Scomparsa della forma attiva di un farmaco

dall’organismo

Fine dell’attività del farmaco

Due sistemi di eliminazione:

escrezione

metabolismo

Eliminazione dei farmaci

Escrezione dei farmaci

•Attraverso i reni con l’urina

•Attraverso il dotto biliare e l’intestino con le feci

•Attraverso i polmoni

•Attraverso il latte (via accessoria)

•Attraverso il sudore (scarso rilievo)

•Attraverso la saliva (trascurabile)

•Attraverso le lacrime (trascurabile)

Artificiali

Escrezione dei farmaci

Il rene Il rene

1. bilancio idrico/salino

2. equilibrio acido/base

3. regolazione p.a.

4. escrezione metaboliti

Il rene

Il nefrone

Filtrato glomerulare:

120-130 ml/min

Lunghezza complessiva

dei tubuli:

80 Km

Flusso renale:

1.2 l/min

Funzioni del rene:

Filtrazione

Riassorbimento

Secrezione

La funzione del rene

Escrezione

Diffusione passiva

Diffusione acquosa attraverso i pori acquosi

1° step: la filtrazione glomerulare

Dimensione delle molecole

Carica delle molecole

Forma delle molecole

Sostanza MW Filtrabilitá

relativa

H2O 18 1

Na+ 23 1

Glucosio 180 1

Inulina 5500 1

Mioglobina 17000 0.75

Albumina 69000 0.005

+

-

neutro

% f

iltr

azio

ne

Diametro molecola

Dimensione delle molecole

Carica delle molecole

Forma delle molecole

1° step: la filtrazione glomerulare

Pressione di Filtrazione

Pf = Pc – (Pb + Po)

Pf = 60 – (18 + 32) = 10 mmHg

Pf = pressione netta di filtrazione

Po = pressione osmotica del sangue

Pc = pressione del sangue nei capillari del glomerulo

Pb = pressione idrostatica nella capsula

Diffusione passiva:

H2O, Soluti, Urea, Cl-

2° step: riassorbimento tubulare

Trasporto con carrier

AA, glucosio, Na+

2° step: il riassorbimento tubulare

Diffusione passiva

Per composti come acidi e basi deboli, il

riassorbimento varia in funzione

di pKa e del pH urinario.

• alcalinizzazione delle urine (somministrazione di

NaHCO3) aumento della velocità di escrezione di

acidi deboli (es., salicilati, barbiturici);

• acidificazione delle urine (somministrazione di

NH4Cl) aumento della velocità di escrezione di

basi deboli (es. amfetamine).

Urina alcalina:

Aumento

escrezione acidi

(barbiturici in

overdose)

Influenza del pH

Urina acida:

Aumento

escrezione basi

(amfetamina in

doping)

Influenza del pH

2° step: riassorbimento tubulare

Trasporto "attivo”

Diffusione facilitata - 70 eV

ANIONI ORGANICI (glicina, solfato, ac glucuronico)

(OAT) sistema di trasporto attivo, aspecifico,

importante per alcune classi di farmaci (penicilline,

cefalosporine, salicilati, diuretici, ecc.)

CATIONI ORGANICI (gruppo aminico carico)

(OCT) sistema di trasporto importante per ammine

endogene e diversi farmaci (alcaloidi, esametonio,

morfina, ecc)

I sistemi di trasporto eliminano anche la quota di farmaco

legata alle proteine:

3° step: la secrezione tubulare

Sistema di trasporto di ioni organici

OCT e OAT

name Protein name Expression /

Localization

Substrates

endogenous

Substrates

exogenous

Transport

Type

SLC22A1 hOTC1 liver, kidney organic cations

acyclovir,

amantadine,

desipramine,

ganciclovir,

metformin

facilitated

transporter

SLC22A2 hOTC2 kidney, brain organic cations

amantadine,

cimetidine,

memantine

facilitated

transporter

SLC22A3 hOTC3

kidney, liver,

skeletal muscle,

placenta, heart,

lung, brain

organic cations Cimetidine facilitated

transporter

SLC22A6 hOAT1 kidney, placenta,

brain organic anions

penicillin,

torasemid,

acyclovir,

methotrexate,

zidovudine, PAH

exchanger

SLC22A8 hOAT3

kidney, liver,

brain, skeletal

muscle,

developing bone

organic anions,

estrone sulfate,

DHEA-S

cimetidine,

methotrexate,

zidovudine, PAH

exchanger

SLC22A hOAT4 kidney, placenta

organic anions,

estrone sulfate,

DHEA-S

Ochratoxin asymmetric

exchanger

Riassorbimento

Attivo Composti endogeni

(vitamine, zuccheri,

aminoacidi)

Passivo Farmaci

Secrezione (carrier)

Farmaci organici anionici

Farmaci organici cationici

Riassumendo…..

