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Effetti sistemici della infiammazione

L�infiammazione è un fenomeno soprattutto locale ma non solo locale in quanto diverse molecole che vengono sintetizzate e rilasciate da cellule che partecipano alla infiammazione passano nel sangue ed agiscono su organi a distanza, in prevalenza il fegato, stimolandolo a produrre altre molecole che sono responsabili della risposta di fase acuta. I principali effetti sistemici della flogosi sono:

üFebbre: (ipertermia febbrile) innalzamento della temperatura corporea;

üLeucocitosi (soprattutto neutrofila): innalzamento del numero dei leucociti circolanti;

ü Aumento drammatico (talvolta centinaia di volte) della produzione di alcune proteine plasmatiche da parte del fegato (Proteine di fase acuta);

üAumento della velocità di eritrosedimentazione (VES);

ü Modificazione della concentrazione plasmatica di alcuni cationi bivalenti (¯ di Fe2+ e Zn2+, ­ Cu2+);

ü Aumento della proteolisi muscolare e dei processi catabolici;

ü Risposta immunitaria (stimolazione e proliferazione cellule B, T e NK);

ü sonnolenza e mancanza di appetito, mialgia.

Tutti questi effetti, per quanto in apparenza disparati, sono conseguenti alla produzione di TNF, IL-1 e IL-6 (pirogeni endogeni) da parte dei macrofagi a seguito della esposizione a pirogeni esogeni (endotossina).

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Termoregolazione. Gli esseri viventi si dividono in

Poichilotermi: (dagli animali inferiori ai rettili) temperatura corporea uguale a quella dell�ambiente

Omeotermi: (uccelli e mammiferi) mantengono la temperatura corporea ad un valore costante che dipende dalla specie (uomo 37°C).

La termoregolazione

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Il processo di termoregolazione, cioè la capacità dell�organismo di mantenere costante la temperatura corporea ad onta delle variazioni di quella ambientale, rappresenta una condizione di equilibrio omeostatico tra la quantità di calore prodotta dall�organismo (termogenesi) e la quantità di calore da esso perduta (termodispersione).

Termogenesi: il calore è prodotto da tutte le cellule durante il loro metabolismo che trasforma gli alimenti in calore �sopratutto carboidrati e lipidi-. Una parte di questa energia viene anche immagazzinata sotto forma di ATP. A seguito dell�irolisi dell�ATP da parte delle ATPasi (attivate da diversi ioni calcio, sodio, potassio) in ADP viene rilasciato altro calore. La produzione di calore è stimolata dagli ormoni tiroidei, adrenalina e ormoni glicorticoidi. L�organismo produce calore anche con contrazione dei muscoli volontari (striati) in modo involontario (brivido). Importante è anche la termoconservazione: vasocostrizione (pallore).

Termodispersione: principalmente attraverso la cute con possibilità di dilatazione dei vasi superficiali (rossore da riscaldamento). Il calore viene eliminato normalmente attraverso la perspiratio insensibilis (evaporazione continua del sudore che riveste la cute). In condizioni di termodispersione aumenta la sudorazione. Perdita di calore si ha anche per via respiratoria (aria) per via digerente (feci) e urinaria (urina).

La termoregolazione

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La termoregolazione è sotto il controllo di centri termoregolatori situati nella regione preottica dell�ipotalamo i quali ricevo no segnali termici locali (temperatura del sangue circolante) e periferici (termorecettori superficiali e profondi). I neuroni presenti nei centri termoregolatori sono sensibili a variazioni positive o negative della temperatura corporea rispetto alla temperatura di riferimento (37°C). Quando la temperatura si sposta da quella di riferimento vengono innescati processi termogenetici o termodispersivi arti a mantenere l�omeostasi.

Ipertermie non febbrili ed ipotermie

In queste situazioni la temperatura corporea varia senza che sia cambiata quella di riferimentoIpotermia: diminuzione della temperatura corporea al di sotto di 37°C (per permanenza in ambiente molto freddo)Ipertermia: aumento della temperatura corporea al di sopra di 37°C: üPer aumentata termogenesi -di origine endocrina conseguente all�ipertiroidismo

-per aumento esercizio fisico -ipertermia maligna da anestetici (malattia

ereditaria)üDa ostacolata termodispersione -colpo di calore

La termoregolazione

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Nella febbre o ipertermia febbrile si ha un innalzamento della temperatura di riferimento.

