Dr.ssa Michela Novelli

Dipartimento di Patologia Sperimentale & BMIE

Via Roma, 55 – Scuola Medica

Tel. 050-2218572

E-mail: michela.novelli@med.unipi.it

“Letteralmente Patologia significa studio

(logos) della sofferenza (pathos). Più

precisamente, è una disciplina di connessione

che coinvolge sia la biologia di base che la

pratica clinica e si occupa dello studio delle

modificazioni morfologiche e funzionali che

sono alla base della malattia.”

da: Cotran, Kumar e Collins “Le basi patologiche delle malattie” vol. I, pag. 1.

• La natura delle malattie

• Le cause delle malattie (eziologia)

• Le modalità con cui le cause di malattia agiscono (patogenesi).

• Anormalità morfologica o funzionale che pone in sofferenza l’individuo.

• Condizione evolutiva che si manifesta con l’alterazione anatomica e/o funzionale di uno o più organi che turba la condizione omeostatica originaria ed induce uno stato di reattività dell’intero organismo.

• Guarigione

• Cronicizzazione

• Morte

EZIOLOGIA GENERALE (le cause delle malattie)

- patologia genetica (da cause INTRINSECHE)

- patologia ambientale (da cause ESTRINSECHE)

- sostanze chimiche

- radicali liberi

- radiazioni

- ustioni

- elettricità

- cause meccaniche

PATOGENESI DI IMPORTANTI MALATTIE:varie combinazioni di fattori genetici + cause ambientali

PATOLOGIA

GENETICA

1) MALATTIE CROMOSOMICHEmalattie associate ad alterazioni del numero o della struttura dei

cromosomi

Es. : sindrome di Down (trisomia 21)

2) MALATTIE MENDELIANE malattie dovute alla mutazione di un singolo gene che vengono trasmesse secondo le leggi di Mendel sull’ereditarietà

Es. : fenilchetonuria; anemia falciforme;

fibrosi cistica; talassemie.

3) MALATTIE CON EREDITA’ MULTIFATTORIALE (POLIGENICHE) malattie influenzate sia da fattori genetici che da fattori ambientali. La componente genetica di solito è data da molti geni, ciascuno con effetto limitato.

Es. : ipertensione; diabete mellito.

4) MALATTIE DOVUTE AD UN SINGOLO GENE CON PARTICOLARI MODALITA’ DI TRASMISSIONE.

a) malattie da amplificazione di triplette

b) malattie da mutazioni del DNA mitocondriale

c) malattie la cui trasmissione è influenzata dall’imprinting genetico o dal mosaicismo

gonadico

Si possono distinguere due tipi principali di aberrazioni cromosomiche:

1) Variazioni del numero dei cromosomi ANEUPLOIDIE

2) ALTERAZIONI STRUTTURALI

a) Delezione perdita di una parte del cromosoma osservabile all’esame microscopico

b) Duplicazione ripetizione di una parte del cromosoma nel suo stesso contesto

c) Inversione il frammento centrale risultante da due rotture di un cromosoma ruota di 180° e si inserisce tra gli altri due frammenti ricostituendo l’integrità morfologica di esso ma con sequenza genica modificata

d) Traslocazione inserimento su di un cromosoma diverso di un pezzo di un cromosoma staccatosi dal cromosoma di appartenenza (t. semplice) o scambio fra due cromosomi non omologhi di frammenti cromosomici formatisi per rottura (t. doppia)

POLIPLOIDIA numero di cromosomi multiplo di quello normale

DELEZIONE DUPLICAZIONE

INVERSIONE

TRASLOCAZIONE

Numero cromosomi assetto cromosomi sessuali

47, XY, +21

eventuali anomalie

p (da petit) braccio corto del cromosoma

q braccio lungo del cromosoma

Xp21.2 = cromosoma X, braccio corto, regione 2, banda 1, sottobanda 2

John Langdon Down (1828-1896)

Medical Superintendent for the

“Royal Earlswood Asylum for Idiots”

Trisomia 21

La sindrome di Down può anche essere il risultato di una

traslocazione fra il cromosoma 21 e il cromosoma 14.

14 21

GAMETE CON TRASLOCAZIONE

MEIOSI

GAMETE NORMALE

ZIGOTE “TRISOMICO”

♀

♀

♂

La non disgiunzione dei cromosomi 21 può anche verificarsi durante la divisione mitotica. Se questo avviene durante le prime divisioni cellulari dello zigote si può avere la formazione di un individuo con MOSAICISMO cromosomico.

