DoloreetrattamentoneldopoProntoSoccorso:le nuoveassociazioni

Dott.CarloGrizzettiU.O.Anestesia,RianimazioneeCurePalliativeOspedalediCircoloeFondazioneMacchiVARESE

Como, 27 Ottobre 2017

LaTerapiacombinata

• Lacorrettasceltaterapeuticaimplicaunavalutazionediagnostica• Lapatogenesideldolore:nellapraticaquotidianaildolorericonoscelacompresenzadidiversimeccanismipertantoiltrattamentodeveprevederepiùmodalitàdiazione

• Ilpresuppostodeltrattamento“combinato”o“multimodale”.

ObiettivodellaTerapiacombinata

• Efficaciaterapeutica• Azionesututtiimeccanismipatogeneticicoinvolti• Azionesinergicadireciprocopotenziamento• Azionecombinatasiasulmeccanismopatogeneticodeldolorechesullacondizionetissutaleesullariparazionedeldanno

• Prevenzionedeglieffetticollaterali:• Riduzionedeldosaggioconriduzioneindirettadeglieffetticollaterali• Riduzionedellaincidenzaedell’entitàdeglieffetticollaterali

Dolorepostoperatorio

• OppioidieFANSsonocertamenteefficacinelridurreglieffetticollateraliemiglioranoinmanierarilevanteilPRinparticolarenellapiccola– mediachirurgia.L’attivitàdell’ibuprofene èperòstatisticamentepocorilevantequandoassociatoallacodeina.

• LeevidenzedimostranocheneldolorepostoperatoriomoderatoeseveroildoloreèsignificativamenteridottodallaassociazionedioppioidedeboleeFANS

• Analgesiaepiduraleconanesteticolocalevienenotevolmentepotenziatadallasomministrazionedibassedosidifentanyl senzaaumentosignificativodeglieffetticollaterali.

Complessità deldolore

• Complessità dei meccanismi patogenetici deldolore:

• Trasduzione #1conversione dello stimolo dolorosoinsegnale nocicettivo.

• Trasmissione #2dalla periferia attraverso unpotenziale d’azione dalnococettore alla cortecciaattraverso il midollo spinale.periferica ecentrale

• Modulazione delsegnale #3a),b)ec).Amplificazione el’inibizione delpotenzialed’azione è il risultato della risposta combinata cheil danno haevpcato nel SNCadiversi livelli:dall’attività ectopica dei gangli delle radici dorsalialle alterazioni sinaptiche alla attivazione deisistemi inibitori discendenti.Attivazione dimeccanismi ridondanti.

• Percezione #4Esperienza deldolore.

Pain Generators Factors

• Tessutoincuisigeneraildolore.• Meccanismidigenerazioneesostegnodellasensibilizzazione

• Isistemidistimolazioneedimodulazione

• Unavoltaidentificatoilmeccanismopatogeneticocoinvolto,piùfarmacipossonoessereassociatitraloro,constrategiediversesiainmododiagiresumeccanismicontemporaneamentepresentiinmodocomplementaresiainmododasfruttarnelesinergie(potenziamentoreciproco)operridurneoantagonizzareglieffetticollaterali

Iltrattamento

• Modelliditerapiadeldolore.LascalaOMShailpregiodidareunaindicazioneneltrattamentodellaterapiadedoloremaperlaprimavoltaindicalacombinazionedellaterapiautilizzandol’affettoperifericodeifarmaciantinfiammatoriequellocentraledeglioppioidi.Indicainoltreunaseriedifarmaciperlaprimavoltaindicatinondirettamenteanalgesicimaadiuvantiinsensoterapeutico.Ilmodellonellasuà indiscutibilevaliditàallalucedelleattualiconoscenzedimostratuttiisuoilimiti.

• ScalaOMS1987

Doloreacutoedolorecronico

• Ildolorecronicoèmoltopiùcomplessodeldoloreacutoacausadimolteplicifattori:

• Tipodidannotissutale:neldoloreacutol’infiammazionetransitoriaattivacanaliionicifenotipidiversidaquelliattivatidaldannoneuronaleneldolorecronico.

• Sitodeldanno:ildolorevisceralehaunmeccanismodiversodaquellosomatico.

• Storiadeldanno:iltessutorispondediversamentealdannoacutosutessutointegrochedannocronicosutessutolesionato

• Sviluppodimeccanismidiversietà-dipendenti• Geneticaedifferenzedigenereperinfluenzaendòcrina sianellemanifestazioniclinichedeldolorecronicosianellasensibilitàdellarispostaaivariinterventiterapeutici

Necessitàclinicaditrattamentomultimodaledeldolore• Ilbloccomultimodaleeprecocedeimeccanismideldoloreacutoimpediscelasuacronicizzazione

• Lacronicizzazionedeldoloreèespressionedicomplessemodificazionibiochimiche,inquantoingradodigenerareunasensibilizzazionecentraleimportanteperlaridondanzadeimeccanismidiplasticitàneuronale.

