Dott. S. LozuponeDirigente Medico I livello UTIN di TARANTO

A.O. UNIVERSITARIA CONSORZIALE POLICLINICOP.0. PEDIATRICO “GIOVANNI XXIII”

U.O. “MALATTIE-METABOLICHE-GENETICA MEDICA”

ASL TA/1P.O. SS. ANNUNZIATA TARANTO

STRUTTURA COMPLESSA DI PATOLGIA E TERAPIA INTENSIVA NEONATALE

Plasma membrane

Rough ER

Lysosomes

Golgi apparatus

Food vacuole

Autophagy

Digestion

Food

Phagocytosis

Lysosomal Storage Disorders (LSD)

Gruppo eterogeneo di oltre 40 patologie genetichedovute al deficit di enzimi lisosomiali che determinaprogressivo accumulo di substrati nelle cellule.

L’incidenza totale è stimata circa 1:7700 neonati

normale affetto

Defective metabolism of glycosaminoglycans (mucopolysaccaridosis)Mucopolysaccharidoses (MPS I, II, III, IV, VI, VII)

Defective degradation of glycan portion of glycoproteinsAspartylglucosaminuria, fucosidosis (type I, II) mannosidosis, sialidosis ( type I, II)

Defective degradation of glycogenPompe disease

Defective degradation of sphingolipid componentsacid sphingomyelinase deficiency, Fabry disease, Farber disease, Gaucher disease, (type I, II,

III), GM1 gangliosidosis (type I, II, III), Tay-Sachs disease (type I, II, III), Sandhoffdisease, Krabbé disease, metachromatic leukodystrophy (type I, II,III)

Defective degradation of polypeptidespycnodysostosis

Defective degradation or transport of cholesterol, cholesterol esters, or othercomplex lipids

neuronal ceroid lipofuscinosis (type I, II, III, IV)

Multiple deficiencies of lysosomal enzymesGalactosialidosis, mucolipidosis (II, III)

Transport and trafficking defectsCystinosis, mucolipidosis IV, infantile sialic acid storage disease (ISSD), Salla disease

LYSOSOMAL STORAGE DISORDERS(based on neonatal screening)

I. RITARDO DI CRESCITA ED ASTENIA

ALCUNI SEGNI DELLE M. LISOSOMIALI

M. di GaucherM. di Pompe

Mucopolissacaridosi

II. EPATOSPLENOMEGALIA

• M. di Gaucher• Mucopolissacaridosi• Niemman-Pick• Mucolipidosi• Glicoproteinosi• Gangliosidosi GM1• Sialidosi• Mannosidosi

III. CITOPENIA

M. di Gaucher

IV. DOLORI OSSEI E/O FRATTURE

M. di Gaucher

V. ERNIE OMBELICALI/INGUINALI

MucopolisaccaridosiSialidosiI-cell disease

VI. DEFORMITA’ SCHELETRICHE

• Mucopolissacaridosi• Mucolipidosi• Glicoproteinosi• Fucosidosi• Mannosidosi

DISOSTOSI MULTIPLA

FEMORE A FIASCO

M. di Gaucher

Gibbo e scoliosi

CONTRATTURE

VII. IPOTONIA

• M. di Pompe• Tay-Sasch• Sandhoff• Leucodistrofia metacromatica• Fucosidosi• Sialidosi

VIII. CARDIOPATIA

CARDIOMIOPATIA M. di FabryM. di Pompe

ANOMALIE VALVOLARI E DISTURBI DEL RITMO: Mucopolisaccaridosi

IX. INFEZIONI RESPIRATORIE

• M. di Pompe• Mucopolisaccaridosi• Fucosidosi• Mannosidosi

X. OPACITA’ CORNEALE

• Mucopolisaccaridosi• Mucolipidosi• Mannosidosi• Sialidosi

MPS I H Hurler α-L-iduronidasi Dermatansolfato, eparansolfato

MPS I S Scheie α-L-iduronidasi Dermatansolfato, eparansolfato

MPS I H/S Hurler-Scheie α-L-iduronidasi Dermatansolfato, eparansolfato

MPS II Hunter Iduronato-sulfatasi Dermatansolfato, eparansolfato

MPS III A Sanfilippo A Eparan-N-sulfatasi Eparansolfato

MPS III B Sanfilippo B a-N-acetilglucosaminidasi Eparansolfato

MPS III C Sanfilippo C AcetilCoA: α-glucosaminidasi acetiltransferasi Eparansolfato

MPS III D Sanfilippo D N-acetilglucosamino-6-sulfatasi Eparansolfato

MPS IV A Morquio A Galattosio-6-sulfatasi Keratansolfato

MPS IV B Morquio B β- galattosidasi Keratansolfato

MPS VI Maroteaux-Lamy N-acetilgalattosamina-4-sulfatasi Dermatansolfato

MPS VII Sly β- glucuronidasi Dermatansolfato, eparansolfato

MPS IX Ialuronidasi Ialuronato

MPS I(Hurler, Hurler-Scheie, Scheie)

