Eziologia e terapia delle sepsi in età

pediatricaElio Castagnola

U.O.Malattie InfettiveIRCCS “G.Gaslini” - Genova

• la batteriemia è una delle condizioni potenzialmente più gravi in pediatria

• è causata da numerosi ceppi di Gram-positivi e Gram-negativi

• può essere con o senza focolaio infettivo (per es. polmone, sistema nervoso, rene)‏

• lo shock settico è una complicanza della batteriemia, ma questo quadro clinico può essere causato anche da funghi, rickettsie, virus

necessità di definizioni: le stesse per gli adulti?

• finchè si parla di batteriemia verosimilmente sì

• ma per esempio per il neonato ECDC in uno studio di prevalenza ha introdotto definizioni specifiche, inclusa una definizione di sepsi clinica molto più articolata che nelle altre età, di sepsi batterica, di sepsi da CoNS, polmonite e NEC

necessità di definizioni: le stesse per gli adulti?

• finchè si parla di batteriemia verosimilmente si

• ma per esempio per il neonato ECDC in uno studio di prevalenza ha introdotto definizioni specifiche, inclusa una definizione di sepsi clinica molto più articolata che nelle altre età, di sepsi batterica, di sepsi da CoNS, polmonite e NEC

• e poi le definizioni di SIRS, sindrome settica, shock settico ecc, sulla cui chiarezza ci sarebbe da aprire un serio dibattito anche nell’adulto

Il paziente è settico. E siccome si tratta di una diagnosi visiva

è anche ottico.(P.Martino)‏

SIRSPresenza di ≥ 2 dei seguenti 4 criteri, uno dei quali deve essere una temperatura anormale (< 36° o > 38.5°) o una anomalia della conta dei leucociti (leucopenia o leucocitosi non indotta da farmaci). Gli altri tachicardia e tachipnea parametrate alla media per l’età

infezione

Una infezione sospetta o documetata (coltura, istologia, PCR) causata daun patogeno o un quadro clinico altamente sospetto di infezione.

sepsi: SIRS in presenza di o causata da una infezione documentata o sospettasepsi grave: sepsi + 1 tra: disfunione cardiovascolare, ARDS o ≥ 2 disfunzioni d’organo secondo le definizionishock settico: sepsi e disfunzione cardiovascolare secondo le definizioniPediatr. Crit. Care Med. 6:2-8, 2005

ma da un punto di vista pratico, dobbiamo diventare tutti degli intensivisti

o possiamo usare qualcosa d’altro?

NICElight traffic

• dal momento che stafilococchi, streptococchi, enterobatteriacee, Pseudomonas ed altri patogeni (tutti) sono sempre gli stessi...

• le differenze tra adulti e bambini sono condizionate dall’età e sostanzialmente rappresentate da

• quadri clinici (per i più piccoli)

• farmacocinetica

Changes in body massand body composition

Maturation processesof excretory organs

in assenza di fattori di rischio, al di fuori dell’età neonatale i patogeni più importanti

restano• S.pneumoniae (nonostante la vaccinazione)‏

• H.influenzae (vaccinazione!)‏

• E.coli

• S.aureus (attenzione anche a MSSA!)‏

• S.pyogenes

• Salmonella

• N.meningitidis

• l’incidenza di sepsi più elevata età-specificasi ha nei primi 12 mesi di vita (5.6 casi per 1000 bambini) ‏

• per scendere a 0.20 casi tra 10 e 14 anni

• per altro l’epidemiologia si modifica in base ad alcuni “interventi”:

12

• le colonizzazioni/infezioni materne che sono fondamentali per il neonato nei primi 3 giorni di vita

• la profilassi di alcune di queste (SGB) previene le forme precoci, ma non quelle tardive (dopo DOL+7)‏

•SGB, e Listeria, devono essere tenuti presente nei nati a termine, fisiologici, fino ai 3 mesi di età,

• e poi ci sono le malformazioni, specie delle vie urinarie, e i deficit immunitari congeniti (inclusa l’assenza di milza!)‏

• c’è tutta la gamma di infezioni batteriche (Hib, pneumococco, meningococco) o virosi (morbillo, varicella) più o meno prevenibili da vaccini a cui il bambino è (di solito) più esposto e si deve considerare che i vaccini stanno cambiando l’epidemiologia ( Hib, PCV7 > Pneumococco 19B, PCV13...)

