Endometriosi

Stefano Venturoli

Clinica Ginecologica e Fisiopatologia della Riprod uzione Umana

DOLORE PELVICO CRONICO

Università di BolognaCorso di Laurea in Ostetricia

ENDOMETRIOSI: ENDOMETRIOSI: DEFINIZIONEDEFINIZIONEPatologia caratterizzata dalla presenza di tessuto

endometriale (ghiandole e stroma) in sede eterotopica e cioè al di fuori dalla cavità uterina

QUADRO ISTOLOGICO:

I focolai di endometriosi sono costituiti- da tubuli ghiandolari,- circondati da stroma citogeno- e spesso da fibre muscolari lisce.

Meccanismo eziopatogenetico della malattia

• Un ENDOMETRIOSI :UTERO in MINIATURA• l’endometrio ectopico risponde alle stimolazioni ormonali allo stesso modo dell’endometrio vero e proprio subendo processi di proliferazione, trasformazione secretiva e quindi di necrosi e sfaldamento.

• Le lesioni sanguinano in corrispondenza del flusso mestruale determinando un a) processo infiammatorio e successivamenteb) una reazione fibrosa

CARATTERIZZAZIONEMalattia benigna:

- con atteggiamento aggressivo nei confronti degli organi pelvici ed extrapelvici - riattivata mensilmente con il flusso mestruale- difficile da eradicare - con andamento cronico

I quadri clinici sono variabili:

- da piccole lesioni, con sintomi sfumati e modesta compromissione funzionale - a numerose lesioni, anche molto grandi ed estese a tutta la pelvi con significativi danni e disturbi- fino a modificare gravemente la normale anatomia degli organi pelvici ed extra pelvici, compresi intestino, uretere vescica e retto e coinvolgendo anche organi lontani (diaframma, polmoni)

CARATTERIZZAZIONE

• E’ una patologia che comporta quasi sempre per la donna

• 1) una severa sintomatologia dolorosa e una complessiva perdita di benessere

• 2) la compromissione degli organi riproduttivi con uno stato di subfertilità o di infertilità assoluta.

• 3) la compromissione di più organi addominali con i l rischio della perdita dello stato di salute fisica e psichica,

• 4) un impatto fortemente negativo sulla qualità di v ita e con riflessi negativi in ambito di coppia, famigli are e sociale

- Colpisce preferibilmente le donne in età fertile con una maggiore frequenza tra i 30 e i 40 anni,

- rara prima del menarca

- tende a scomparire in menopausa.

Fattori di rischio:

menarca precoce, cicli brevi e mestruazioni abbondanti

nulliparità

familiarità (bias diagnostico?)

contaccettivi intrauterini

diagnostica aggressiva

CARATTERIZZAZIONI

EPIDEMIOLOGIA- 150 MILIONI DI DONNE COLPITE NEL MONDO SECONDO UNA 150 MILIONI DI DONNE COLPITE NEL MONDO SECONDO UNA STIMA OMSSTIMA OMS

- PREVALENZA:

• 10% CIRCA NELLE DONNE IN ETÀ RIPRODUTTIVA

Crosignani PG et al, Human Reproduction Update 2006Antonelli A et al, European Urology 2006

• 45% IN PAZIENTI CON DOLORE PELVICO

Farquar CM British Medical Journal 2000Hart RJ et al, The Cochrane Library 2006

• 25 % IN PAZIENTI INFERTILI

Parazzini et al, Registro italiano

1. Elevata aggressività locale verso gli organi pelvici2. Inefficacia terapeutica e alto tasso di recidive3. Reiterati trattamenti chirurgici e iatrogeni

SeveraSeverasintomatologiasintomatologiaDolorosaDolorosa

Perdita del benesserePerdita del benessere

SeveraSeveraCompromissione Compromissione organiorgani riproduttiv iInfertilitInfertilitàà

