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Adolescente: focus vaccini Il Pediatra in prima linea per il nuovo piano regionale Epidemiologia malattie invasive da meningococco negli adolescenti Silvia Ricci Immunologia pediatrica AOU Meyer - Firenze
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Adolescente: focus vaccini
Il Pediatra in prima linea per il nuovo piano regionale
Epidemiologia malattie invasive da meningococco negli adolescenti
Silvia Ricci
Immunologia pediatrica AOU Meyer - Firenze
Adolescente: focus vaccini
Il Pediatra in prima linea per il nuovo piano regionale
Chi è?
Polisaccaride capsulare
N.meningitidis
La capsula può essere ad es.:
A B C W135 Y
Le proteine sottocapsulari determinano l’aggressività del batterio
CANADA (2006–2011)1
N=1092
UNITED STATES (2015)2 N=44
LATIN AMERICA & CARIBBEAN (2014)3
N=666
AUSTRALIA (2015)10
N=174
CHINA (2010)9
N=67
SOUTH AFRICA (2015)8
N=156
AFRICAN MENINGITIS BELT (2016)7
N=1399
SAUDI ARABIA (2002–2012)6
N=115
EUROPE (2015)4
N=3121
RUSSIA (2014)5
N=542
A
C
W
B
Other
Y
60%
11% 10%
14%
33%
28%
35%
1. Li YA, et al. Can Commun Dis Rep. 2014;40:160-169. 2. CDC. Active Bacterial Core surveillance (ABCs) report: Emerging Infections Program Network, Neisseria meningitidis, 2015. 3. Organización Panamericana de la Salud. Informe regional de SIREVA II, 2014. 4. ECDC. Surveillance atlas of infectious diseases: invasive meningococcal disease. 5. Koroleva IS, et al. Presented at: 13th Annual European Meningococcal Meeting; September 14-17, 2015; Amsterdam, Netherlands. 6. Memish Z, et al. Euro Surveill. 2013;18:20581. 7. World Health Organization. Wkly Epidemiol Rec. 2017;92:145-164. 8. National Institute for Communicable Diseases. GERMS-SA annual report 2015. 9. Li J, et al. Vaccine. 2015;33:1092-1097. 10. Lahra MM, et al. Commun Dis Intell Q Rep. 2016;40:E503-E511.
4
40%
27%
20%
11%
61%
17%
16%
62%
12%
21%
31%
20%
26%
15%
48%
24%
26%
31%
20%
17%
33%
61%
18%
12%
17%
40%
36%
La distribuzione dei sierogruppi meningococcici varia a livello globale
1/100000
10-1000/100000 (durante le frequenti
epidemie)
= 600 casi/anno in ITALIA
Percentuale di casi fulminanti
in età pediatrica: 13.7%
Meningococcemia: 10-15% di mortalità = 60/anno
1/5 dei sopravvissuti ha sequele (disabilità e/o amputazioni)
= 100/anno
“Meningococcal disease 2015 case definition.” Centers for Disease Control and Prevention. Web. 12 june 2017
Quali sono le armi?
fHbp
NHBA
NadA
Invasion
Complement mediated killing:
Proteina che lega
il Fattore H
fHbp
Espressa con diverso livello di espressione in diversi ceppi Lega il fattore H ma potrebbe avere altre funzioni E’ un importante fattore di virulenza
La presenza del fattore H binding protein sulla superficie del batterio permette la sopravvivenza del meningococco nel sangue
Se il batterio si ricopre con una proteina umana, il sistema immunitario non lo riconosce più
fHbp lega solo il fattore H umano. Per questo l’infezione da MenB è specie-specifica!
La proteina fHbp del batterio può legarsi al fattore H umano
Neisseria Heparin Binding Antigen
Proteina esterna di membrana fattore di virulenza ( studi in vitro)
Presente in tutti i ceppi di meningococco B conosciuti
NHBA
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Chi è?