CARATTERISTICHE FENOTIPICHE DELLA SINDROME DI DOWN:

DIFETTO DEL SETTO INTERVENTRICOLARE

ALTERAZIONI DELLE PLICHE PALMARI

Geni presenti sul cromosoma 21 che sono coinvolti nello sviluppo del SNC, nella morte neuronale, nella neuropatologia degenerativa di Alzheimer.

Esiste un’importante correlazione positiva fra età della madre (ma non del padre) e probabilità di avere un figlio affetto da sindrome di Down il fenomeno della non disgiunzione meiotica si verifica più frequentemente durante la gametogenesi femminile.

MALATTIE CITOGENETICHE DA ALTERAZIONI DEI CROMOSOMI SESSUALI

Sono molto più frequenti di quelle dovute ad alterazioni degli autosomi (= sono più tollerate)

Motivi:

- Inattivazione di tutti i cromosomi X tranne uno (ipotesi di M. Lyon) [cromosoma X inattivato corpo di Barr]

- Piccola quantità di materiale genetico sul cromosoma Y

Caratteristiche generali:

- IN GENERALE CAUSANO PROBLEMI LIEVI E CRONICI CORRELATI CON LO SVILUPPO SESSUALE E LA FERTILITA’

- SPESSO E’ MOLTO DIFFICILE FARE UNA DIAGNOSI ALLA NASCITA, IN MOLTI CASI E’ POSSIBILE SOLO AL MOMENTO DELLA PUBERTA’

- IN GENERALE, SIA NEI MASCHI CHE NELLE FEMMINE, PIU’ ALTO E’ IL NUMERO DELLE X MAGGIORE E’ LA PROBABILITA’ CHE SI ABBIA RITARDO MENTALE

LA SINDROME DI TURNER

(45,X0)

Ovaio a nastro (s.di Turner)

LA SINDROME DI KLINEFELTER

(47, XXY)

1) MALATTIE CROMOSOMICHEmalattie associate ad alterazioni del numero o della struttura dei

cromosomi

Es. : sindrome di Down (trisomia 21)

2) MALATTIE MENDELIANE malattie dovute alla mutazione di un singolo gene che vengono trasmesse secondo le leggi di Mendel sull’ereditarietà

Es. : fenilchetonuria; anemia falciforme;

fibrosi cistica; talassemie.

3) MALATTIE CON EREDITA’ MULTIFATTORIALE (POLIGENICHE) malattie influenzate sia da fattori genetici che da fattori ambientali. La componente genetica di solito è data da molti geni, ciascuno con effetto limitato.

Es. : ipertensione; diabete mellito.

4) MALATTIE DOVUTE AD UN SINGOLO GENE CON PARTICOLARI MODALITA’ DI TRASMISSIONE.

a) malattie da amplificazione di triplette

b) malattie da mutazioni del DNA mitocondriale

c) malattie la cui trasmissione è influenzata dall’imprinting genetico o dal mosaicismo

gonadico

MUTAZIONE = modificazione del DNA stabile e trasmissibile

- GERMINALE trasmessa alla prole

- SOMATICA non trasmessa alla prole

- SPONTANEE

- INDOTTE = dovute all’azione di un mutageno

Esempi di agenti mutageni:

- fumo di sigaretta

- sostanze chimiche di uso industriale

- pesticidi

- additivi industriali

- radiazioni

N.B. Sebbene il materiale genetico (DNA) sia lo stesso in tutti gli esseri viventi, il potere mutageno di una data sostanza può variare (anche molto) in specie diverse (possibilità di penetrare nelle cellule, metabolismo, ecc.).