Impatto fortemente Impatto fortemente negativo sulla salute e qualitnegativo sulla salute e qualitàà

di vita e aspettative della donnadi vita e aspettative della donna

SeveraSeveraCompromissioni Compromissioni di pidi piùù organiorgani

Perdita della salutePerdita della salute

CARATTERIZZAZIONI

TEORIE EZIOPATOGENETICHE

• Teoria dell’impianto

• Teoria della estensione diretta

• Teoria della metaplasia celomatica

• Teoria dei residui embrionari

• Fattori genetici

• Teoria della metastatizzazione linfatica o ematica

• Teorie immunitarie

• Fattori ambientali

Teoria dellTeoria dell’’impiantoimpianto

Passaggio (reflusso) di tessuto endometriale Passaggio (reflusso) di tessuto endometriale dalla cavitdalla cavitàà uterina alla cavituterina alla cavitàà addominale addominale attraverso le salpingi, con il successivo attraverso le salpingi, con il successivo impianto ectopicoimpianto ectopico

Sampson nel 1927 suggerì che il reflusso tubarico avvenisse durante la mestruazione.

La presenza di liquido mestruale è comunemente presente in cavità peritoneale nelle pz con tube pervie.

Teoria dell’impianto: le evidenze scientifiche

• Keetel, 1951: evidenziò la vitalità delle cellule endometriali raccolte in cavità peritoneale.

• Ridley e Edwards 1958: indussero sperimentalmente impianti ectopici vitali di endometriosi.

• Schmid 1961: Impianto vaginale di tessuto endometriale al momento della isterectomia, per la conservazione della perdita mestruale.

• Numerosi casi di foci endometriali ectopici su cicatrici laparotomiche, episiotomiche e su siti di amniocentesi.

• Aumentata incidenza nelle pz con disordini mulleriani o ostacolato deflusso mestruale.

Teoria della estensione direttaTeoria della estensione direttaDiretta invasione dellDiretta invasione dell’’endometrio attraverso endometrio attraverso la Junction Zone Endometrio/miometriale la Junction Zone Endometrio/miometriale dentro la muscolatura uterina (Adenomiosi)dentro la muscolatura uterina (Adenomiosi)

ALTERAZIONE CONTRAZIONI UTERINE (IPERPERISTALTISMO)

TRAUMATISMO UTERINO E DESQUAMAZIONE ENDOMETRIO BASALE

PENETRAZIONE GHIANDOLE ENDOMETRIALI NEL MIOMETRIO

ALTERAZIONE SPESSORE JZ E ORIENTAMENTO FIBRE MUSCOLARI

Anatomia dell’Endometrio e del Miometrio-Non c’è delimitazione anatomica tra endometrio e mio metrio

- Manca una sottomucosa e le gh. endom. confinano “l ibere”-Ogni strato anatomico ha modalità funzionali differ enti

Teoria della metaplasia celomatica: le evidenze

• L’endometriosi può svilupparsi ovunque nella cavità addominale • Nella localizzazione toracica viene interessata per lo più la

pleura• Possibile la manifestazione nel maschio • Endometriosi possibile nelle pz con S. di Rokitansky

Teoria della metaplasia celomatica

Trasformazione delle cellule peritoneali in tessuto endometriale

I dotti mulleriani e l’ovaio hanno la medesima origine embrionale

Teoria dei residui embrionari

Cellule di origine mulleriana verrebbero attivate a generare endometrio ectopico, da specifici stimoli

• Russel 1899: presenza di endometrio in ovaia macroscopicamente normali.

• Spiegazione alla possibilità di endometriosi nel maschio.

Teoria della induzione

L’endometrio desquamato produce sostanze che inducono i tessuti peritoneali a trasformarsi in endometrio ectopico.

La metastatizzazione linfatica

• Estesa rete linfatica tra utero, ovaia, tube, pelvi, linfonodi vaginali, rene e ombelico.

• Le cellule endometriali possono migrare per queste vie.• Javert 1952: linfadenectomia pelvica: endometriosi nel 6.5%, in pz

con endometriosi i linfonodi erano interessati nel 29% dei casi.

La metastatizzazione ematica

• L’iniezione endovenosa di cellule endometriali può indurre endometriosi polmonare nei conigli. (Hobbs, 1940)

Teoria composita

• Estensione diretta.

• Passaggio trans-tubarico di endometrio ed impianto su peritoneo ed organi peritoneali.

• Metastasi linfatiche.

• Metastatizzazione ematica.

Fattori genetici

• Prevalenza aumentata nelle parenti di primo grado di pz malate.

Fattori ambientaliDiossina

Teorie immunitarie

• Leucociti del liquido peritoneale: aumentati nelle pz malate (macrofagi, T helper, natural killer).