Neisserial
Adhesin A
NadA
NadA è un importante fattore di virulenza Promuove l’adesione alle cellule epiteliali del tratto nasofaringeo Partecipa al processo di invasione Anticorpi contro NadA potrebbero interferire con la colonizzazione
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Chi sono? L'adolescenza (dal latino adolescentia, deriva dal verbo adolescere ovvero “ crescere”) è quel periodo dell’età evolutiva caratterizzato dalla transizione dallo stato infantile a quello dell’individuo adulto. Per la soggettività che la caratterizza definirla in termini cronologici è un’impresa ardua
1990 venne riconosciuto che vivere nei college era un fattore di rischio per IMD, in particolare ci furono delle vere e proprie epidemie dovute al sierogruppo C The Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) raccomandò: - Il vaccino quadrivalente coniugato nel 2005 per tutti I soggetti tra 11-12 anni che
vivevano nei college - 2010 una dose booster a 16 anni
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= da ca 600 a 60 casi = da ca 60 a 6 decessi = da ca 100 a 10 invalidi
MenC vaccine nei lattanti
MenACWY vaccine negli adolescenti
Incidenza di infezione meningococcica nelle diverse regioni Italiane (casi x 100.000) anno 2014
X.Y. maschio, 18 anni
Febbre, intensa leucocitosi (GB=72.000)
Dopo 6 ore: Esami colturali: tutti negativi Scartata l’ipotesi infettiva…
Shock, Coma, morte
Diagnosi: leucemia acuta fulminante
Dopo 3 giorni, il fratello, 12 anni Febbre, condizioni generali scadenti
DUBBIO: per cosa è deceduto il fratello maggiore? Leucemia o sepsi?
Realtime PCR (su prelievi autoptici):
meningococco C
Di cosa abbiamo bisogno nella diagnosi delle malattie batteriche
invasive?
di un metodo che ci dia la diagnosi in poche ore in modo da
Iniziare subito la terapia adeguata
CAPIRNE LA REALE EPIDEMIOLOGIA: SORVEGLIARE Iniziare subito la profilassi per i contatti stretti
Fino ad oggi il metodo colturale è stato il gold standard,
ma……
La probabilità di avere un risultato positivo dipende dal volume di sangue prelevato
Una coltura può essere già negativa dopo la prima dose di antibiotico
time (hours) after antibiotic treatment
POSITIVE NEGATIVE
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Il campione biologico viene seminato su una piastra di coltura
ma il tempo che ci mette a crescere è di almeno 24-48 ore…
…spesso di più
È il tempo che ci mette un
alimento a ricoprirsi di
batteri o funghi…
……giorni……
Invece di aspettare che il batterio cresca…..
…cerchiamo il suo DNA
Il DNA non si degrada facilmente
OK se terapia antibiotica precedente
Ok anche germe nella provetta non è più vivo
Tecniche e macchinari semplici
Costo basso
Una provetta di sangue con EDTA
emocromo
Cosa serve per diagnosticare e tipizzare
i batteri in biologia molecolare?
Una provetta di liquor anche già “usato”
I ciclo II ciclo III ciclo n cicli
24-48 ore
I ciclo II ciclo n cicli
24-48
minuti
Progetto sorveglianza nazionale delle infezioni
invasive Meningococco, pneumococco,
Haemophilus con biologia molecolare
2005
Su 107 campioni di
sangue positivi in
PCR, 26/107 (24.3%)
erano positivi anche
in coltura
Su 90 campioni di
liquor positivi in
PCR, 33/90 (36.7%)
erano positivi anche
in coltura
Emerg Infect Dis 2016; 22(3): 469-75
Di quanto la coltura sottostima il numero delle infezioni meningococciche?