EFFETTI DI UNA MUTAZIONE

- Nessun effetto

- Sintesi di una proteina alterata (es. anemia falciforme)

- Riduzione dell’efficienza di trascrizione (es. Β-talassemia)

Esempi

MUTAZIONE NON DANNOSA

- Forma e consistenza del padiglione auricolare / mento con fessura o meno

MUTAZIONI “FASTIDIOSE” (più o meno dannose)

- Brachidattilia / calvizie / nanismo / emofilia / diabete

MUTAZIONI LETALI

- Morbo di Tay-Sachs / fibrosi cistica / distrofia muscolare di Duchenne

RICHIAMI DI TERMINOLOGIA GENETICA

OMOZIGOTE entrambe le copie di un determinato gene sono uguali

ETEROZIGOTE due alleli diversi per un determinato locus

Carattere DOMINANTE è espresso completamente nell’eterozigote (cioè anche in

presenza di una sola copia dell’allele dominante)

Carattere RECESSIVO è espresso solo nell’omozigote

Malattia DOMINANTE colpisce ogni individuo che possiede almeno una copia

dell’allele mutato

eterozigote portatore

Malattia RECESSIVA

omozigote malato

Fanno eccezione a questa regola i geni posti sul cromosoma X per i quali i maschi sono EMIZIGOTI (ne hanno cioè una sola copia)

I geni recessivi posti sul cromosoma X vengono sempre espressi nel maschio

MALATTIE MENDELIANE

dominanti

- AUTOSOMICHE

recessive

- LEGATE ALLA X

Se questo 50% non basta a mantenere lafunzione, la malattia si manifesta anche neglieterozigoti : DOMINANTE

Se questo 50% invece basta a mantenere la funzione, la malattia si manifesta solo in omozigosi : RECESSIVA

ALBERI GENEALOGICIconvenzioni grafiche

EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE

CIASCUN INDIVIDUO CHE EREDITA IL GENE MUTATO EREDITA ANCHE LA MALATTIA, indipendentemente dalla presenza dell’altro allele (in pratica tutti i malati sono eterozigoti)

- ogni individuo affetto ha un genitore affetto

- il carattere patologico compare in ogni generazione

- maschi e femmine sono ugualmente colpiti

- una persona affetta che si incrocia con una persona normale ha in media metà

della prole affetta e metà normale

- la prole dei parenti sani delle persone affette è normale

ESPRESSIVITA’ grado in cui si presentano i sintomi nel soggetto (dovuta all’interazione del gene mutato con gli altri geni)

Se l’espressività è così bassa che la malattia non appare per nulla (anche se l’albero genealogico darebbe il gene come presente in quell’individuo) si parla di non penetranza ( o penetranza incompleta)

1) Mutazioni associate a perdita di funzione (più frequenti)

riduzione della quantità di prodotto genico

sintesi di una proteina inattiva

Nel caso delle malattie autosomiche dominanti queste mutazioni interessano due gruppi principali di proteine non enzimatiche:

a) PROTEINE REGOLATRICI (es. ipercolesterolemia familiare)

b) PROTEINE STRUTTURALI (es. malattie del collageno)

2) Mutazioni associate ad acquisizione di funzione (meno frequenti)

La proteina codificata dall’allele mutato acquista delle proprietà che non sono presenti nella proteina normale (in genere proprietà tossiche)

Malattia ereditaria autosomica dominante (la cui sintomatologia è comunque più grave negli omozigoti per il gene patologico).

La malattia è caratterizzata da un forte aumento dei livelli del colesterolo plasmatico (>> 800 mg/100 ml; v.n. < 200 mg/100 ml) che si associa a gravi forme di aterosclerosi (che compaiono in età giovanile, talvolta anche nei bambini) e aumentata incidenza di malattie coronariche.

Il colesterolo plasmatico aumentato è quello legato alle LDL (low density lipoproteins).

La malattia è causata da una riduzione (o assenza) del RECETTORE PER LE LDL nella membrana plasmatica delle cellule dei pazienti portatori di questo difetto genetico.

XANTOMI

ATEROMI

INFARTO

SONO STATE INDIVIDUATE MUTAZIONI IN REGIONI DIVERSE DEL GENE PER IL RECETTORE DELLE LDL

Il gene per il recettore delle LDL è situato sul cromosoma 19

Malattia ereditaria (autosomica dominante)

Caratteristiche fondamentali:

- anemia emolitica congenita con sferocitosi

- aumento bilirubina indiretta

- splenomegalia

- notevole beneficio derivante dalla splenectomia

Il difetto molecolare alla base di queste anemie emolitiche ereditarie consiste in una mutazione di una proteina facente parte del citoscheletro della membrana dei globuli rossi (SPECTRINA) che ha come conseguenza la caratteristica modificazione della forma degli eritrociti e la loro diminuita deformabilità transito rallentato e maggiore distruzione nei sinusoidi splenici ( EMOLISI)

EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA

Sono spesso legate a DIFETTI ENZIMATICI

Gli effetti sono espressi solo negli omozigoti

- i genitori degli individui affetti non sono essi stessi affetti

- in media ¼ della prole dell’incrocio fra due eterozigoti è affetta (omozigote

recessiva), ½ è costituita da eterozigoti portatori, e ¼ è omozigote normale

- maschi e femmine sono colpiti in ugual misura

- la malattia ha maggiori probabilità di verificarsi nella prole di genitori

consanguinei

A

B

C

D

PERDITA REGOLAZIONE A

FEED-BACK DI UNA VIA

METABOLICA

ACCUMULO DI

PRODOTTI DI VIE

METABOLICHE

ALTERNATIVE

ASSENZA DEL

PRODOTTO FINALE

ACCUMULO DI

PRODOTTI

INTERMEDI

Archibald E. Garrod

(1857-1936)

Inborn Errors of Metabolism (1909)

METABOLITA

TOSSICO PER

IL SNC

Fenilchetonuria, pelle e capelli chiari a causa del disturbo della sintesi della

melanina.

Altri segni della malattia

Eczema e dermatite atopica

Sensibilità alla luce

Elevata incidenza di infezioni da piogeni

Ridotto numero di nevi

Odore di frutta fermentata

Epilessia (50%)

Manifestazione estrapiramidali

Ipopigmentazione dell’occhio

Ritardo mentale

Ocronosi: pigmentazione di dei tessuti causata dall’accumulo di acido omogentisinico in pazienti con alcaptonuria.

Il pigmento si accumula nelle cartilagini delle articolazioni, delle orecchie, nelle sclere. Si osserva anche una pigmentazione bluastra delle unghie.

L’alcaptonuria si accompagna anche ad artrosi precoce a causa della progressiva degenerazione delle cartilagini articolari

Esistono circa 40 malattie da accumulo lisosomiale, rare se prese singolarmente, ma abbastanza comuni nel loro insieme. Sono generalmente trasmesse come carattere autosomico recessivo. Spesso sono fatali.

Schema generale:

DEFICIT ENZIMATICO infarcimento dei lisosomi con il substrato

dell’enzima interessato

le cellule si rigonfiano

le cellule possono morire

LISOSOMI AL M. E.

I LISOSOMI PRIMARI ORIGINANO PER GEMMAZIONE DALL’APPARATO DI GOLGI

E’ un’alterazione diffusa del processo secretorio che colpisce tutte le ghiandole esocrine, sia le muco-secernenti che quelle sudoripare, sparse in tutto il corpo.

La FIBROSI CISTICA è la malattia genetica più comune fra gli individui di razza bianca: incidenza 1 caso ogni 1500-4000 nati vivi (stima: 2-4% della popolazione è portatore del gene patologico). E’ trasmessa come malattia autosomica recessiva.

Il gene della CF (cromosoma 7) codifica per una proteina che funziona come canale per il cloro CFTR (CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR)

SECREZIONI MUCOSEPARTICOLARMENTE VISCOSE

OSTRUZIONE DEIDOTTI ESCRETORI

infezioni polmonari ricorrenti

steatorreainsuff. pancreatica

malnutrizione

Sintomatologia cirrosi epatica

ostruzione intestinale

infertilità maschile

L’emoglobina è una proteina costituita da 4 catene polipeptidiche (2 α e 2 β) cui sono legati 4 gruppi EME che si combinano con l’ossigeno.

HbA (emoglobina normale adulto) α2β2

HbF (emoglobina fetale) α2γ2

HbA2 (2% Hb adulto) α2δ2

catena α 141 aa catena β 146 aa

mutazione puntiforme del DNA che codifica per le catene globiniche sintesi di una emoglobina anomala

es. ANEMIA FALCIFORME

EMOGLOBINOPATIE

ridotta sintesi delle catene globiniche normali es. TALASSEMIE

Linus Pauling (1901-1994)

1954 Premio Nobel per la Chimica

1962 Premio Nobel per la Pace

L.Pauling et al. Sickle cell anemia, a

molecular disease. Science, 110:

543, 1949.

L’anemia falciforme: una malattia molecolare

STASI

OCCLUS. VASI

IPOSSIA

ANEMIA

Le TALASSEMIE sono delle anemie ipocromiche ereditarie causate da una sintesi assente o deficitaria di una o più catene polipeptidiche della globina.

Ne esistono due forme principali, talassemia α e talassemia β, a seconda che la mutazione interessi il gene per la catena α o quello per la catena β.