• invece le ICPA sono simili a quelle dell’adulto, e l’ecologia ambientale ospedaliera diventa fondamentale

“ecologia” ambientale

resistenza combinata aciprofloxacina + aminoglicoside/

ceftazidime/imipenem

Genova 10%, Roma 37%P<0.001

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MRSA in TIN spesso associato a (micro-)epidemie, una volta “entrato” è difficile

“mandarlo via” (endemia) ‏

MRSA: 2

MRSA: 3

MRSA: 2MRSA: 2

MRSA: 2

Andamento MRSA in base al tasso di occupazione di una TIN

quindi non sempre, non solo piccoli adulti• Infezioni del feto

• infezioni del neonato

• di basso peso ed età gestazionale precoci = entro d3 (ruolo di infezioni materne), tardive > d3 (spesso HAI/ICPA)‏

• a termine (infezione materna, ma anche problemi nei nidi,=HAI)‏

• infezioni (con diversa età di insorgenza) in presenza di

• malformazioni (urinarie)‏

• deficit immunologici congeniti (inclusa l’asplenia!)‏

• malattie genetiche (fibrosi cistica, et al)‏

• infezioni i simili a quelle dell’adulto

• meningite comunitaria

• pazienti emato-oncologici

• paziente trapiantato

• paziente chirurgico

condizioni che come tipologia non differiscono da quelli dell’adulto• chirurgia generale

• elettiva• d’urgenza (soprattutto addominale)‏

• cardiochirurgia, neurochirurgia, ortopedia, oculistica ORL

• trapianti d’organo: chirurgia + gestione medica• terapie immunosoppressive (anti-tnf)‏

• uso di cateteri venosi centrali per nutrizione• ustionati-traumatizzati• malattie emato-oncologiche

paziente chirurgico• neonato: NEC = patogeni addominali, ma

anche “cutanei”, da chirurgia

paziente chirurgico• neonato: NEC = patogeni addominali, ma anche “cutanei”, da chirurgia

• cardiovascolare (qualsiasi età): colonizzanti (stafilococchi)‏

• in presenza di malformazioni che causano infezioni (vie urinarie)‏

• trapianti d’organo (=chirurgia estesa, simile all’adulto)‏

• di seguito anche infezioni in terapia intensivail problema è che, a parte l’emato-oncologia, negli altri casi le casistiche sono spesso molto

scarse...

proporzioni di episodi febbrili primari e secondari in corso di neutropenia post chemioterapia in

pediatria

diagnosi degli episodi febbre in neutropenia in pediatria

Localizzazioni infettive primarie in bambini con neutropenia febbrile

Shock settico

• nei pazienti con malattia emato oncologica lo shock settico è riportato in circa il 3% degli episodi di neutropenia febbrile

• 1/2 circa con batteriemia (stimabile in non oltre il 10% delle sepsi in neutropenia)

• circa 1/3 con infezione clinicamente documentata

• <1/5 di infezioni microbiologicamentedocumentate senza batteriemia

malattia da meningococcopediatria

batteriemia 27%, malattia fulminante 4%, mortalità 7-19%

adultibatteriemia 40%, malattia fulminante 7-10%,

mortalità 8%

ceppi resistenti in bambini con malattia emato-oncologica• 2000-2008: 124 batteriemie da P.aeruginosa

studiate per sensibilità ad antibiotici in 12 centri emato-oncologici pediatrici italiani (Caselli, ‏(2010

farmaco % ceppi resistentipiperacillina 27ceftazidime 30cefepime 33imipenem 24

meropenem 25amikacina 11

ciprofloxacina 18MDR (3 classi o più) 31%

1 ceppo sensibile solo a colimicina

mortalità globale 20%, in presenza di MDR 36%e nei centri per gli adulti è anche peggio :

71% di ceppi MDR, mortalità globale 31%, in presenza di MDR 40%

(Trecarichi, Haematologica 2010) ‏

Batteriemie da CoNS: emato-oncologia IGG 2007-2009

successo con MIC < 1 MIC 2-4 totale

terapia standard ‏(75%) 6 1(6%) ‏ ‏(29%) 7

catheter lock 1(12,5%) ‏ ‏(25%) 4 ‏(21%) 5

rimozione 1 (12,5%) ‏ ‏(69%) 11 ‏(50%) 12

totale 8 (100%) ‏ 16 (100%) ‏

24 (100%) ‏

p=0.002, chi-quadro

quali sono i problemi che si incontrano”a prescindere” nella terapia di una sindrome settica in pediatria?