Esordio 6-24 mesi (Hurler) Dismorfismi facciali Deformità scheletriche (disostosi multipla) Compromissione neurologica, idrocefalo comunicante Cardiopatia (stenoinsufficienza valvolare) Epatosplenomegalia, ernia ombelicale/inguinale Opacità corneale, glaucoma Ostruzione delle vie aeree superiori Otiti medie ricorrenti

Disease progression: Attenuated MPS I

3 years 24 years 31 years 54 years

MPS II (HUNTER)

Martin R, Pediatrics 2008

6 mesi5 anni9 anni 30 anni

MPS VI

Età: 11 anni

M. GAUCHER

↓ glucocerebrosidasi

↑↑↑ glucocerebrosidi nei mastociti: Epatospenomegalia Infiltrazione del MO Complicanze scheletriche

Incidenza 1: 40.000 – 60.000 Estrema variabilità fenotipica

Incidenza 1: 100.000Comparsa dei sintomi nel I anno di vita Morte entro il II anno di vita

Incidenza 1: 100.000Meno severa del tipo IIComparsa dei sintomi nella tarda infanzia

M. GAUCHEREpatosplenomegaliaPancitopeniaCoinvolgimento osseo

Tipo 1

Tipo 2

Tipo 3

NON NEURONOPATICO

NEURONOPATICO ACUTO

NEURONOPATICO CRONICO

Forma neonatale:Idrope fetaleIttiosi congenita

SN <6 mesi

SN infanziaetà adulta

+

+

M. GAUCHERSPENOMEGALIAInfarto splenico ➪ dolori addominali

addome acuto

Goldblatt J, J Med Genet. 1988

EPATOMEGALIAFunzionalità normale/alterataInfarto epaticoCirrosiIpertensione portaleCarcinoma epatocellulare

M. GAUCHER

Wenstrupr RJ, The British Journal of Radiology (2002)

Deformità a fiasco di ErlenmeyerOsteopeniaOsteonecrosiOsteosclerosi

COMPLICANZE SCHELETRICHE

Dolori osseiCrisi osseeFratture patologicheCollasso vertebraleRitardo di crescita

M. GAUCHERDIAGNOSI

↓ Hb, PLT, pancitopenia striscio periferico (linfociti vacuolati)↑ transaminasi, alterazione della coagulazioneAttività della glucocerebrosidasi < 30%(leucociti periferici o colture di fibroblasti)ChitotriosidasiEcoaddomeRx scheletro/RMNEEG/RMN encefalo

GLICOGENOSIMalattie da accumulo di glicogeno

GLICOGENOSI EPATICHE

Defict enz. glucosio-6-fosfatasi (Tipo I o M. di Von Gierke)Deficit enz. deramificante (Tipo III o M. di Cori o Forbes)Deficit dell’enzima ramificante (Tipo IV o M. di Andersen)Deficit della fosforilasi epatica (Tipo VI o M di Hers)Deficit della fosforilasi chinasi epatica Deficit di glicogeno sintetasiDifetto del trasportatore del glucosio-2 (S. di Fanconi-Bickel)

IPOGLICEMIA A DIGIUNOEPATOMEGALIA

IRC

MIOPATIA

GLICOGENOSI MUSCOLARI

Deficit di α-glucosidasi acida (Tipo II o M. di Pompe)Deficit di miofosforilasi (Tipo V o M. di McArdle)Deficit di fosfofruttochinasi (tipo VII)Deficit di fosfoglicerato chinasi, fosfoglicerato mutasi o lattato deidrogenasi

MALATTIA DI POMPE(Glicogenosi tipo II)

×

Deficit dell’enzima lisosomiale α-glucosidasi (GAA)

Accumulo di glicogeno

o Muscolo scheletricoo Cuore

•Trasmissione autosomica recessiva (cr. 17q25)•Incidenza: 1 : 40.000

Ipotonia severa Cardiomiopatia Scompenso cardiorespiratorio (< 1aa)

Lenta progressione della miopatia Muscoli del tronco, musc. prox arti infDiaframmaInsufficienza respiratoria Morte per insufficienza respiratoria

Infantil-onset(< 12 mesi)

Non classic infantil-onset

Cardiomiopatia meno severaSopravvivenza fino a 2 aa

Late-onset◊ prima infanzia◊ adolescenza◊ età adulta

MALATTIA DI POMPE

App. Musculoscheletrico

Infantil-onset

oDebolezza muscolare progressivaoIpotonia severa oArresto delle tappe dello sviluppo motorio oLassità dei muscoli faccialioMacroglossia oAreflessia

MALATTIA DI POMPE

Late-onset

oDebolezza progressiva della muscolatura proxoRitardato tappe dello sviluppo motorio oDisturbi dell’andaturaoSegno di Gower oIntolleranza agli sforzioScoliosi, lordosi, e cifosioAlgie in regione lombareo↓ dei riflessi tendinei profondi