• Fattori umorali di produzione leucocitaria: aumentati nel LP di pz malate (MDGF, IL-1,TNF, TGF, interleuchine…).

• Alterazione del ciclo vitale leucocitario.• Esaltazione dell’attività chemiotattica

macrofagica.• Diminuzione dell’attività delle cellule NK.

Lesioni Endometriosiche

• L’aspetto macroscopico delle lesioni endometriosiche è molto variegato dipendendo da numerosi fattori capaci di influenzare le caratteristiche e la morfologia dei foci endometriosici, dal loro esordio attraverso le varie fasi di evoluzione

• (è una malattia evolutiva e cronica e quindi cambia in continuazione !)

• EVOLUZIONE DELLE LESIONI

• Il sanguinamento del tessuto endometriosico inizialmente determina escrescenze e vescicole emorragiche spesso sopraelevate : la maggiore o minore presenza di emosiderina veicolata dai macrofagi all’interno delle lesioni ne determina un colore talora rosso, marrone o nero.

• La flogosi cronica e la conseguente reazione fibrotica, sempre più estesa, inducono processi di atrofia bianca, retrazione “a stella” del peritoneo o vere e proprie lacune peritoneali con sequestro di tessuto peritoneale di ampiezza variabile.

Tipologia multiforme delle lesioni endometriosiche

• Lesione "powder-burn“. • Lesione bluastra.• Lesione bianca simile al tessuto cicatriziale.• Lesioni papillari chiare, marrone tenue o rosso

fiamma che sono generalmente di recente sviluppo e molto sensibili alle fluttuazioni ormonali.

• Tasche peritoneali (S. di Allen Masters) che spesso nascondono impianti endometriosici .

• Noduli del setto retto-vaginale che possono giunger e ad interessare l’epitelio vaginale .

• Endometriomi• Lesioni aderenziali

Le lesioni peritoneali

Le lesioni variano davescicole chiare, bianche opache, escrescenze ghiandolari, polipoidi, petecchiali, zone ipervascolarizzate, vescicole e aderenze sotto-ovariche.

Focolai superficiali

ricchi di emosiderina

Le lacune peritoneali

• Le lesioni nodulari, che si caratterizzano per la maggior presenza di tessuto fibroso e muscolare liscio nel contesto di quello ghiandolare e stromale, completano il quadro morfologico endometriosico:

• si sviluppano a carico delle strutture fibromuscolari della pelvi e cioè del setto retto vaginale. con estensione anche ai fornici vaginali e alla vagina, dei ligamenti utero sacrali e di quelli utero ovarici .

L’endometriosi ovarica

• La lesione più caratteristica èl’endometrioma ovarico– Lesione cistica a contenuto liquido denso scuro, – diametro non superiore ai 10-12 cm.

• Si associano lesioni superficiali classiche o atipiche.

• Sono generalmente presenti aderenze che fissano l’ovaio alla fossetta ovarica.

La formazione di aderenze peritoneali, • fra parti anatomiche dello stesso organo

(tuba con tuba, intestino con intestino) , • fra organi differenti (fra tube ed ovaia, fra

ovaia ed intestino, fra vescica ed intestino)esprime la presenza di una patologia di lunga

durata e di un elevato grado di invasività ed aggressività.

Pelvi normale

uterus

lo ro

lt rt

cds

rectum

Cisti ovariche Endometriosi vescicale

Aderenze utero-

intestinali

Endometriosi

intestinale

Endometriosi pelvica

� ENDOMETRIOSI ADDOMINO-PELVICA

Endometriosi plica vescicouterina

Endometriosi del douglas

Endometriosi diaframmatica

Endometriosi del sigma

Stenosi da endometriosi del sigma

Endometriosi severaEndometriosi severa

� SINDROMI ADERENZIALI

Aderenze uteroannessiali

Aderenze uteroannessialiAderenze enterouterine

Endometriosi ovarica

• E’ l’organo piùfrequentemente colpito (Bias Diagnostico)

dall’endometriosi (80% monolaterale, 50% bilaterale).

• L’ovaio sn èprevalentemente colpito

Cisti ovariche endometriosicheCisti ovariche endometriosiche

Endometrioma: patogenesi

1. Metaplasia dell’epitelio ovarico.2. Invaginazione della corticale ovarica.3. Incarcerazione nelle aderenze della

lesione endometriosica e successiva raccolta fluida.