Fattore di sottostima nel sangue 3.57
Fattore di sottostima nel liquor 2.71
Nel complesso il fattore di sottostima è 3.33
Azzari, Nieddu et al., Vaccine 2014
La Realtime-PCR, un metodo con elevata sensibilità e specificità
Abbiamo imparato che….
la qRT-PCR è almeno 3 volte più sensibile della coltura (lo sapevamo già)
e senza la PCR in Toscana non avremmo avuto alcuna epidemia
2017 Il nuovo PNPV prevede la sorveglianza molecolare!!!!
>16 anni 40
30
20
10
0
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
Cultura e PCR solo PCR
8
4
0
<16 anni N
um
ero
di casi/
an
no
in
To
scan
a
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
Uso della PCR anche per adulti
Incidenza di infezione meningococcica nelle diverse regioni Italiane (casi x 100.000) anno 2014
2015
Adolescente: focus vaccini
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0
2
4
6
8
10
12
<1 1-4 5-14 15-20 21-30 31-49 50-64 >65
distribuzione per età e anno
2015 2016 2017
Il “caso Toscana”
,74 ,78 ,78 ,78 ,77 ,75 ,74 ,68 ,68
,64 ,60
,17 ,15 ,15 ,16 ,14 ,15 ,14
,17 ,15 ,16
,14
,3 ,2 ,2 ,2 ,2 ,2 ,2
,4 ,5 ,8 ,11
0
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40
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90
100
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
% D
istr
ibu
zio
ne
Anno
Other A Y W C B
39
†
Nel 2015 in Europa, MenB ha rappresentato 55% di tutti i casi di IMD negli adolescenti
e nei giovani adulti 15–24 anni
†Other includes cases of IMD caused by serogroups X, Z, 29E, unknown, or non-groupable N. meningitidis strains. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Surveillance atlas of infectious diseases: invasive meningococcal disease. http://ecdc.europa.eu/en/data-tools/atlas/Pages/atlas.aspx. Accessed October 10, 2017.
In 2017, 548 cases of IMD were reported in 15- to 24-year-olds.
N=4499 N=4636 N=5174 N=4753 N=4489 N=3713 N=3835 N=3513 N=3448 N=2763 N=3121
MenB è l’agente eziologico della maggioranza dei casi di IMD in Europa
ECDC, 2005–2015
In Europa il meningococco di gruppo B è il principale responsabile di casi di malattia meningococcica invasiva (IMD) e di morti
(bambini adolescenti e giovani adulti)
Il meningococco C è in diminuzione soprattutto in quelle nazioni dove c’è un
programma di immunizzazione attiva
C’è un incremento dei casi dovuti a ceppi W e Y soprattutto nei giovani adulti in
patologia diversa da meningite
Control E.C.f.D.P.a. Annual Epidemiological Report 2016 – invasive meningococcal disease; 2014.
Available from: <http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/meningococcal/Pages/Annual-
epidemiological-report-2016.aspx> [cited 2017 25/05/2017]
SIEROGRUPPO
A B C W Y TOT %B
10-24 0 15 19 4 10 48 31,2
%
SIEROGRUPPO
A B C W Y TOT %B
10-24 0 11 20 3 6 40 27,5
%
SIEROGRUPPO
A B C W Y TOT %B
10-24 1 7 8 4 2 22 32%
Percentuale di casi di meningo B in adolescenti in Italia % di casi di MenB in adolescenti (10-24 anni)
Tot casi di Meningo in adolescenti (10-24 anni)
2014
2015
2016
Dati SIMI http://www.iss.it/binary/mabi/cont/Report_MBI_20170403_finale.pdf
2,560 otherwise healthy, high school
students aged 14-21 years (median age
16.2 years) Milan, Italy A total of 135 (5.3%) adolescents were
meningococcal carriers. Strains belonging
to serogroup B were the most common (n
= 58; 2.3%), followed by MenY (n = 32;
1.2%), MenC (n = 7; 0.3%), MenW (n = 6;
0.3%) and MenX (n = 5; 0.2%). The
remaining bacteria were not capsulated.
1 gennaio 2011-30 giugno 2015: Men B 73% dei casi confermati Men W 10,9% Men Y 10,9% Men C 3,8%
L’epidemiologia di IMD in Inghilterra è
simile a quella riportata in 25 paesi
europei
56,5% dei decessi è da MenB
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A cosa serve una corretta sorveglianza?