ELIMINAZIONE DEI FARMACI

PER VIA RENALE

1) I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni

simili a quelle presenti nel plasma. La loro concentrazione dipende

soprattutto dal volume delle urine

2) I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a concentrazioni

superiori a quelle presenti nel plasma, quindi la loro escrezione

dipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal volume

delle urine

3) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze

polari, ma possono essere escreti in misura maggiore perché

soggetti a meccanismi di secrezione attiva

4) I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono

escreti in maniera pH dipendente

Fattori che influenzano

il processo di eliminazione dei farmaci

assenza di legame con le

proteine plasmatiche

elevata idrofilia

grado di ionizzazione

sistemi di trasporto attivo

tutti i fattori che

influenzano la funzionalità

renale ed epatica

età

gravidanza

condizioni patologiche

Drug Metab. Pharmacokinet. 23 (4): 223–235 (2008).

Polymorphisms in human OCTs

• Metformina

• Cisplatino

• Dipende da filtrazione, secrezione e riassorbimento

• Dipende dal flusso ematico renale = 650-700 ml/min

• Filtrazione glomerulare = 125 ml/min

CLpl (ml/min) = ([Farmaco]ur x flusso) /[Farmaco]pl

Escrezione urinaria

La velocità di eliminazione renale (Vel) varia con

la concentrazione plasmatica, Cp, seguendo una relazione

di proporzionalità diretta

Vel = CL x Cp.

CL = Vel/Cp

La clearance è quindi la velocità di eliminazione

normalizzata rispetto alla concentrazione plasmatica.

Velocità di eliminazione renale

CLEARANCE (ml/min) = Cu x V

Cp Cu = Concentrazione del farmaco nell’urina

V = Volume urina in 1 min.

Cp = Concentrazione del farmaco nel plasma

Quantità di plasma che in un minuto viene depurata dalla sostanza

Clearance

Clearance totale e clearance d’organo

• La clearance misura la capacità depurativa totale

dell’intero organismo.

• Nel caso di xenobiotici eliminati tramite diverse

vie (metabolismo epatico, escrezione renale ecc.),

ciascun organo contribuisce per una certa

percentuale.

La clearance totale è quindi pari alla somma delle

singole clearance d’organo.

Cl = Flusso ematico x (Ca – Cv)/Ca

Ca e Cv sono le concentrazioni arteriosa (all’ingresso nell’organo) e venosa (all’uscita). Il rapporto (Ca – Cv)/Ca è definito indice (o rapporto) di estrazione ed è costante (indipendente da Cp, se non intervengono fenomeni di saturazione).

CLEARANCE DI ORGANO

Clearance totale = Clearance epatica + Clearance renale CL Cle CLr

Clearance metabolica

CLm

Clearance biliare

CLb

Clearance totale

Eliminazione fecale e

circolo entero-epatico

• Quantitativamente importante per molti farmaci.

• L’importanza relativa dell’escrezione biliare di un

farmaco dipende dal PM della sostanza o dei suoi

metaboliti: è trascurabile per composti con basso

PM (<325 Da) e aumenta all’aumentare del PM.

• I farmaci coniugati con acido glucuronico e con

glutatione sono preferenzialmente escreti nella bile

Escrezione biliare-intestinale

trasporto attivo:

anioni, cationi

acidi biliari

sostanze neutre

Tetracicline

Cloramfenicolo

Steroidi

Morfina glucuronide

Acidi biliari

Estrogeni

Vitamina D

Vitamina B12

Esistono almeno 4 sistemi di trasporto negli epatociti: 2 per gli anioni, 1 per i cationi ed 1 per i

composti neutri.

classe [bile]/[plasma] meccanismo

A:

Na, K, Hg, glucosio,

ecc

circa 1 ??

B:

ac. biliari, bilirubina,

Pb, As, ecc

>1

(10-10000)

Trasporti attivi

C:

Zn, Fe, Cr, ecc

<1 ??

OAT2

OATP 1B1, 1B3

2B1

NTCP

OCT1

MRP1,3

MRP2

MDR1,3

Hepatocyte

Bile

Blood

Il trasporto nel fegato

OATP= Organic Anion Transporting Polypeptides

Ligandine Proteina Z

Plasma pravastatin concentration-time profiles in eight subjects

with a SLCO1B1 variant haplotype and in eight controls

after treatment with 40 mg pravastatin daily for 3 weeks (see text

for study design and characteristics of the subjects).

