Elecsys® HE4 e CA 125 IIPer una miglior cura della paziente con carcinoma ovarico

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HE4, proteina 4 dell’epididimo umanoDiagnosi precoce e monitoraggio del carcinoma ovarico

Il carcinoma ovarico è la quarta causa più comune di decesso per tumore nelle donne di tutto il mondo. Esso rappresenta la forma più letale di carcinoma gine-cologico ed è potenzialmente curabile se diagnosticato in tempo. Secondo l’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro, il tasso di sopravvivenza a cinque anni di pazienti colpite da carcinoma ovarico è del 46%. Tuttavia, se la malattia è diagnosticata per tempo, il tasso di sopravvivenza aumenta al 94%.

L’HE4 appartiene alla famiglia di proteine WFDC (whey acidic four-disulfide core) e presenta possibili proprietà di inibitore della tripsina. L’HE4 è stata rilevata per la prima volta nell’epitelio dell’epididimo distale. Questo biomarcatore ha un’espressione molto bassa nell’epitelio dei tessuti respiratori e riproduttivi, comprese le ovaie, ma ha un’alta espressione nel tessuto del carcinoma ovarico. Alti livelli di secrezione possono essere rilevati nel siero di pazienti affette da carcinoma ovarico. Si prevede che il nuovo marker tumorale HE4 contribuisca a migliorare la valutazione del rischio di carcinoma ovarico epiteliale.

HE4: un marker precoce e sensibile per la diagnosi del carcinoma ovaricoNella fase I della malattia, la fase precoce ed asintoma-tica, l’HE4 ha avuto la maggiore sensibilità, come unico marker tumorale, per la diagnosi del carcinoma ovarico. Il CA 125, combinato all’HE4, ha prodotto la maggiore sensibilità con specificità compresa tra il 76,4% ed il 95%.1,2 Se comparato al CA 125, l’HE4 si è inoltre dimostrato più sensibile nelle prime fasi del carcinoma dell’endometrio.3,4 Un elevato livello sierico di HE4 con CA 125 normale potrebbe suggerire la presenza di carcinoma ovarico o di altro tipo di tumore (ad esempio del carcinoma dell’endometrio).4

HE4 e CA 125 per migliorare il monitoraggio del carcinoma ovaricoL’HE4 può essere utilizzato per monitorare lo stato della malattia nelle pazienti affette da carcinoma ovarico (secondo quanto evidenziato dalla TAC5 ). I livelli di HE4 sono correlati alla risposta clinica alla terapia o allo stato di recidiva in donne diagnosticate con carcinoma ovarico. L’HE4 può essere un importante indicatore precoce per la recidiva della malattia.6

Nella maggior parte delle pazienti affette da carcinoma ovarico, entrambi i marcatori sono espressi in quantità significative. Vi sono tuttavia pazienti che risultano posi-tive solamente per uno dei biomarcatori HE4 o CA 125. L’utilizzo combinato di CA 125 e HE4 può facilitare la diagnosi di recidiva della malattia, riducendo il numero di pazienti che risultano negative ai biomarcatori e fornendo una maggiore accuratezza diagnostica.

Stratificazione del rischio con CA 125 + HE4.L’algoritmo ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) permette di stratificare le donne in gruppi ad alto o basso rischio di carcinoma ovarico epiteliale. ROMA utilizza una formula per le donne in fase pre-menopausa e un’altra per le donne in fase postmenopausa. Nonostante entrambe le formule comprendano i livelli di HE4 e CA 125, quella utilizzata per la fase premenopausa attribuisce all’HE4 un peso maggiore. In premenopausa, infatti, il CA 125 presenta più spesso valori elevati in pazienti con malattie benigne.

Maggiore sensibilità dell’HE4 rispetto al CA 125 per le donne in fase premenopausa.

Stima della Sensibilità

Sensibilità in %0 10 403020 50 60 70 9080 100

Huhtinen et al., 2008 4 Moore et al., 2008 1

HE4 78.6 %

CA 125 43.3 %

HE4 72.9 %

CA 125 + HE4 76.4 %

Figura 1: Sensibilità delle patologie benigne vs. carcinoma ovarico (tutti gli stadi) al 95 % di specificità.

L’uso combinato di HE4 e CA 125 aumenta la sensibilità e migliora la gestione della terapia per il carcinoma ovarico.HE4 e CA 125 sono marcatori complementari e il loro uso combinato aumenta l’accuratezza diagnostica per tutti i gruppi di età. La misura contemporanea di HE4 e CA 125, combinando la forza dei due marcatori, permette di ottimiz-zare la sensibilità e la specificità nella diagnosi primaria in pazienti con massa pelvica e di individuare le recidive durante il periodo di follow-up.1,2

La combinazione dei marcatori CA 125 e HE4 consente una previsione più accurata di malignità rispetto al loro utilizzo singolo. Huhtinen et al. hanno riportato il 78,6% di sensibilità al 95% di specificità di HE4 nel carcinoma ovarico rispetto alle cisti endometriosiche.