• l’agente patogeno. questo non differisce (troppo) dall’adulto e la conoscenza della microbiologia del corpo umano può aiutare

• il paziente

• con la fisiopatologia della malattia (funzioni emuntori, volumi di distribuzione, ecc)‏

• con quadri clinici talvolta peculiari (nel neonato la “sepsi” si associa assai spesso a meningite o meningo-encefalite)‏

• con la “fisiologia” dell’età (che cambia)‏

• con “patologie associate” che possono anche non predisporre alle infezioni, ma che potrebbero alterare la cinetica dei farmaci (vedi fibrosi cistica), e di cui spesso si sa veramente poco o nulla

• le resistenze (sono un problema globale, sia comunitario sia ospedaliero, ma possono essere un vero disastro nel singolo soggetto)‏

• difficoltà diagnostiche (1 ml di sangue in un soggetto di 600 g di peso può essere una quantità enorme...)‏

biologia molecolare (real-time PCR)‏✓ contaminanti in PCR definiti dal laboratorio mediante algoritmo che combina

patogenicità del microorganismo + clinica e laboratorio (definizione SIRS) + quantità DNA definita dal “sistema” (software)‏

✓ set pre-definito di patogeni

AAC 2011; 49: 2252 (Pediatrico)‏

• molto interessante per soggetti in cui è difficile raccogliere campioni adeguati (per es. neonati di basso peso e volumi di emocoltura; quantità necessaria ≥ 1.5 ml)‏

• il sistema è utile ASSOCIATO a emocoltura, aumentando il numero di patogeni identificati e riducendo il tempo di diagnostica a 6 ore

• nessun dato su modifiche di mortalità

AAC 2010; 48: 3510 (Ematologia adulto)‏

• utilizzo COMBINATO determina aumento significativo delle documentazioni microbiologiche,

• la performance di ciascun sistema DA SOLO è sostanzialmente simile all’esordio della febbre, mentre la PCR migliora la diagnostica nel paziente persistentemente febbrile in presenza di siti di infezione clinicamente identificabili

• nessun dato su mortalità (miglior diagnostica micosi invasive)‏

problemi•necessità di struttura dedicata (h24) con rischio di contaminazioni che possono coprire patogeni veri costo elevato (se poi devo continuare emocolture...) ‏•nessun dato sulla sensibilità agli antibiotici•interessante, da discutere, ma per ora...

PCR (=proteina C-reattiva) o PCT?

• PCR: ben nota per cui facile da comprendere, lenta (T/2 circa 8 ore), prognostica MA NON diagnostica

• PCT: (meno) nota, rapida, distingue(rebbe) batteriemie e micosi invasive da forme virali e febbri non infettive

• neonato (Intensive Care Med 2011; 37: 747/ Scand J Infect Dis 2010; 42: 723): LR+3.9 (2.5–6.0), LR-0.24 (0.17–0.34); early onset LR+3.2 (1.8–5.7) e LR-0.32 (0.23–0.43), late onsetLR+ 7.7 (3.1–18.9) e LR- 0.11 (0.04–0.31). Più utile nelle tardive, ma studi eterogenei

• 3-36 mesi, senza localizzazione (Scand J infect Dis 2007; 39:157) buon predittore: LR+ 2,62, LR-0

PCR (=proteina C-reattiva) o PCT?

• PCR: ben nota per cui facile da comprendere, lenta (T/2 circa 8 ore), prognostica MA NON diagnostica

• PCT: (meno) nota, rapida, distingue(rebbe) batteriemie e micosi invasive da forme virali e febbri non infettive

• neonato (Intensive Care Med 2011; 37: 747/ Scand J Infect Dis 2010; 42: 723): LR+3.9 (2.5–6.0), LR-0.24 (0.17–0.34); early onset LR+3.2 (1.8–5.7) e LR-0.32 (0.23–0.43), late onsetLR+ 7.7 (3.1–18.9) e LR- 0.11 (0.04–0.31). Più utile nelle tardive, ma studi eterogenei

• 3-36 mesi, senza localizzazione (Scand J infect Dis 2007; 39:157) buon predittore: LR+ 2,62, LR- 0

• likelihood ratio (LR) =rapporto di massima verosimiglianza, lega direttamente la probabilità pre-test e post-test

• prevalenza della malattia = probabilità pre-test

• valore predittivo = probabilità post test

• LR è la probabilità che un test sia positivo in un soggetto malato rispetto a uno non malato

• LR positivo (LR+)= quanto è più probabile avere un risultato del test positivo in uno con rispetto a uno senza la malattia

• LR negativo (LR-)=quanto è probabile avere un risultato negativo in uno con rispetto a uno senza la malattia

apriamo una parente: cosa è e a cosa serve il likelihood ratio (positivo o negativo)?