• Ilbloccodelleciclossigenasi dapartedeiFANSoCOX2inibitorichepotenzial’azioneanalgesicacosìcomel’attivazionedeirecettoriglucocorticoidi dapartedeglioppioidichepossonoridurnel’efficaciaterapeutica.

• Lasensibilizzazionecentraleècorrelataadalcunecondizionididolorecronico(fibromialgia,CPRS,Sindromedacolonirritabile).Eanchesenonsempretuttaviainquestesindromièpossibilericonoscereilmeccanismoperifericochenehaattivatolasensibilizzazionelasomministrazionedialcunifarmacicomepregabalin eduloxetina sonocertamenteefficaci.

Efficacia.Dati clinicidiletteratura.

• Morfinaeclonidina intratecalehannoundimostratoeffettoanalgesicoconmiglioreriduzionedeldolorerispettoallasolamorfinaperviaintratecale.

• Miglioreeffettoanalgesiconellapolineuropatiadolorosadiabeticadallaassociazionetraossicodone,gabapentinoidi opregabalin

• Miglioretrattamentodeldolorenellaneuropatiamistaconl’utilizzodipregabalin edossicodone

• Tramadolo inassociazioneconFANSnellapatologiadolorosaosteoartrosica,Tramadolo inassociazioneconacetaminofene hannounasicuraevidenzadiefficacianellapatologiaosteoartrosico-degenerativa

• Miglioreeffettoanalgesicorispettoadunsoloprincipioattivoneltrattamentodellafibromialgia dallaassociazionediduloxetina epregabalin,tenoxicam ebromazepam,fluoxetina edamitriptilina,ibuprofene ealprazolam.

Inefficacia

• Tuttaviamolteassociazioninonhannodimostratoalcunbeneficiointerminidiriduzionedeldolore,comehannoprovatodiversistudicondotticonketamina eamitriptilina,lamotrigina,calcitoinina eketamina ocapsaicina edoxepina neldoloreneuropatico.

• Visonoinoltreassociazionicheadispettodellecaratteristichefarmacologicheedelpotenzialeterapeuticononhannoprodottorisultaticlinicamenteapprezzabilicomel’associazionetraantagonistideirecettoriNMDAoCCKeoppioidiprobabilmentedovutiallaassenzadimodelliesistemidivalutazione

Farmacicheagisconosullaipersensibilitàdelnocicettore• Farmacichealivellodelterminalenocicettivoagisconooriducendolesostanzealgogeneodirettamentesull’ipersensibilitàdelnocicettore.Ilprocessofondamentaleallabasedeldolorecronicoèl’infiammazioneeciascunasituazioneclinicapossiedeunprofilospecificodeimediatoridellainfiammazione

Nell’artrosiècoinvoltoilsistemadelleinterleuchine,nellepatologieerniariecervico-lombariancheilTNFalfa,neldoloreneuropaticolePGedilsistemadelglutammato.Lapresenzadidiversimediatorispiegalavariabilitàinterindividualedellarispostaclinicaelaridottaefficaciadeifarmacitradizionali.

AnesteticilocalieCapsaicina

• Capsaicina• Agonistaselettivodirecettorevanilloide 1TRPV1.Attivazionedeirecettoricutaneicheesprimonoquestorecettoreconpunturaederitemadovutialrilasciodineropeptidi vasoattivi.Ilrecettorepuòesseredesensibilizzatomediantebreveesposizioneper1hadalteconcentrazioni(8%)oprolungataperabassedosi.Taledesensibilizzazionepermanepersettimane.

• Lidocaina• BloccodeicanaliionicidelNa+siasuisitiectopici.Indicatoneltrattamentodellaneuropatiaposterpeticaenelleneuropatieperiferichediestensionelimitata.Il sistemaèdimostratoefficaceanche neltrattamentodeldolorearticolaredaosteoartriteneldoloreinfiammatorioconsensibilizzazionedelrecettoreperiferico.Utilenelbloccodell’arcoriflessochesottendealdoloremiofasciale perinfiltrazioe deitriggerpoint.