Per studiare una strategia di difesa …corretta!
dobbiamo occuparci del singolo paziente
ma siamo parte della sanità pubblica
E sui nostri dati si basano scelte di sanità pubblica
consapevoli e sostenibili
bambini <2 anni
Immaturità immunitaria
Incapacità di rispondere ai batteri polisaccaridici
Perdita degli anticorpi materni (nadir umorale)
La maggior parte dei casi di meningite/sepsi si verificano
in soggetti precedenemente sani
adolescenti
Massima frequenza di portatori
Contatti stretti con affetti
College Discoteche Concerti
Fumo
Sono le classi a più alta incidenza
PNPV 2017-2019
1
2
3
4
5
6
7 8
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 51 56 61 66 71 76 81
0
10
20
30
40
50
1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 51 56 61 66 71 76 81
Nei primi 2 anni: 30.4% di tutti i casi
Nei primi 5 anni: 49.3%
Tra 0 e 20 anni: 76.0%
SR, femmina, 6 anni Dolore al ginocchio sx
Artrite
06.02.2017
Artrocentesi Cultura: negativa
PCR: meningococco Y
MS, maschio, 11 anni Dolore al ginocchio dx
Artrite
28.03.2017
Artrocentesi Cultura: negativa
PCR: meningococco Y
Qual è la proporzione di casi dovuti a W ed Y in Italia (tutta la popolazione)? (SIMI; aggiornato 04.04.2016)
2007
2008
2009
<10%
2010
2011
2012
17,9 %
2013
2014
2015
20,7 %
20,9 %
19,7 %
Broker M; Human Vacc & Immunother 10:6, 1725–1728; June 2014
Italia:
distribuzione del sierogruppo Y 2016
2010 10.6%
2011 13.3%
2012 16.5%
2013 16.8%
2017* 22.0%
Dati SIMI 2017; * parziale
SIEROGRUPPO
A B C W Y TOT %B
10-24 0 15 19 4 10 48 31,2
%
SIEROGRUPPO
A B C W Y TOT %B
10-24 0 11 20 3 6 40 27,5
%
SIEROGRUPPO
A B C W Y TOT %B
10-24 1 7 8 4 2 22 32%
Percentuale di casi di meningo B in adolescenti in Italia % di casi di MenB in adolescenti (10-24 anni)
Tot casi di Meningo in adolescenti (10-24 anni)
2014
2015
2016
Dati SIMI http://www.iss.it/binary/mabi/cont/Report_MBI_20170403_finale.pdf
0
1
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3
4
5
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0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Distribuzione dei casi di infezione da meningococco Y secondo l’età
anni
Broker M; Human Vacc & Immunother 10:6, 1725–1728; June 2014
I meningococchi (come altri batteri) possono scambiarsi parti di materiale genetico, incluso il gene della
capsula. Un meningococco ST11 con capsula C può diventare un meningococco ST11 con capsula Y.
E’ preferibile scegliere
un vaccino
tetravalente A,C,W,Y
Andamento dei sierogruppi in Italia in età 10-24 anni (2011-2016)
56
0
5
10
15
20
25
2011 2012 2013 2014 2015 2016
B
C
W
Y
Dati SIMI http://www.iss.it/binary/mabi/cont/Report_MBI_20170403_finale.pdf
Adolescente: focus vaccini
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Raccomandazioni americane per il sierogruppo B: 2 vaccini anti-MenB disponibili: MenB-4C (Bexsero¨): 2-dosi MenB-FHbp (Trumenba¨): 2 o 3 dosi
In 2015, ACIP recommended that a MenB vaccine series may be administered to adolescents and young adults aged 16–23 years to provide short-term protection against most strains of serogroup B meningococcal disease. The preferred age for MenB vaccination is 16–18 years (recommendation Category B).
…PNPV 2020-2022
1
2
3
4
5
6
7 8
MEN B
Adolescente: focus vaccini
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…ANCHE SE NON SONO PIU’ UN BAMBINO!!!!!