• Sono stati proposti dei criteri per classificare l’utilità degli esami diagnostici in relazione al loro LR che, anche se grossolani, possono risultare molto utili nella pratica:

• LR+> 10 e LR- < 0.1 modificano in modo spesso conclusivo la probabilità di malattia;

• LR+ 5 ÷ 10 e LR- 0.1 ÷ 0.2 modificano in modo discreto la probabilità di malattia;

• LR+ 2 ÷ 5 e LR- 0.2 ÷ 0.5 modificano in modo limitato (solo raramente importante) la probabilità di malattia;

• LR+1 ÷ 2 e LR- 0.5 ÷ 1 modificano scarsamente la probabilità di malattia e solo di rado sono importanti.

Chiudiamo la parente e torniamo alla PCT

• LR=1 la probabilità post è = a quella pre-test

• LR > 1 aumenta la probabilità di avere la malattia in esame

• LR < 1 diminuisce la probabilità di avere la malattia in esame

PCR (=proteina C-reattiva) o PCT?

• PCR: ben nota per cui facile da comprendere, lenta (T/2 circa 8 ore), prognostica MA NON diagnostica

• PCT: (meno) nota, rapida, distingue(rebbe) batteriemie e micosi invasive da forme virali e febbri non infettive

• neonato (Intensive Care Med 2011; 37: 747/ Scand J Infect Dis 2010; 42: 723): LR+3.9 (2.5–6.0), LR-0.24 (0.17–0.34); early onset LR+3.2 (1.8–5.7) e LR-0.32 (0.23–0.43), late onsetLR+ 7.7 (3.1–18.9) e LR- 0.11 (0.04–0.31). Più utile nelle tardive, ma studi eterogenei

• 3-36 mesi, senza localizzazione (Scand J infect Dis 2007; 39:157) buon predittore: LR+ 2,62, LR- 0

PCR (=proteina C-reattiva) o PCT?

• PCR: ben nota per cui facile da comprendere, lenta (T/2 circa 8 ore), prognostica MA NON diagnostica

• PCT: (meno) nota, rapida, distingue(rebbe) batteriemie e micosi invasive da forme virali e febbri non infettive

• neonato (Intensive Care Med 2011; 37: 747/ Scand J Infect Dis 2010; 42: 723): LR+3.9 (2.5–6.0), LR-0.24 (0.17–0.34); early onset LR+3.2 (1.8–5.7) e LR-0.32 (0.23–0.43), late onsetLR+7.7 (3.1–18.9) e LR- 0.11 (0.04–0.31). Più utile nelle tardive, ma studi eterogenei

• 3-36 mesi, senza localizzazione (Scand J infect Dis 2007; 39:157) buon predittore: LR+ 2,62, LR-0

• neutropenico (Pediatr Infect Dis J 2008; 27:538): all’esordio e a 24 ore l’identificazione di una sepsi grave è migliore la PCR

• neutropenico (Pediatr Hematol Oncol 2009; 26: 414): PCT miglior predittore di infezione batterica, PCR più utile per screening in emergenza

• bambini in UTI (Intensive Care Med 2007; 33: 477): PCT marcatore migliore di infezione grave

• 1 mese-14 anni con sindrome settica (Inflamm Res 2010; 59: 581): PCT miglior predittore di sepsi grave all’esordio

• polmonite (Scand J Infect Dis 2010; 42: 644): discriminante la presenza di batteriemie in polmoniti comunitarie

• appendicite (Eur Surg Res 2009; 43:291): bassa sensibilità per la diagnosi di appendicite

quali sono i problemi che si incontrano”a prescindere” nella terapia di una sindrome settica in pediatria?

