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1 - “La dipendenza da Nicotina” 2 - “Trattamenti farmacologici (Vareniclina, Bupropione, Nicotina) e interazioni con i principali farmaci delle altre dipendenze” Dott. Emilio De Pasquale Responsabile Ser. T. A.S.P. di Vibo Valentia

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1 - “La dipendenza da Nicotina” 2 - “Trattamenti farmacologici (Vareniclina,

Bupropione, Nicotina) e interazioni con i principali farmaci delle altre dipendenze”

Dott. Emilio De Pasquale

Responsabile Ser. T.

A.S.P. di Vibo Valentia

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Il Tabacco

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Tabacco essiccato

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Le droghe legali e illegali

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La Nicotina

• In piccole dosi, la nicotina aumenta il battito cardiaco, la pressione sanguigna.

• La nicotina aumenta inoltre la capacità di concentrazione, agendo sui recettori cerebrali dell'acetilcolina stimolando i meccanismi dell'attenzione.

• La nicotina inoltre estende l'effetto positivo delle dopamine sull'umore e provoca un aumento della produzione di beta-endorfine, avendo così un effetto, oltre che stimolante, anche rilassante sull'organismo.

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La Nicotina

• In dosi elevate provoca nausea e vomito. La dose letale LD50 è 0,5 - 1 mg/kg per l'uomo e 50 mg/kg per il ratto.

• I consumatori abituali di nicotina sviluppano una forte dipendenza psichica dalla sostanza, simile alla dipendenza generata dall'eroina e cocaina, alla quale si aggiunge una più o meno forte dipendenza fisica.

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Recettore nicotinico Da Sansom’s GroupHomepage (Online)dicembre

1997.URL:http://indigo1.biop.ox.ac.uk/home.html

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Meccanismo di azione

• Specifici recettori colinergici(detti nicotinici) presenti nella corteccia frontale,l’ippocampo,l’amigdala ,i gangli della base(rispondono all’acetilcolina e sono coinvolti in diversi processi fisiologici)

• Legame della nicotina –depolarizzazione della membrana neuronale-eccitazione della cell.neuronale-rilascio di neurotrasmettitori dopamina e noradrenalina.

• Stati psicologici sono dovuti alla liberazione di alcuni neurotrasmettitori nel cervello es. processi di motivazione e gratificazione attivati durante azioni come cibarsi, accoppiarsi sono sotto il controllo della dopamina , che viene rilasciata in zone specifiche del cervello.

• Le sostanze di abuso , inclusa la nicotina , liberano dopamina nel cervello e nel lungo termine alterano la funzione del sistema dopaminergico(sintesi,liberazione e metabolismo della dopamina ,regolazione del numero e della attività dei suoi recettori )

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Sistema Mesolimbico (circuito del piacere)

• E’ la zona neuroanatomica individuata come bersaglio centrale delle droghe

• E’ formato da neuroni nell’Area del Tegmento Ventrale(VTA)che sintetizzano dopamina(neuroni dopaminergici) e che inviano le loro proiezioni nervose a livello di aree limbiche come il nucleo accumbens e la corteccia prefrontale .

• Recettori nicotinici sono localizzati nell’VTA e nelle aree limbiche e l’esposizione alla nicotina induce l’attivazione di tale sistema neuroanatomico con aumento di dopamina ed il conseguente effetto euforizzante e piacevole . L’associazione dopamina –piacere è stata dimostrata nell’uomo come base del comportamento di autosomministrazione di sostanze di abuso. Di Chiara G.Eur J Pharmacol2000;393:295-314

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Sistema Mesolimbico Da National Institute on Drug Abuse ,slide teaching packets

(online)URL:www.nida.gov/teaching /teaching2.html

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Lento rilascio dei sostitutivi di nicotina

• Affinchè s’instauri l’associazione tra • effetto neurochimico ed evento gratificante è

necessaria un’altra caratteristica comune alle sostanze che inducono dipendenza : possedere un’alta velocità nel raggiungere il cervello dopo la autosomministrazione .

• L’assorbimento alveolare permette alla nicotina di raggiungere il cervello entro circa 10 s dall’inalazione

• I sostituti della nicotina gomme,inhaler,caramelle.. non hanno la stessa cinetica per cui manca la rapida associazione tra l’assunzione , l’assorbimento cerebrale e gli effetti gratificanti

• . Benowitz NL, Nicotine absorption and cardiovascular effects with smokeless tobacco use:comparison with cigarettes and nicotine gum. Clin Pharmacol Ther 1988;44 :23-8.

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3 TIPI DI DIPENDENZA

STRETTAMENTE LEGATI FRA LORO:

• DIPENDENZA FISICA: quella provocata dalla nicotina, responsabile della

sindrome d’astinenza, si può determinare col Test di Fagërstrom

• DIPENDENZA PSICOLOGICA: E’ quella che si basa sui processi di

condizionamento, propri di ciascun fumatore, secondo i quali la sigaretta

è l’ “amica” che l’accompagna in certe circostanze della vita e senza la

quale “non è la stessa cosa…”

• DIPENDENZA SOCIALE: Si basa sull’accettazione sociale del tabagismo e

sulle pressioni ambientali che esortano al consumo di tabacco: pubblicità,

pressione del gruppo tra adolescenti, immagine di sicurezza e di dominio

della situazione, eventi sociali, ecc.