Il decorso:

3) Fase di rialzo termico o prodromica: la temperatura aumenta; l�individuo ha freddo, ­ termoproduzione (brivido) e termoconservazione (vasocostrizione-pallore )

4) Fase stazionaria o del fastigio: la temperatura resta costante; l�individuo ha caldo per elevata temperatura corporea

5) Fase della defervescenza: la temperatura diminuisce; l�individuo ha caldo e suda: termodispersione (sudorazione). Questa fase può avvenire per gradualmente (per crisi) o bruscamente (per lisi)

Effetti sistemici della infiammazione: la febbre

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Tipi di febbre: il rialzo termico febbrile assume andamenti caratteristici a seconda delle cause.

Febbre continua: si mantiene sempre al di sopra dei 37°C nonostante le oscillazioni giornaliere (tifo ¬ Salmonella Typhi)

Tipi di febbre

Febbre remittente: la temperatura rimane sempre al di sopra di 37°C anche se nel corso della giornata si hanno variazioni molto alte �anche un grado- (febbre settica-setticemia)

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Febbre intermittente: si hanno dei picchi ipertermici alternati a fasi (ore o giorni) di apiressia (assenza di febbre): nella malaria a seconda dell�agente eziologico (plasmodium) si ha una febbre quotidiana, terzana (febbre il primo giorno, apiressia il secondo e febbre il terzo) o quartana (febbre il primo giorno, apiressia per due giorni e febbre il quarto)

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Febbre ondulante: si hanno cicli febbrili e afebbrili che durano vari giorni con passaggio graduale (per crisi) dagli uni agli altri (brucellosi)

Febbre ricorrente: come sopra ma il passaggio fra una fase è l�altra e per lisi (linfoma di Hodgkin)

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Pirogeno: sostanza in grado di indurre febbre

Pirogeni esogeni: scoperti per primi (endotossina) ma poi si è capito che non sono i

responsabili diretti (periodo di latenza fra inoculazione ed effetti) ma agiscono

determinando la produzione di pirogeni endogeni (effetto immediato)

Pirogeni esogeni: endotossina dei Gram-

esotossine dei gram +

prodotti virali e di altri organismi

Pirogeni endogeni: TNF

IL-1

IL-6

IF

I pirogeni endogeni vengono rilasciati nel sito della

infiammazione, raggiungono i centri encefalici

(barriera ematoencefalica) e inducono nei neuroni

dei centri termoregolatori la produzione di PGE2

che è responsabile degli effetti pirogeni.

(Aspirina antifebbrile ® ciclossigenasi)

Eziopatogenesi della febbre

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Si tratta di una risposta (molto costosa in termini energetici) mantenuta durante tutta l�evoluzione quindi deve certamente servire a qualcosa!

ü Alcuni microrganismi muoiono a temperature raggiunte durante la febbre (spirochete > 41°C; pneumococchi 40°C), quindi almeno nelle infezioni sembra essere utile;

ü La funzionalità dei leucociti è fortemente aumentata (mobilità per es) dall�aumento della temperatura;

ü la efficacia del TNF nell�uccidere le cellule tumorali è aumentata.

E� utile curare la febbre?

Le febbri superiori ai 40-41°C sono generalmente pericolose.

A cosa serve la febbre?

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Kluger M.J. 1979

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Nell�uomo i leucociti sono 4000-11000 / mm3

Leucocitosi: presenza di valori al di sopra

Leucopenia: valori al di sotto

Neutrofilia: leucocitosi neutrofila

Neutropenia

Eosinofilia: caratteristica di infezioni sostenute da parassiti o nelle flogosi allergiche

Basofilia: molto rara

Monocitosi: caratteristica di alcune infezioni croniche (tubercolosi, sifilide, brucellosi) e durante la convalescenza

Linfocitosi: alcune infezioni croniche e durante la convalescenza

In generale la leucocitosi neutrofila è caratteristica della angioflogosi mentre la leucocitosi linfomonocitaria è tipica della istoflogosi.