• l’agente patogeno. questo non differisce (troppo) dall’adulto e la conoscenza della microbiologia del corpo umano può aiutare

• il paziente

• con la fisiopatologia della malattia (funzioni emuntori, volumi di distribuzione, ecc)‏

• con quadri clinici talvolta peculiari (nel neonato la “sepsi” si associa assai spesso a meningite o meningo-encefalite)‏

• con la “fisiologia” dell’età (che cambia)‏

• con “patologie associate” che possono anche non predisporre alle infezioni, ma che potrebbero alterare la cinetica dei farmaci (vedi fibrosi cistica), e di cui spesso si sa veramente poco o nulla

• le resistenze (sono un problema globale, sia comunitario sia ospedaliero, ma possono essere un vero disastro nel singolo soggetto)‏

• difficoltà diagnostiche (1 ml di sangue in un soggetto di 600 g di peso può essere una quantità enorme...)‏

• i farmaci. non studiati nel bambino di diverse età (vedi sopra) non tanto per l’efficacia ma per la cinetica

terapia: un primo problema• dose in base al peso o alla superficie

corporea?

• superficie corporea più precisa per farmaci a distribuzione extracellulare

• superficie corporea da utilizzare in mancanza di dati (partendo da dosi dell’adulto)‏

• ma dose in base al peso più facile... (pensate a un neonato di basso peso...)‏

presenza di situazioni particolari che possono modificare la cinetica dei farmaci

• prematurità estrema e età gestazionali• parametri cinetici che variano con l’età

• da 0 (escluso il neonato) a 2 anni• da 2 a 12• da 12 a 18

• malattie del metabolismo• defict enzimatici• fibrosi cistica

• paziente obeso: peso reale o peso ideale?• ne conseguono difficoltà a tradurre i dati dell’adulto in

pediatria• formulazioni adeguate e gusto dei farmaci, fondamentali

per la compliance

problemi di cinetica• mentre sappiamo dall’adulto che in

particolari condizioni vi sono modificazioni della cinetica dei farmaci (paziente in terapia intensiva, neutropenia febbrile, ecc)‏

• nel bambino molto piccolo alcune variabili sono fisiologiche?/patologiche?: etàgestazionale e/o età anagrafica. Da qui la necessità di studi ad hoc e non dati estrapolati dagli adulti (fin dove èpossibile...)‏

43

in generale la scelta terapeutica è in base al quadro clinico e al patogeno più probabile (per età), ma le dosi, pro-kg, non si modificano più fino a raggiungere quelle dell’adulto.talvolta però ci sono problemi tra peso e superficie corporea (vedi caspofungina) e spesso i farmaci sono poco studiati, anche se utilizzati (più o meno alla bisogna...)‏

45

nel 2011 proposta dose di carico di 24 mg/kg (Piper et al PIDJ)‏

46

e per concludere i problemi legati alla registrazione dei farmaci con le implicazioni

legali e di spesa ...

• farmaco registrato

• farmaco off label

• per età

• per indicazione

• per posologia o modalità di somministrazione

• ministero 26/1/2011(ma non ha aggiunto molto su antibatterici e antimicotici)‏

• In pratica è stato proposto l’utile diagramma qui a lato (Gazirian 2006) per identificare un uso off labelgiustificato

✓ presenza di evidenze scientifiche di elevata qualità;

✓ uso all’interno di un programma formale di ricerca;

✓ uso eccezionale in presenza di circostanze cliniche specifiche ed individuali

• In tutti i casi si raccomanda di ottenere un consenso informato firmato

Questo farmaco viene usatosecondo un uso registrato per

età, dosaggio e via di somministrazione?

Si.Prosegui secondo le abituali

indicazioni per il cosenso alle terapie

No = uso off label

Esistono dati scientifici affidabili per questa terapia(efficacia, sicurezza) ?

Si.Uso routinario off label

giustificabile

✓segui i normali processi di consenso alle terapie✓discuti ulteriori risultati sull’ uso off label✓considera la possibilità di ottenere un consenso firmato

No.Uso off label in genere NON giustificato;

può però essere appropriato per:

Uso all’interno di una ricerca formalizzata:✓approvata dal comitato etico e✓consenso scritto

oppure

Uso eccezionale in un paziente se:✓presenza di una grave malattia o condizione di base, e✓c’è una qualche evidenza a supporto della possibile efficacia, e✓il beneficio potenziale supera i rischi potenziali, e✓l’uso è stato approvato da un “Comitato buon uso del farmaco” o Comitato etico, e✓è stato firmato un consenso

... al termine di questo sproloquio spero di lasciarvi nella condizione di “aver capito tutto” come questo signore...

Grazie per l’attenzione