L’algoritmo ROMA aumenta il valore diagnostico della combinazione dei marcatori HE4 e CA 125.I valori di HE4 e CA 125 misurati possono essere combinati in un algoritmo denominato ROMA che tiene conto anche dello stato di menopausa. Vari studi pubblicati dimostrano che ROMA contribuisce al triage di donne pre e postmenopausa con sospetto di carcinoma ovarico. Moore et al. riportano che l’algoritmo ha classificato corret-tamente il 94% delle donne con carcinoma ovarico epiteliale. Un’accuratezza così elevata contribuisce a stratificare le donne in gruppi a basso e ad alto rischio, facilitando la diagnosi, il trattamento e l’outcome della paziente.2, 7

Elecsys® HE4 e CA 125 IIValutazione del rischio del carcinoma ovarico epiteliale con ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm)

Stima del rischio in pazienti con massa pelvica con (ROMA)7 (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm)ROMA è d’aiuto nella valutazione del rischio di carcinoma ovarico epiteliale in pazienti che presentano massa pelvica. L’algoritmo prende in considerazione i valori di HE4 e CA 125, nonché lo stato di menopausa della paziente, e calcola la probabilità di rilevare un carcinoma ovarico epiteliale in fase chirurgica.

Calcolo dell’indice predittivo Calcolo del valore ROMA

L’indice predittivo (PI) è calcolato separatamente per pazienti in fase pre e postmenopausa utilizzando le equazioni (1) e (2) riportate di seguito. Per il calcolo del PI, i valori misurati con Elecsys HE4 ed Elecsys CA 125 II devono essere inseriti nelle seguenti equazioni:

(1) PremenopausaPI = -12.0 + 2.38*LN[HE4] + 0.0626*LN[CA 125]

(2) PostmenopausaPI = -8.09 + 1.04*LN[HE4] + 0.732*LN[CA 125]dove, LN = Logaritmo Naturale. (Non usare LOG = Log

10).

Per calcolare il valore ROMA, inserire il valore calcolato PI nella seguente equazione:

Valore ROMA (%) = exp(PI) / [1 + exp(PI)] * 100dove, exp(PI) = ePI

NOTA: queste equazioni sono state utilizzate nel calcolo di valori ROMA con concentrazioni di Elecsys HE4 comprese tra 28,75 e 3874 pmol/L e concentrazioni di CA 125 II comprese tra 6,42 e 5000 U/mL

a EOC = Carcinoma ovarico epitelialeb Stadio I – III e Stadio I – IIIC (Omento negativo, linfonodi positivi) EOC.

Risultati dello studio di valutazione multicentrica svolto da Roche8

L’efficacia dell’algoritmo ROMA per la stima del rischio di carcinoma ovarico epiteliale in pazienti che presentano una massa pelvica, è stata determinata in uno studio clinico multicentrico internazionale che ha utilizzato campioni d’archivio misurati con i test Elecsys HE4 ed Elecsys CA 125 II. In uno studio prospettico basato sul valore ROMA, che includeva un totale di 384 pazienti, sono state determi-nate, sia la probabilità predittiva per carcinoma ovarico che la capacità di ROMA di stratificare la popolazione in gruppi ad alto e basso rischio di trovare un carcinoma ovarico epiteliale.

Stratificazione in gruppi a basso rischio e ad alto rischioL’algoritmo ROMA è stato usato per la stratificazione in gruppi di rischio di trovare un carcinoma epiteliale ovari-co. Di seguito sono riportati i cut-off utilizzati per garantire un livello di specificità del 75% per la combinazione di test Elecsys HE4 ed Elecsys CA 125 II:

Donne in premenopausaValore ROMA ≥ 11.4 % = Alto rischio di trovare un carcinoma ovarico epitelialeValore ROMA < 11.4 % = Basso rischio di trovare un carcinoma ovarico epiteliale

Donne in postmenopausaValore ROMA ≥ 29.9 % = Alto rischio di trovare un carcinoma ovarico epitelialeValore ROMA < 29.9 % = Basso rischio di trovare un carcinoma ovarico epiteliale

Accurata stratificazione delle donne con carcinoma ovarico epiteliale stadio I-IV: • 83.3 % correttamente classificate nel gruppo ad alto rischio• 75.6 % correttamente classificate nel gruppo a basso rischio• Valore predittivo positivo: 64.9 %• Valore predittivo negativo: 90 %

La tabella seguente mostra la stratificazione del rischio, ottenuta utilizzando il valore ROMA per la combinazione di test Elecsys HE4 ed Elecsys CA 125 II, per le 384 pazienti incluse nello studio prospettico:

Gruppi di pazienti Pazienti premenopausa Pazienti postmenopausa

con EOC* N ROMA < 11.4% ROMA ≥ 11.4% N ROMA < 29.9% ROMA ≥ 29.9%

Stadio I-II EOC 16 6 (37.5 %) 10 (62.5 %) 16 6 (37.5 %) 10 (62.5 %)

Stadio I-IIICb EOC 21 7 (33.3 %) 14 (66.7 %) 34 9 (26.5 %) 25 (73.5 %)