Di norma più della metà dei neutrofili si trovano in un pool reversibilmente marginato. Inoltre fattori di crescita (CSF) prodotti da varie cellule (soprattutto monociti e cellule endoteliali) durante l�infiammazione stimolano la iperplasia del midollo osseo

Effetti sistemici della infiammazione: la leucocitosi

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Le alterazioni a carico del sangue durante il processo flogistico sono anche a carico della componente plasmatica �oltre che quella cellulare- che va incontro a modificazioni nel suo contenuto proteico. Le proteine plasmatiche di nuova sintesi o quelle di cui la sintesi è aumentata vengono definite proteine di fase acuta (per la precocità, qualche ora, della loro comparsa). Queste proteine vengono sintetizzate e secrete nel sangue dagli epatociti una volta che essi sono stati stimolati da citochine, soprattutto IL-1, Il-6 e TNF. La risposta di fase acuta determina:

-riduzione della sintesi di alcune proteine (albumina);

Diminuzione del ferro plasmatico - importante perché il ferro per molti organismi funziona da fattore di crescita

Aumento del C3: componente fondamentale del complemento

Aumento della proteina C reattiva (PCR): si lega a numerosi tipi di superfici (funziona da opsonina, influenza l�aggregazione piastrinica)

Aumento della alfa1-antitripsina: inattiva numerose proteasi che potrebbero danneggiare i tessuti

Aumento del fibrinogeno: essenziale per la coagulazione

Aumento della proteina A amiloide del siero: funzione sconosciuta

Effetti sistemici della infiammazione: la risposta di fase acuta

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In conseguenza dell�aumento del fibrinogeno si ha:

Aumento della VES (1-10 mm/h uomo; 1-15 mm/h donna): il fibrinogeno si lega agli eritrociti e maschera le cariche negative che normalmente tenderebbero ad allontanarli. A causa di ciò essi tendono ad impilarsi, formando dei rouleaux che avendo un peso maggiore dei singoli eritrociti precipitano più rapidamente. Questo test permette in modo rapido (circa 1 h) di sapere se si è verificato un danno tissutale e quanto sia grave il danno. La VES riflette la risposta di fase acuta.

Effetti sistemici della infiammazione: aumento della VES

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Infiammazione cronicaInfiammazione acuta

Risposta immunologica, fagocitosi, riparazione

Fattori plasmatici: complemento, immunoglobuline; neutrofili, fagocitosi aspecifica

Risposte attive dell�ospite

Febbre di lieve entità; perdita di peso; anemia

Febbre anche molto altaManifestazioni sistemiche

Spesso nessuna;leucocitosi linfomonocitaria; aumento delle immunoglobuline-a banda larga

Leucocitosi neutrofila; linfocitosi nelle infezioni virali

Cambiamenti nel sangue periferico

+-Fibrosi (collageno)

+- (di solito)Necrosi tissutale

-+Segni cardinali

-+Edema

Formazione di nuovi vasi-tessuto di granulazione

Vasodilatazione attivaAlterazioni vascolari

Macrofagi, linfociti, plasmacellule, fibroblasti

Neutrofili, macrofagiCellule infiammatorie

Specifica quando viene attivata la riposta immunitaria

Non specificaSpecificità

Insidioso; spesso non si risale all�evento iniziale

RepentinoEsordio

Lunga (da settimane a mesi, anni)Breve (giorni)Durata

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Esiti della infiammazione acuta (e cronica)

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ü Risoluzione completa: si verifica quando lo

stimolo e la durata del processo, e quindi i

danni, sono di scarsa entità (assenza di

necrosi) e reversibili. In questo processo si ha

un ritorno del tessuto alla completa normalità.