FANS

• Agisconosull’enzimaCicloossigenasiCOX1costitutivaeCOX2inducibile.Ilprofilodiinibizioneèmoltovariabileespecifico.Vièunarilevanterispostaindividuale.Hannoeffettotetto,nonsonoefficacisututtiimediatoridellaflogosialcuniFANSpossiedonoattivitàsiaperifericachespinale.Possonoesserecombinaticonfarmacicheagisconoalivellosinapticoefarmacicheagisconoalivellodisitiectopici.L’inibizionedeiCOX2puòcausareunosquilibriodelsistemaprostaciclina etrombossano facilitandol’aggregazionepiastrinicaelavasocostrizione.

Steroidi

• Glucocorticoidi ederivatisonoefficaci neldoloreinfiammatoriononostanteglieffetticollaterali

• Inibisconolecollagenasi elecitochine

• Sonoefficacineldoloreneuropaticocronico

• Nonsonocontroindicatinell’HZacutoperchélariattivazionedelvirusèmediatadaIgG enondalleIgM

• MetabolizzatidacitocromoP450lasomministrazionedirettariducenotevolmentel’effettodiprimopassaggio.

• Indicazionipreciseperlasomministrazionedisteroidiparticolati.

• Presenzadiconservantipotenzialmenteneurotossici

Farmacicheagisconosullasinapsispinale• Oppioidi• AzionemediatadairecettorispecificidiffusisianelSNCchenelSP.Diffusinellestrutturesovraspinali correlateallaelaborazionedelmessaggionocicettivoecoinvolteneisistemidiscendentiinibitoripartecipanoadunaimportanteseriediattivitàcorrelateallostress,respirazione,transitointestinaleattivitàendocrinoedimmunitaria.Coinvoltinelsistemadigratificazioneedapprendimento.Efficacineltrattamentodeldoloreacuto,nocicettivoediintensitàcostanenoncontrollabenelecomponentifasiche(BTcP)eildoloreneuropatico.Presentianchenelsistemanervosoperifericorendonoragionedell’incidenzaelevataditalunieffetticollateralisinoall’80%

• Larispostaaglioppioidièestremamenteindividuale

• Hannouneffettotetto• Presentanoeffettio collateralisiaabrevechealungoperiodo

• Nonsonoefficacinelladeafferentazionedelneuronespinale

• Possonoesserecombinaticon:• Farmacicontroglieffetticollaterali• Farmacicheagisconoalivellotissutale• Farmacicheagisconoalivellodisitiectopici

Bonezzi C.DeMartiniL.

Oppioidideboli

• Tramadolo• Agonistaparzialenonselettivodeirecettoriμ δ κ einibitoredelreuptake dellanoradrenalina.Nonlegarecettorialfa-adrenergicinéquellidel5HT.Nonhaeffettirilevantisullafunzionerespiratoria,sullapressionearteriosaefrequenzacardiaca.MetabolizzatodalCYP450

• Tapentadolo• Azioneanalgesicadirettasuirecettorioppioidiesullaricaptazione dellanoradrenalina.Nonhaeffettirilevantisullafrequenzacardiaca.Metabolizzatoperglicuronazione.

• Codeina• Isomeronaturaledimorfina,necessitaperessereefficacedimetabolizzazioneepaticaincompostiattivi3e6glucuronide.

Farmaciinassociazione

• Ossicodone eparacetamolo• Codeinaeparacetamolo• Tramadolo eparacetamolo• Tramadolo edesketorpofene• Paracetamoloecaffeina

Farmacicheagisconosullafibra(Na+).

• Lelesionidelprimoneuronecausanol’espressionedicanaliioniciinparticolaredelNa+cheaumentanol’eccitabilitàdellamembranaconl’insorgenzadipotenzialid’azioneinassenzadistimoloopotenzialid’azioneabassafrequenzainrispostaastimolinonnocivipossonodiventareadaltafrequenza,manifestandoallodinia

• Carbamazepina• Oxcarzepina• Lamotrigina

Farmacicheagisconosullafibra(Ca++)

• Icanalidelcalciovoltaggiodipendentidiffusiinnumerositipidicelluleintervengononellatrasmissionesinapticaattraversoeventimoltocomplessichecoinvolgonoladepolarizzazione,laeccitabilitàneuronale,laliberazionedineurotrasmettitorilemodificazioniintracellulari.Ineuronisensitivisonocaratterizzatidalloroprofiloelettrofisiologico

• Gabapentin epregabalin• Sonofarmacicheattraversorecettorespecificolimitanol’ingressodelCa++nellacellulaconriduzionedellaliberazionedineurotrasmettitore.VerosimileazionesulsistemaNMDAaumentailGABAconeffettoinibitorecentrale.Lascarsitàdieffetticollateralieglistudisuldolorenelleneuropatieeneldoloreoncologicoloindicanocomefarmacodiscelta.