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TOLLERANZA Neurofisiologica e molecolare

• Neurofisiologica: Riduzione dei primi effetti sgradevoli descritti con la prima sigaretta.Questi (nausea,vomito,tosse,capogiro…) effetti periferici della nicotina a livello del sistema autonomo sono associati al prevalere invece di quelli gratificanti,facilita la ripetizione dell’assunzione e l’instaurarsi della dipendenza tabagica

• Tali evidenze sono supportate dalle variazioni genetiche del metabolismo epatico della nicotina: enzimi metabolici della nicotina meno attivi,aumento plasmatico della nicotina prevalenza di effetti avversi,protezione dall’abitudine tabagica Pianezza

ML,Nature 1998;393:750.

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TOLLERANZA neurofisiologica e molecolare

• Molecolare:desensibilizzazione rapida dei recettori nicotinici dopo il legame con la nicotina.Riduzione automatica del tempo di attivazione eccitatoria.

• Desensibilizzazione protratta a cui l’organismo contrappone un aumento del numero dei recettori nicotinici .

• Nel cervello dei fumatori i recettori nicotinici sono da 100 a 300 volte più numerosi rispetto ai non fumatori. Perry DC JPET 1999;289:1545-52

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SINDROME DA ASTINENZA

• E’ dovuta all’aumentata attività colinergica di questi recettori in soprannumero: alterazione dell’umore,irritabilità,agitazione ,insonnia

• L’area cerebrale attivata è il locus coeruleus del ponte qui le cellule neuronali con i recettori nicotinici scaricano noradrenalina in modo aumentato durante l’astinenza. L’assunzione di nicotina disattiva i recettori nicotinici e riduce gli effetti negativi(terapia sostitutiva). Per questo la sigaretta più desiderata è quella della mattina quando i recettori nicotinici sono scarichi per l’astinenza notturna .

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Geni che influiscono sul metabolismo della nicotina e l ‘affinità del recettore

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Geni che influiscono e il numero e la funzione dei recettoridopaminergici( allele DRD2*A1: < N° recettori, maggiore richiesta di nicotina, maggiore

dipendenza)

e sul metabolismo della dopamina

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• Studi clinici hanno evidenziato significative differenze individuali sia nella acquisizione di dipendenza da nicotina e sia nello smettere di fumare

• Studi in gemelli suggeriscono che la componente genetica è consistente ( 46- 84%)

• La dipendenza da fumo di tabacco è un comportamento complesso a cui contribuiscono fattori genetici e ambientali

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DALLA DIPENDENZA NICOTINICA ALLA DIPENDENZA TABAGICA

• Fattori individuali:genetica,personalità..

• Fattori ambientali:famiglia,società,pubblicità

• Reattività agli stimoli associati al fumare:dopo pranzo, caffè,o psicologici :stress, prima di un esame…

• Dalla clinica con tecniche di visualizzazione cerebrale (tomografia ad emissione di positroni)si dimostrano le correlazioni neuroanatomiche con gli stessi recettori per la dopamina nella corteccia prefrontale, amigdala e gangli della base.

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Farmaci (Nicotina)

• Gomme da masticare;

• Cerotti;

• Inalatori di nicotina;

• Compresse;

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Nicotina (NRT)

CONTROINDICAZIONI

• Patologie in fase ACUTA:

• IMA, ANGINA PECTORIS INSTABILE GRAVE,

• ICTUS ACUTO,

• IPERTENSIONE ART.,

• INSUFF. EPATICA , RENALE,

• ULCERA GASTR/DUOD., DIABETE,

• FEOCROMOCITOMA,

• IPERTIROIDISMO

• GRAVIDANZA rischio/beneficio ►meglio un solo prodotto di NRT per ridurre il rischio di basso peso alla nascita

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Farmaci: Bupropione

Azione : (antidepressivo)

• Inibitore selettivo della ricaptazione neuronale delle catacolamine (Noradrenalina e Dopamina)

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Bupropione cloridrato

• Zyban 150 mg 100 cpr € 192,50

• Mentre il pz ancora fuma:

• Inizio con 150 mg /die per 6 gg

• 150 mg 2 volte / die dal 7° giorno (Stop fumo)

• per 7 / 9 settimane

• Cpr deglutite intere con o senza cibo

• In assenza di effetti dopo 7 gg. sospendere.

• Meglio sospendere gradualmente.

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BUPROPIONE CONTROINDICAZIONI

• crisi convulsive in anamnesi precedenti neurochirurgia trauma cranico anamnesi di anoressia e bulimia etilismo

• EFFETTI COLLATERALI crisi convulsive,insonnia,secchezza fauci

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FARMACI: Vareniclina

• Champix 11 cpr 0.5 mg + 14 cpr 1 mg €51.31

• Champix 28 cpr 1 mg € 57.46

• Champix 56 cpr 1 mg € 114.93

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VARENICLINA: Meccanismo d’azione

• Si lega ai recettori α4-ß2 nicotinici neuronali dell’acetilcolina con elevata affinità e selettività.

2 Meccanismi di Azione:

a) Effetto agonista parziale con stimolazione dei recettori nicotinici in misura inferiore alla nicotina

b) Effetto antagonista con blocco della capacità della nicotina di attivare i recettori α4-ß2 e quindi di stimolare il sistema dopaminergico mesolimbico soprattutto nel nucleo accumbens

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Champix Effetti avversi più comuni

• = > al 10%

• Nausea

• (lieve 72% , moderata 23% , grave 5%),

• Insonnia,

• Cefalea,

• Alterazione dell’attività onirica.

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Effetti indesiderati meno comuni del Champix

• Possibilità di gravi eventi avversi di tipo psichiatrico tra cui:

• cambiamento del comportamento,

• Sintomi di depressione,

• Ostilità,

• Idee, e comportamenti suicidari,

• tentativi di suicidio. .