Base molecolare delezione o mutazione del gene strutturale o di geni regolatori.

EREDITA’ RECESSIVA X-LEGATA (DIAGINICA)

- solo i maschi risultano colpiti – le femmine sono portatrici eterozigoti

- il maschio affetto è in genere figlio di una femmina portatrice e di un maschio normale

- dei figli maschi di tale unione metà sono malati e metà normali; metà delle figlie sono portatrici e metà normali

- se un maschio affetto si unisce con una femmina normale, nessuno dei figli maschi sarà malato o portatore, ma tutte le figlie saranno portatrici la trasmissione padre-figlio maschio è impossibile

- la malattia si manifesta nei figli maschi delle sorelle (sane) dei maschi affetti (EREDITA’ OBLIQUA)

E’ la forma più comune e più grave di distrofia muscolare, con una incidenza di circa 1 su 10000 maschi. E’ trasmessa come malattia legata alla X.

Caratteristiche cliniche:

- Esordio clinico intorno ai 5 anni con debolezza muscolare (localizzata inizialmente al cingolo pelvico) e pseudoipertrofia dei muscoli del polpaccio (per aumento del t. connettivo e adiposo)

- Inabilità deambulatoria a 10-12 anni.

- Esito fatale intorno ai 20 anni (per

insufficienza respiratoria, infezioni

polmonari e scompenso cardiaco)

PSEUDOIPERTROFIA DEI MUSCOLI DEL POLPACCIO

La distrofia muscolare di Duchenne è causata da mutazioni di un gene, situato sul cromosoma X, che codifica per una proteina associata con la membrana plasmatica delle cellule muscolari scheletriche: la DISTROFINA.

LOCALIZZAZIONE DEL GENE

SUL CROMOSOMA X

IL GENE DELLA DISTROFINA

MUTAZIONI DEL GENE E FORME

CLINICHE DI DISTROFIA

La DISTROFINA interagisce con altre proteine integrali di membrana per formare il COMPLESSO DISTROFINA-GLICOPROTEINE che forma un ponte attraverso la membrana e lega in maniera flessibile la lamina basale della matrice extra-cellulare con il citoscheletro interno della cellula muscolare.

La funzione principale del complesso è quella di stabilizare il sarcolemma e proteggere le fibre muscolari dal danno legato alla contrazione muscolare.

MALFORMAZIO

NI

CONGENITE

MALFORMAZIONI CONGENITE: MOLTI DIVERSI FATTORI CAUSALI

CAUSE GENETICHE (EREDITARIE)

CAUSE CITOGENETICHE (= alterazioni dei cromosomi; NON EREDITARIE)

CAUSE ESTRINSECHE (chimiche, fisiche, infettive: durante la gravidanza)

errori di sviluppo, intrauterino e/o postnatale

EMBRIOPATIE (1-3 mesi di gestazione)FETOPATIE (4-9mesi di gestazione)

MALFORMAZIONI CONGENITE

CAUSE DI EMBRIOPATIE E FETOPATIE

• INFEZIONI DELLA GESTANTE• IPOSSIA DEL FETO• ENDOCRINOPATIE DELLA GESTANTE• NUTRIZIONE CARENTE DELLA MADRE• ESPOSIZIONE DELLA GESTANTE A SOSTANZE

TERATOGENE• ESPOSIZIONE DELLA GESTANTE A RADIAZIONI• CAUSE LOCALI INTRAUTERINE

SINDROMETORCH

si osserva a seguito di:

Toxoplasmosi,

Rosolia,

Citomegalovirosi,

Herpes

MALFORMAZIONI CONGENITEMOLTISSIMI QUADRI DIVERSI:

• SQUILIBRI DI MASSA CORPOREA TRA GEMELLI

• GEMELLI SIAMESI

• DEFORMITA’ DI STRUTTURA (circoscritta a singoli organi o estesa ad interi apparati)

sistema nervoso centraleapp. cardiovascolaresistema digerenteapparato genito-urinarioscheletro

Labio-palatoschisi

ERRORI DI SVILUPPO DEL CANALE VERTEBRALE: DISRAFIE

SPINA BIFIDA

aspetto ecografico

Atresiadell’esofago

MALFORMAZIONI CONGENITE : MOLTISSIMI QUADRI DIVERSI

(continua: MALFORMAZIONI CONGENITE)