Doloreneuropatico.Eisemberg E.Suzan E.

• Farmacivariamenteassociativengonofrequentementeutilizzatineltrattamentodedoloreneuropaticoperlainefficaciadifarmaciutilizzatisingolarmente. Modellianimalihannodimostratolamolteplicitàdeimeccanismicoinvoltineldoloreneuropatico.StudiestesiconsiderandoVASeSF-MPQhannorivelatomiglioreeffettoanalgesicaesignificativoaumentodicostipazioneexerostomia.

• Oppioidiedantiepilettici• morfinasr egabapentin (600-1800mg)• ossicodone egabapentin• Ld ossicodone epregabalin (75-600mg)

Doloreneuropatico

• Anticonvulsivantiedantidepressivi.In2RCTs sonostativalutatisicurezzaedefficaciadellaassociazionetraantidepressivieanticonvulsivantiinassociazionetrattandoper6settimanepazienticonNPHeND.

• Dosaggiassociatididuloxetina (60mg/die)epregabalin (300mg/die)sonostatirapportatiaduegruppiinmonotrattamneto consoloduloxetina a120mg/dieosolopregabalin a600mg/die.

• Sea24oreilVASnondimostravadifferenzesignificativetraiduegruppilevalutazionisuccessivedimostravanounanotevoleriduzionedeldolorenelgruppointrattamentoconfarmaciinassociazione

Cannabinoidiendogeni(Endocannabinoidi)ICannabinoidi endogeni famigliaprostaglandine attivanoi recettori CB1eCB2.Chimcamente differenti daiFitocannabinoidi sono derivatidall’acido arachidonico.Agonistidei recettori vanilloidi maingrado diAttivare anche recettori qualioppioidi,N-metil –d-aspartato erecettoriAlfa3glicina.

Effettidegliendocannabinoidi

• Modulazionedeldolore(amigdala,talamo)• Controllodeldisturbopsicomotorio• Controllodegliormonipituitari,delciclosonno-veglia,dellatermogenesiedell’ipotalamo(appetito)

• Controllodeltremoreedellaspasticità• EffettoinibitoriosudopamineeGABAnelNucleostriato• Inibitoriosuglobus pallidus.• Effettineuroprotettivi edantinfiammatorio:azioneelettivadimodulazionesuldoloreneuropatico

• Riduzionedell’edemaedellarispostainfiammatorianeltraumacranico

Effettidegliendocannabinoidi

• Susistemacardiovascolare:ipotensione,bradicardia,effettoprotettivonelloshockemorragico,vasodilatatore.

• Sistemaimmunitario:stimolasintesidell’Interleukina 6,inibitoredelfattorealfa-TNF,induzionedell’apoptosi,serotoninergico.

• Antiinfiammatorioedantiossidante.• Livellielevatinelliquorpazientiaffettidaschizofrenia• Livellielevatinelrattoconspasticitàindotta• Livellielvati inparticolaricondizionicliniche.meningioma,neuroblastoma,linfoma

Evidenzecliniche

• L'evidenzacontinuaadaccumularsisuggerendocheicannabinoidipossanoinfluenzarenormalivieinibitorieefisiopatologicheneiprocessicheinfluenzanolanocicezionenegliesseriumani.

• Studiclinicididuratavariabileconcoortisignificative,coinvolgendodipiùdi1000pazienti,hannomostratoefficacianeltrattamentodeldolorecronicoedinparticolareneltrattamentodeldoloreneuropatico.

Dogrul A,etal..Involvement ofdescendingserotonergic andnoradrenergic pathways inCB1receptor mediatedantinociception.Prog Neuropsy Biol Psychiatry.2012;38:97–105

Iversen L,Chapman V.Cannabinoids:areal prospect forpainrelief?Curr Opin Pharmacol.2002;2:50–5.

Definizioni

• Sevièladimostrazionechelaterapiacombinataècertamenteefficacequandobasatasuimeccanismipatogeneticinonvièdimostrazionesesiameglioiniziareuntrattamentocombinatoimmediatamenteoppuretitolareunprincipioattivoesolosuccessivamenteintrodurrefarmaciadiuvanti(add-on)

• Nellapraticaclinicalasceltaèguidatadamoltifattori(età,comorbilità,trattamentiinatto,complessitàdelquadroclinico)

• Ilconsiglioèiniziareadosaggioridottoretitolarelentamenteperpermetteremaggioretolleranzaaglieffetticollaterali.ValutazionecontinuadelrisultatocontrollodeglieffetticollateralieQoL.

• Ilfarmacoinefficacevasostituito