Essa prevede:

- neutralizzazione o perdita spontanea di

attività dei mediatori chimici con il successivo

ripristino della normale permeabilità vascolare;

- cessazione dell�infiltrato leucocitario;

- la morte (in gran parte per apoptosi) dei

neutrofili;

- la rimozione dei liquidi e delle proteine

dell�essudato, dei leucociti, degli agenti

estranei e dei detriti cellulari. I vasi linfatici e

i fagociti giocano un ruolo importante in queste

fasi.

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ü Guarigione: sostituzione con tessuto vivo di una porzione morta o perduta. Si verifica nei casi in cui il danno è stato di notevole entità. Prevede:-rigenerazione: quando è leso solo il parenchima; la sostituzione di cellule del parenchima danneggiato avviene con cellule dello stesso tipo. Avviene in tessuti capaci di replicare (tessuti labili o stabili). Es. Epatite acuta.- riparazione: quando è leso il parenchima ma anche lo stroma (infiammazione necrotizzante, infiammazione cronica); prevede la sostituzione con tessuto connettivo (fibrosi). Avviene in tessuti non capaci di rigenerare (tessuti perenni). Es. ascesso epatico. Il tessuto perduto viene sostituito da tessuto di granulazione che poi evolve in tessuto connettivo cicatrizzante (cicatrice).

üformazione di un ascesso: quando il pus si raccoglie in una cavità che è il risultato della colliquazione del tessuto colpito (cavità neoformata) e che è circoscritta da una sorta di capsula fibrosa. Frequente nelle infezioni da piogeni (produttori del pus).

ü Infiammazione cronica

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Controllo della crescita cellulare normale

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La matrice extracellulare

Composta principalmente da:

üProteine fibrose strutturali: Collagene: fornisce l�intelaiatura extracellulare e garantisce la resistenza alla tensione. Una molecola è costituita da una tripla elica di catene polipeptidiche alfa con sequenza gly-x-y. Catene alfa diverse formano 14 tipi di collageno diverso: in particolare -Collageno tipo I,II, III (interstiziale o fibrillare)-Collageno tipo IV (amorfo) presente nelle membrane basaliLe catene alfa dopo la traduzione sono soggette ad idrossilazione a livello dei residui di lisina e prolina. Questa reazione richiede la Vitamina C che quando è carente (scorbuto) determina una insoddisfacente guarigione delle ferite;

Elastina, fibrillina e fibre elastiche: conferiscono elasticità ai tessuti (vasi sanguigni, cute, utero, polmoni);

üGlicoproteine adesive (fibronectina, laminina e integrine): legano i componenti della ECM fra di loro e alle cellule

ü gel costituito da Proteoglicani e acido ialuronico

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La riparazione con tessuto connettivo: fibrosi

Fasi del processo riparativo:

c) Fase infiammatoria

e) Fase proliferativa con formazione del tessuto di granulazioneI. Formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi); i vasi

preesistenti producono gemmazioni da cui germogliano nuovi vasi;II. Migrazione e proliferazione dei fibroblastiIII. Deposizione della matrice extracellulare

c) Fase del rimodellamento prevede la maturazione e organizzazione del tessuto fibroso

Nel corso della infiammazione il processo riparativo è presente già dopo 24 h �se non c�è stata risoluzione. Si forma il tessuto di granulazione, un tessuto connettivale, altamente vascolarizzato, composto da capillari neoformati, fibroblasti proliferanti e cellule infiammatorie

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Il processo riparativo: l�angiogenesiangiogenesi; lo sviluppo di un nuovo vaso capillare prevede:ü Degradazione proteolitica della membrana basale del vaso originarioü Migrazione delle cellule endoteliali verso lo stimolo angiogeneticoü Proliferazione delle cellule endoteliali dietro al fronte di cellule migrantiü Maturazione delle cellule endoteliali con inibizione della loro crescita e loro

rimodellamento in tubi capillari. Reclutamento delle cellule periendoteliali (periciti per i piccoli vasi e cellule muscolari lisce per vasi di maggior calibro)

ü E� stimolata da molti fattori di cui il più importante è il Vascular Endotelial Gowth Factor (VEGF) prodotto da cellule stromali e mesenchimali che trovano recettori sull�endotelio.