Pharmaceutical Research, Vol. 24, No. 2, February 2007

Quasi tutti i farmaci passano nel latte

(capillari alveoli della ghiandola mammaria)

Il passaggio dal plasma al latte avviene principalmente per diffusione passiva, ed è

quindi influenzato da:

legame alle proteine plasmatiche

liposolubilità (?)

pKa: il pH del latte (6,5-7,2) è leggermente più acido di quello

del plasma (7,4) favorita l’escrezione di basi deboli.

peso molecolare

Escrezione nel latte

Farmaci e latte materno

• Antitumorali possibile immunosoppressione riportata per

methotrexate e ciclofosfamide, oltre al rischio generale a

distanza

• Bromocriptina soppressione dell'allattamento

• Cloramfenicolo depressione midollare

Farmaci da evitare

cloramfenicolo methotrexate bromocriptina

• Acido nalidixico emolisi in bambini con deficienza congenita di G-6-PDin dosi elevate puo' essere tossico per il lattante

• Aminofillina irritabilità

• Amiodaronesi ritrova ad alte concentrazioni nel latte

• Aminoglicosidi basso indice terapeutico ed emivita protratta nei neonati

• Analgesici oppiacei sindrome da astinenza in bambini di madri dipendenti

• ASA da evitare in dosi elevate, dosi occasionali permesse

• Atropina effetto anticolinergico in lattanti intolleranti

• Benzodiazepine sedazione con dosi ripetute

• Corticosteroidi depressione surrenalica ad alti dosaggi

• Diuretici alcuni sembrano sopprimere la lattazione

• Fenobarbital sonnolenza per elevate concentrazioni plasmatiche materne

Alcuni farmaci da tenere sotto controllo

• FATTORI:

– Solubilità plasmatica

– Output cardiaco

– Respirazione

Escrezione polmonare

Aria esterna

Superficie alveolare

circolo

Spazio

morto

alveolare

CLEARANCE POLMONARE

Anestetici volatili

120 3 30 60

Tensione

alveolare

(mm Hg)

Tempo (min)

N2O

Alotano Etere

Escrezione polmonare è inversamente proporzionale alla solubilità nel plasma

41

Tempo

Co

ncen

trazio

ne p

lasm

ati

ca

di fa

rmaco

(u

nit

à a

rbit

rari

a)

100

50

0

iniezione t1/2

iniettati 100 mg

iniettati 50 mg

Il tempo di

dimezzamento del

farmaco non dipende

dalla grandezza della

dose somministrata

Un parametro farmacocinetico importante:

il tempo di dimezzamento o emivita (T1/2)

E’ il tempo necessario

perché la concentrazione

si dimezzi ed è costante

per ogni farmaco

(Cinetica di ordine 1)

Ricordate????

43

60

30

10

5

Quando la cinetica di eliminazione è di I° ordine, il tempo necessario affinché Cp si dimezzi è costante (qualunque sia il

valore iniziale di Cp). Tale valore temporale è chiamato

emivita o tempo di dimezzamento (t1/2).

Emivita

Sono neccessarie 10 emivite per eliminare il 99,9%

N° di t½ Frazione di farmaco rimanente

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

100%

50%

25%

12.5%

6.25%

3.125%

1.56%

0.78%

0.39%

0.195%

0.0975%

T1/2 = 0.693 / Ke

Tempo di emivita (t1/2)

• Necessario per determinare:

– Intervallo tra dosi successive di farmaco

– Durata dell’effetto benefico o tossico

– Tempi di sospensione

• Per le reazioni di I° ordine

– t1/2 SEMPRE costante

– t1/2 = 0.693 / K

46

47

•Sono necessarie circa

5-7 emivite per

raggiungere lo steady-

state

•Somministrando un

farmaco a intervalli di

una emivita si

ottengono minime

oscillazione della

concentrazione ematica

intorno a quella

terapeutica (steady-

state)

0 4 8 12 0

20

40

60

80

[C]

pla

smat

ica

( μ

g/m

l)

Emivite

100 Steady-state

Steady-state

48

EMIVITE APPROSSIMATIVE DI ALCUNI FARMACI

NEI NEONATI E NELL’ADULTO

Farmaco Età Neonati

emivita (ore)

Adulti

emivita (ore)

DIAZEPAM 25-100 15-25

FENOBARBITALE 0-5 giorni

5-15

16-30

200

100

50

64-140

SALICILATO 4.5-11 2-4

TEOFILLINA neonato

bambino

13-25

3-4

5-10

• I farmaci tendono ad alterare l’equilibrio omeostatico dell’organismo

• Spesso l’organismo risponde cercando di ripristinare l’equilibrio iniziale

• La risposta complessiva alla somministrazione del farmaco è la risultante dell’effetto del farmaco e

della risposta dell’organismo

CONCLUSIONI