Stadio I-IV EOC 25 7 (28.0 %) 18 (72.0 %) 53 10 (18.9 %) 43 (81.1 %)

Stadio III-IV EOC 9 1 (11.1 %) 8 (88.9 %) 37 4 (10.8 %) 33 (89.2 %)

Non classificato EOC 12 2 (16.7 %) 10 (83.3 %) 44 2 (4.5 %) 42 (95.5 %)

Benigna 157 118 (75.2 %) 39 (24.8 %) 93 71 (76.3%) 22 (23.7 %)

Elecsys® HE4Accuratezza nella stratificazione del rischio

Monitoraggio dello stato della malattia in pazienti diagnosticate con carcinoma ovaricoL’efficacia del test Elecsys HE4 come supporto nel monitoraggio dello stato di malattia in pazienti affette da carcinoma ovarico, è stata determinata analizzando le variazioni dei livelli di HE4 in campioni di siero seriali prelevati da 100 pazienti e comparati alle variazioni nello stato di malattia. Questo studio di follow-up ha incluso un totale di 375 campioni con un numero di campioni per paziente ≥ 3. E’ stato definito come cambiamento positivo, un aumento del valore di HE4 superiore al 20% rispetto al precedente valore misurato. Questa variazione tiene conto sia della variabilità dell’analisi che della variabilità biologica.Il 58,0% (29 su 50) dei campioni di pazienti con una variazione positiva è correlato ad una progressione della malattia, mentre l’84,0% (273 su 325) dei campioni seriali di pazienti senza significative variazioni nel valore HE4 è correlato all’assenza di progressione della malattia.

La concordanza totale è stata dell’80,5% (302 su 375), come risulta nella seguente tabella.

Cambiamento nello stato della malattia per coppia sequenziale

Aumento di concentrazione di HE4

Progressione Assenza di progressione

Totale

≥ 20% 29 52 81

< 20% 21 273 294

Total 50 325 375

Elecsys® HE4Efficacia nel monitoraggio

Elecsys® HE4 e CA 125 IIPerformance analitiche eccellenti

Caratteristiche analitiche dei test: Elecsys® HE4 e CA 125 II

Elecsys HE4 Elecsys CA 125 II

Durata del test 18 min. 18 min.

Principio del test Sandwich Sandwich

Calibrazione Calibrazione a 2 punti Calibrazione a 2 punti

Tracciabilità HE4 EIA di Fujirebio Diagnostics, Inc. Metodo Enzymun-Test CA 125 II, a sua volta standardizzato verso il CA 125 II RIA di Fujirebio Diagnostics, Inc.

Tipo di campione Siero e plasma Siero e plasma

Volume del campione 10 µL 20 µL

Limite di sensibilità 15,0 pmol/L 0,60 U/mL

Range di misura 15-1.500 pmol/L 0.6-5.000 U/mL

Ripetibilità cobas e 411, Elecsys 2010: 1,3 - 1,8 %cobas e 601 / e 602, E170: 1,5 - 1,9 %

cobas e 411, Elecsys 2010: 1,4 - 3,3 %cobas e 601 / e 602, E170: 0,9 - 1,6 %

Precisione intermedia cobas e 411, Elecsys 2010: 2,7 - 4,3 %cobas e 601 / e 602, E170: 2,8 - 3,4 %

cobas e 411, Elecsys 2010: 2,5 - 4,2 %cobas e 601 / e 602, E170: 1,5 - 2,5 %

Bibliografia

1 Moore, R.G. et al. (2008). The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of

ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass. Gynecologic Oncology, 108, 402–408.

2 Moore, R.G. et al. (2009). A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA 125 for the

prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass. Gynecologic Oncology, 112, 40-46.

3 Moore, R.G. et al. (2008). Utility of a novel serum tumor biomarker HE4 in patients with

endometrial adenocarcinoma of the uterus. Gynecologic Oncology, 110, 196-201.

4 Huhtinen, K. et al. (2009). Serum HE4 concentration differentiates malignant ovarian tumours

from ovarian endometriotic cysts. British J. Cancer, 100, 1315-1319.

5 Allard et al. HE4 and CA 125 combined for the improved management ovarian cancer.

Oncology 2009; 3: 20-21

6 Havrilesky, L. et al. (2008). Evaluation of biomarker panels for early stage ovarian cancer

detection and monitoring for disease recurrence. Gynecologic Oncology, 110: 374–382.

7 Malkasian, G.D. et al. (1998). Preoperative evaluation of serum CA 125 levels in

premenopausal and postmenopausal patients with pelvic masses: discrimination of benign

from malignant disease. Am. J. Obstet. Gynecol; 159, 341-346.

8 Roche multicenter evaluation study. Vedi inserto di prodotto.

Impegnata per un ambiente migliore, Roche utilizza carta riciclata.

Roche Diagnostics SpAViale G.B. Stucchi, 11020900 Monza (MB)

Elecsys® HE4 ed Elecsys® CA 125 II sono dispositivi medico-diagnostici in vitro CE

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