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Il processo riparativo: la fibrosi

La fibrosi si presenta all�interno del tessuto di granulazione e modifica la matrice extracellulare che si era formata inizialmente nelle sede della riparazione: i processi coinvolti sono due:

ü Migrazione e proliferazione dei fibroblasti nella sede del danno: i nuovi vasi sono molto permeabili e permettono la fuoriuscita di molecole (fibrinogeno, fibronectina plasmatica) sulle quali crescono i fibroblasti (e le cellule endoteliali). Il fattore più importante per la fibrosi è il Trasforming Growth Factor beta (TGFbeta) che induce la migrazione e la proliferazione dei fibroblasti, aumento della sintesi di collageno e fibronectina e riduzione della degradazione della ECM ad opera di metalloproteasi;

ü Deposizione di matrice extracellulare: da parte dei fibroblasti tondeggianti detti fibrociti. In particolare collageno fibrillare: conferisce resistenza al tessuto.

In questa fase i fibroblasti e le cellule endoteliali proliferano meno. Infine, la trama del tessuto di granulazione viene trasformata in una cicatrice costituita da fibroblasti di forma fusata, collagene denso, frammenti di tessuto elastico e altri componenti della ECM. Con la maturazione della cicatrice, la regressione dei vasi continua, trasformando infine il tessuto di granulazione ricco di vasi in una pallida cicatrice non vascolarizzata.

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Il processo riparativo: il rimodellamento

La sostituzione del tessuto di granulazione con tessuto cicatriziale comporta una variazione nella matrice extracellulare. Il bilancio netto di sintesi e degradazione definisce il rimodellamento del tessuto connettivo. La degradazione del collageno e delle altre proteine della ECM è effettuata dalle metalloproteinasi zinco dipendenti (collagenasi interstiziali, stromalisine metalloproteinasi della matrice legate alla membrana- MBMM). Prodotte da fibroblasti, macrofagi, neutrofili. La loro sintesi è inibita da TGFbeta (ruolo nelle fibrosi). Una volta attivate �loro attivazione molto regolata perché potenzialmente molto dannosi- possono essere inibite dagli inibitori tessutali delle metalloproteasi (TIMP) prodotti dalla maggior parte delle cellule mesenchimali.

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La guarigione di tessuti specializzati: tipi di traumi

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Guarigione delle ferite

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Nel caso delle fratture e delle ferite si verifica quasi sempre emorragia. Nel caso delle ferite, il sangue fuoriuscito dai vasi riempie il fondo della ferita dove con rapidità coagula. Il coagulo ed i detriti agiscono da stimoli infiammatori per cui in corrispondenza dei margini, là dove i tessuti hanno mantenuto la loro vitalità si verifica un processo flogistico acuto. In conseguenza della reazione flogistica i fagociti (granulociti neutrofili e monocito/macrofagi) invadono l�area occupata dal coagulo ed inglobano i componenti di questo (fibrina e cellule ematiche) ed i detriti cellulari. Inizia poi la proliferazione dei fibroblasti che riempiono l�area precedentemente occupata dal coagulo mentre nel contempo le cellule endoteliali dei capillari sono anch�esse stimolate alla proliferazione Sotto alla crosta (formata da fibrina e detriti cellulari essiccati) si ha il tessuto di granulazione, un tessuto di colore rosso per la presenza di numerosi capillari neoformati.

Le modalità di guarigione delle ferite sono due:

ü Per prima intenzione: i margini sono ravvicinati, la ferita è asetticaü Per seconda intenzione: la quantità di tessuto perduto è maggiore, la ferita è

settica

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Fattori locali e sistemici che influenzano la guarigione delle ferite

La guarigione delle ferite è un processo che può essere influenzato da molti fattori,

sia locali che sistemici, che possono ritardare o compromettere l�esito della

riparazione.

Fattori locali:ü Infezioni;ü Caratteristiche della lesione (tipo, profondità, estensione, localizzazione,

irregolarità della superficie della ferita);ü Inadeguato apporto ematico;ü Presenza di necrosi e corpi estranei;ü Movimento a cui può essere sottoposta l�area lesa; esposizione a radiazioni

ionizzanti.

