF*)
Il BDNF è una neurotrofina importante sia durante lo sviluppo del SNC che nella vita adulta
• elevata espressione nell’ippocampo e nella corteccia prefrontale • agisce sul recettore tirosino-chinasico TrkB • esplica un ruolo importante nella crescita e differenziazione di neuroni
dopaminergici, serotoninergici, colinergici e glutammatergici • svolge un ruolo importante nell’apprendimento e nella memoria • promuove la risposta allo stress ed al danno neuronale
Dati preliminari suggeriscono alterazioni nei livelli di BDNF nella schizofrenia e nella depressione
*Brain-derived neurotrophic factor.
Il trattamento cronico (28 giorni) con olanzapina e clozapina, ma non aloperidolo, aumenta l’espressione
di BDNF nell’ippocampo di ratto
Salina HAL (1 mg/kg) CLO (10 mg/kg) OLA (2.7 mg/kg)
Bai et al., 2003 CA1 CA3 DG
BD
NF
mR
NA
leve
ls (%
of c
ontr
ol)
50
100
150
200
*
** ** ** ** ** **
**
*P<0.05 **P<0.01
Effetto sulla neurogenesi
Neurogenesi
La neurogenesi consiste nella formazione di nuovi neuroni
- Si verifica nel cervello umano adulto (Eriksson 1998; Kempermann 1999)
- Può portare alla sostituzione di neuroni particolarmente vulnerabili - I nuovi neuroni stabiliscono nuove connessioni ↑ da stimolazione ambientale,esercizio ed apprendimento
(Gould 1999, 2000) ↓ da stress, invecchiamento e glucocorticoidi (Gould 2000)
La neurogenesi è stata documentata nella zona sottoventricolare
e nell’ippocampo del cervello adulto (Gould 1999)
Num
ero
di c
ellu
le B
rdU
+
0
50
100
150
200
250
300
350
Controllo Aloperidolo Risperidone 0.5 mg/kg Olanzapina 2 mg/kg
*p<.004 vs controllo Olanzapina e risperidone, ma non aloperidolo, stimolano la neurogenesi
* *
Effetto di un trattamento cronico (21 giorni) con antipsicotici sulla neurogenesi nella zona subventricolare
di ratto
Wakade et al., 2002 CONT ALO RISP OLA
Proprietà neuroprotettive degli antipsicotici atipici
Risultati degli studi preclinici e possibili implicazioni cliniche
Aumento dei livelli di dopamina, noradrenalina ed acetilcolina nella
corteccia prefrontale e nell’ippocampo
Miglioramento funzioni cognitive ed umore
Aumento della sintesi di allopregnanolone
Azione ansiolitica, antidepressiva e stabilizzante
Aumentata espressione del BDNF nell’ippocampo
Aumento della neurogenesi
Azione neuroprotettiva
Blocco degli effetti degli antagonisti NMDA
Azione neuroprotettiva
Azione neuroprotettiva
Conclusioni
Processi neurodegenerativi svolgono un ruolo importante nell’evoluzione della schizofrenia e del disturbo bipolare
Recenti evidenze sperimentali indicano che i nuovi antipsicotici, in particolare olanzapina e clozapina, esplicano un’azione neuroprotettiva dopo trattamento cronico
Le peculiari proprietà neuroprotettive dell’olanzapina possono spiegare alcuni effetti clinici (azione ansiolitica, antidepressiva, effetto favorevole sulle funzioni cognitive), e l’efficacia come stabilizzante dell’umore e nella terapia di mantenimento della schizofrenia
Effetti indesiderati di tipo endocrino
Effetto degli antipsicotici sui livelli di prolattina alle dosi terapeutiche
Livelli prolattina Sintomi clinici
In acuto In cronico
Aloperidolo
↑ ↑ ↑
↑ ↑ ↑
+++
Clozapina – – –
Risperidone ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ +
Olanzapina ↑ – –
Quetiapina – – –
Sertindolo – – –
Ziprasidone ↑ – –
Hamner and Arana, 1998
Effetti indesiderati di tipo metabolico
Nuovi antipsicotici ed aumento di peso
-3-2-101234567
Placeb
o
Molindo
ne
Ziprasidone
Fluphenaz
ine
Halope
ridol
Nonpharm
acolo
gic co
ntrol
Polypha
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y
Risperi
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Chlorpromaz
ine
Sertind
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Thioridaz
ine/Mez
oridaz
ine
Olanzap
ine
Clozapin
e
-5
0
5
10
15
95%
Con
fiden
ce In
terv
al
for W
eigh
t Cha
nge
Allison et al., 1999
Weight (lbs) Weight (kg)
Antipsicotici atipici ed effetti metabolici
Aumento ponderale
Rischio diabetogeno
Modificazioni assetto lipidico
Clozapina
Olanzapina
Risperidone
Quetiapina
Aripiprazolo
Ziprasidone
+++
+++
++
++
+/-
+/-
+
+
D
D
-
-
+
+
D
D
-
-
American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists, North American Association for the Study of Obesity
Diabetes Care, February 2004
Effetti indesiderati di tipo cardiaco
20,6
14,5 10,0
4,7
35,8
6,4
0 5
10 15 20 25 30 35 40
Cambiamento Medio dell’Intervallo QTc dal valore Basale allo “Steady State”
Tioridazina Ziprasidone Quetiapina Risperidone Olanzapina Aloperidolo
Pfizer Study 054. FDA Psychopharmacological Drugs Advisory Committee. July 19, 2000.