MALATTIA DI POMPE

App. Cardiovascolare

Infantile-onset

Late-onset: Cardiomegalia rara

Cardiomegalia severa

ECG: ipertrofia biventricolare↓ intervallo PQinversione onda Tdepressione ST

MALATTIA DI POMPEApp. Respiratorio

Insufficienza respiratoriaInfezioni respiratorie ricorrentiSleep apneaOrtopneaDispenea da esercizio fisico Late-onset

App. GastrointestinaleDifficoltà nella suzioneDifficoltà nella deglutizione, masticazioneEpatomegalia moderata

MALATTIA DI POMPE

↑↑↑ CK , CK-MB, GOT, GPT, LDHGlicemia normaleAssente/↓ attività di α-glucosidasi acida

colture di fibroblasti cutanei/ biopsia muscolare/ linfociti purificati

correlazione fenotipo-attività enzimaticaa residuaAnalisi genetica (cr. 17q) Quadro patologico degli oligosaccaridi urinariLinfociti vacuolatiRx torace, Eco + ECG, Elettromiografia

DIAGNOSI

MALATTIA DI FABRY

Ictus precoce

Ipertrofia ventr. sin.

Angiocheratomi

Acroparestesidi mani e piedi

Insufficienza renale

Ipo/anidrosi

deficit di alfa-galattosidasi A (Xq22.1)

Acroparestesie di Mani e Piedi

Dolore urente costanteEsordio nella I decade di vita, ↓ con l’etàScatenate da febbre, ∆ di T, esercizio fisico, astenia, stress emotiviResistenti ad analgesiciProvocate da neuropatia delle piccole fibre

Desnick R.J. 2001

Lesioni cutanee rosso-violacee che non schiariscono con la digito-pressione

Compaiono con l’adolescenza, ↑ in età adulta

ANGIOCHERATOMI

Manifestazioni Oculari

➭CORNEA VERTICILLATADg: lampada a fessura

OPACITA’ LENTICOLARI

Desnick R.J. 2001

DILATAZIONE DEI VASI CONGIUNTIVALI E RETINICI

Manifestazioni Cardiache

Ipertrofia ventr. snValvulopatie Difetti della conduzioneAritmieInfarto miocardico

Manifestazioni Cerebrovascolari ➭ Ictus ischemico precoce

Manifestazioni Gastrointestinali

Dolore post-prandialeCrampi addominali Nausea e diarrea

Manifestazioni Renali

ProteinuriaIRDialisi

R.J. Desnick, PhD, MD

TERAPIA DELLE LSD

TRAPIANTO DI M.O.

TERAPIA ENZIMATICA SOSTITUTIVA

♂, Età: 1 anno e 2 mesiSviluppo staturo-ponderale esviluppo psico-motorio nei limiti della normaEcoaddome ed Ecocardio: nella norma

…Alcuni casi clinici

L1 e L2 : vertebre ipoplasiche e deformate a sperone

Aspetto conoide del II, III, IV, V del metacarpo bilater.

Cromatografia oligosaccaridi urinari: insuff.Mucopolisaccaridi urinari (GAG urinari): 16,9

(vn 10-63 ug/mg/creat)Elettroforesi dei mucopolisaccaridi urinari dubbia

Dopo 2 mesi:

Cromatografia oligosaccaridi urinari: insuff.Mucopolisaccaridi urinari-GAG urinari:294 (vn 10-63

ug/mg/creat)Elettroforesi dei mucopolisaccaridi urinari evidenzia

banda riferibile al keratan-solfatoGalattosio-6-sulfatasi: 2,2 (8,6-19,4 nm/mg/h)➭ MORQUIO A (MPSIV A)Gene GALNS: PRESENZA IN OMOZIGOSI DELLA

MUTAZIONE GENICA c236>A ESONE 2

♂ 12 anniPerviene all’osservazione c/o UO di Ortopedia

per coxalgia bilaterale e zoppia

EO: Crescita staturoponderale (altezza =10°, peso =25°)

e sviluppo psicomotorio nei limiti della norma iperlordosi lombaredolore alle articolazioni coxo-femorali nei

movimenti di intra/extrarotazione.

RX SCHELETRO: aspetto displasico delle teste femoralie aspetto dentellato del contorno superiore del tetto acetabolare

ECODOPPLER CARDIACO: nella normaECOADDOME COMPLETO: nella norma

Cromatografia oligosaccaridi urinari: normaleMucopolisaccaridi urinari (GAG urinari): 44 (vn

10-63 ug/mg/creat) Livelli di arisulfatasi A leucocitaria ai limiti

inferiori della norma.

CONSULENZA NEFROLOGICA: paziente con ipovitaminosi D ➭ terapia con Vitamina D

CONSULENZA REUMATOLOGICA:Diagnosi di Morbo di Perthers bilaterale

Dopo 2 mesi:Mucopolisaccaridi urinari-GAG urinari: 12

(vn 10-63 ug/mg/creat)

Galattosio-6-sulfatasi: 3,2 (8,6-19,4 nm/mg/h)➭ MORQUIO A (MPSIV A)

INDAGINE MOLECOLARE: L’amplificazione degli esoni del gene hanno riscontrato un genotipo H154Q/G290S (eterozigosi composta)

GRAZIE PER L’ATTENZIONE