Fattori sistemici:ü Infezioni sistemiche (tbc, sifilide);ü Condizioni del sistema circolatorio (aterosclerosi);ü Disordini ematologici (anemie, granulocitopenie, malattie emorragiche);ü Alterazioni dello stato nutrizionale (inadeguato apporto proteico, carenza di

vitamina C);ü Stati dismetabolici;ü Assunzione di corticosteroidi.

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Aspetti patologici della riparazione delle ferite

Complicazioni nella guarigione delle ferite possono insorgere a causa di anomalie dei processi riparativi di base; tali alterazioni possono essere raggruppate in quattro categorie generali:

a) Infezioni (stafilococchi, streptococchi, bacillo del tetano);b) Inadeguata formazione del tessuto di granulazione o della cicatrice con conseguente

ulcerazione o deiscenza (apertura) della ferita. La deiscenza della ferita è molto comune dopo interventi di chirurgia addominale a causa di un aumento della pressione addominale provocato da vomito, tosse, blocco intestinale.

c) Eccessiva formazione dei componenti del processo riparativo con produzione di tessuto di granulazione in esuberanza, di cicatrici ipetrofiche, di cheloidi;

d) Retrazioni cicatriziali; queste sono complicanze frequenti di estese ustioni della cute e sono causa di gravi deformazioni

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Guarigione dei traumi del tessuto osseo: le fratture

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Nella riparazione delle fratture si ha la formazione dell�ematoma (come per le ferite) fra i due monconi ossei. Subentra poi la reazione infiammatoria con la concomitante attività dei fagociti, che inglobano e digeriscono sia i detriti che le celleule presenti nel coagulo, e la formazione del tessuto di granulazione che congiunge i due monconi ossei formando il callo che, gradualmente, aumenta d consistenza per formazione di tessuto fibroso e di cartilagine (tessuto osteoide), effettuata dagli osteoblasti. Successivamente si ha deposizione di sali di calcio nel tessuto osteoide per azione di una fosfatasi alcalina prodotta dagli stessi osteoblasti. Altre cellule osse, gli osteoclasti, rimuovono dal callo la cartilagine ed il tessuto osteoide che vengono sostituiti da nuovo tessuto osseo.

Complicanze delle fratture: Infezioni (osteomielite)Difetti della formazione dell�osso con persistenza dl tessuto fibroso che, pur collegando

i due monconi, manca di rigidità e può dar luogo ad una pseudoarticolazione.

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Guarigione dei traumi del SN

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Nel caso di traumi al sistema nervoso centrale le cellule nervose, incapaci di dividersi,

vengono sostituite con cellule connettivali (oligodendrociti).

Nei traumi del sistema nervoso periferico, gli esiti di un trauma che abbia sezionato un

nervo sono riparabili a condizione che i neuroni da cui si dipartono i cilindrassi siano

integri. I due monconi che si formano in conseguenza dl taglio di un nervo vanno incontro entrambi a fenomeni regressivi. Il moncone prossimale va incontro alla

cosiddetta degenerazione retrograda che interessa il corpo cellulare (pirenoforo).

Se la cellula sopravvive a tale danno, subentra una fase di riparazione che porta alla

formazione di un nuovo cilindrasse che prolifera, nell�uomo, alla velocità di un

mm/giorno.

Il moncone distale va incontro alla degenerazione secondaria che consiste nella

degradazione progressiva dei cilindrassi e della guaina mielinica con formazione di

detriti che vengono fagocitati dalle cellule di Schwann che sono cellule di

rivestimento presenti nella guaina che avvolge il nervo. Queste ultime nel frattempo

hanno cominciato a proliferare col risultato che, incontrandosi con quelle che

circondano il moncone periferico ristabiliscono la continuità della guaina che era

andata perduta in seguito al trauma. In questa guaina si immettono le neurofibrille

provenienti dal moncone prossimale che, continuando a crescere, ristabiliscono la

funzionalità perduta.