mse
c
Interazioni farmacologiche
Enzimi coinvolti nel metabolismo dei nuovi antipsicotici
Antipsicotici Clozapina Risperidone Olanzapina Sertindolo Quetiapina Ziprasidone Aripiprazolo
Enzimi CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 CYP2D6, CYP3A4 UDPGT, CYP1A2, CYP2D6, FMO3 CYP2D6, CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP2D6, CYP3A4
Interazioni farmacocinetiche tra stabilizzatori dell’umore e nuovi antipsicotici
Sconosciuto
Lieve aumento o riduzione
Clozapina
Acido valproico
Induzione CYP1A2 e CYP3A4 Induzione CYP1A2 e UGT Induzione CYP3A4 Induzione CYP3A4 Induzione CYP3A4
Riduzione del 50% Riduzione del 30-50% Riduzione del 60-70% Riduzione del 30-50% Riduzione del 30-50%
Clozapina Olanzapina Risperidone Quetiapina Ziprasidone
Carbamazepina
Meccanismo Effetto sui livelli ematici Antipsicotico
0
10
20
30
40
50
60
RISP+CBZ RISP+VPA RISP
T
otal
risp
erid
one
leve
ls
(nm
ol/L
/mg)
Spina et al. , 2000
Interazione tra carbamazepina e risperidone
Interazioni farmacocinetiche tra SSRI e nuovi antipsicotici
SSRI Antipsicotico Effetto sui livelli ematici Meccanismo
Fluvoxamina Fluoxetina Paroxetina Sertralina
Clozapina Olanzapina Clozapina Risperidone Clozapina Risperidone Risperidone
Aumento (5-10 volte) Aumento (fino al 100%) Aumento (fino al 100%) Aumento (80%) Aumento (fino al 50%) Aumento (fino al 50%) Minimo aumento (<20%)
Inibizione CYP1A2 Inibizione CYP1A2 Inibizione CYP2D6 Inibizione CYP2D6 e CYP3A4 Inibizione CYP2D6 Inibizione CYP2D6 Inibizione CYP2D6 (dose-dipendente)
0
100
200
300
400
500
600
Fluoxetine Fluvoxamine Paroxetine Sertraline Citalopram
Interazione tra clozapina ed SSRI %
cha
nge
in p
lasm
a cl
ozap
ine
leve
ls
20-
0
60-
40-
8 week
Plas
ma
conc
entra
tions
(ng/
ml)
Interazione tra fluvoxamina ed olanzapina
Baseline 4 week 1 week
Hiemke et al., 2002
P<0.05
P<0.01
P<0.05
0 -
20 -
40 -
60 -
80 -
100-
Risperidone Risperidone + Paroxetina
Risperidone 9-OH-risperidone Frazione attiva
Con
cent
razi
oni p
lasm
atic
he (n
g/m
l)
Spina et al., 2001
Interazione tra paroxetina e risperidone
*
*
* p< 0.01
0 -
20 -
40 -
60 -
80 -
100-
Risperidone Risperidone + Fluoxetina
Risperidone 9-OH-risperidone Frazione attiva
Con
cent
razi
oni p
lasm
atic
he (n
g/m
l)
Spina et al., 2002
Interazione tra fluoxetina e risperidone
*
*
* p< 0.01
D1
D2 D3 D4
M1 H1
ANTIPSICOTICO
ATIPICO
D2
ANTIPSICOTICO
ATIPICO
antagonismo serotonino-dopaminergico azione multirecettoriale
CLOZAPINA trattamento della schizofrenia resistente intolleranza ai tipici mania episodi psicotici in parkinsoniani depressione con caratteristiche psicotiche QUETIAPINA * psicosi acute e croniche schizofrenia OLANZAPINA * schizofrenia Mania Sintomi di depressione nei pazienti schizofrenici Disordini di personalità Anoressia nervosa
Utilizzi terapeutici :
Antipsicotici Atipici RISPERIDONE * Trattamento dei sintomi psicotici positivi mania autismo AMISULPRIDE Trattamento a breve-medio termine della
distimia Psicosi
ARIPIPRAZOLO * schizofrenia acuta
* NB: tali farmaci non sono approvati o raccomandati per il
trattamento dei disturbi comportamentali associati alla demenza senile poiché c’è il rischio di eventi cerebrovascolari gravi
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