1 2

3

CORTICALE

MIDOLLARE

ENDOMETRIOSIFOLLICOLI

CORTICALE

CORTICALE INVAGINATA

MIDOLLARE ENDOMETRIOSI

MEMBRANA FIBROSA

• LEGAMENTI UTERO SACRALI • PAGINE POSTERIORI DEL LIG. LARGO• LIG. UTERO OVARICO• TUBE• OVAIO• UTERO (adenomiosi)• CAVO DEL DOUGLAS E PERITONEO

PELVICO• SETTO RETTO-VAGINALE• VESCICA, URETERI, RENI• INTESTINO (SIGMA)• FORNICI VAGINALI (Posteriore)• GENITALI ESTERNI

LOCALIZZAZIONILOCALIZZAZIONI

Sintomatologia e Localizzazione

PREMESSA• Il tessuto endometriosico può svilupparsi in

numerose sedi anatomiche• la localizzazione dell’impianto e l’entità della sua

estensione, spiegano frequentemente e differenziano la sintomatologia accusata dalla donna.

• Tutte le sedi, anche se coinvolte in misura % differente sono importanti e possono comportare differenti implicazioni cliniche.

SINTOMATOLOGIA SINTOMATOLOGIA e localizzazionee localizzazione•• DISMENORREADISMENORREA-- ai genitaliai genitali

•• DISPAREUNIADISPAREUNIA-- utero sacrali, Douglas, aderenzeutero sacrali, Douglas, aderenze

•• DOLORE OVULATORIODOLORE OVULATORIO-- ovaio e salpingiovaio e salpingi

•• DOLORE DURANTE LA MINZIONEDOLORE DURANTE LA MINZIONE-- vescica e vescica e peritoneo plica vescicaleperitoneo plica vescicale

•• DOLORE DURANTE LA DEFECAZIONEDOLORE DURANTE LA DEFECAZIONE-- retto,retto,Douglas,setto rettoDouglas,setto retto--vaginalevaginale

•• DOLORE PELVICO CRONICODOLORE PELVICO CRONICO-- compromissione compromissione addominoaddomino--pelvicapelvica

DIAGNOSIDIAGNOSI

Nel 20-25% dei casi l’endometriosi èasintomatica e viene diagnosticata

casualmente durante un intervento di laparoscopia per sterilità

DIAGNOSI DIFFERENZIALEDIAGNOSI DIFFERENZIALE

•Flogosi pelviche•Tumefazioni ovariche di altra natura•Varicocele pelvico•Cistitie/o trigoniti recidivanti•Appendicopatia•Aderenze post-chirurgiche•Disturbi osteo-muscolari

AnamnesiAnamnesi

Valutazione sintomatologicaValutazione sintomatologica

Esame obiettivoEsame obiettivo

Visita Ginecologica/Indagini Visita Ginecologica/Indagini strumentali/laboratoriostrumentali/laboratorio

Anamnesi e Valutazione SintomiFattori PredisponentiQuantificazione e tipizzazione dei sintomi

• Dismenorrea• Ovulazione dolorosa• Dolore pelvico cronico• Dispareunia• Sintomi intestinali

dolore alla defecazione-con la mestruazionedolore alla defecazione –sempretenesmo vescicale alla defecazionemelenagonfiore stipsidiarrea

• Disuriacon la mestruazione sempre

• Menorragie• Astenia• Dolore con alcuni movimenti

Esame obiettivo ginecologico:

•Prima durante e dopo il flusso mestruale

•Utero aumentato di volume spesso in retroversione fissa

•Ovaia ingrossate, fornici retratti o induriti

•Legamenti utero sacrali retratti e dolenti

•Tumefazioni a livello del Douglas

•Focolai bluastri del collo dell’utero e dei fornici

.

Indagini strumentali/laboratorioIndagini strumentali/laboratorio

••Ecografia pelvica transvaginaleEcografia pelvica transvaginale••Identifica ilIdentifica il’’ 70% delle lesioni pelviche: non 70% delle lesioni pelviche: non sempre quelle superficiali e quelle intestinalisempre quelle superficiali e quelle intestinali

••CACA--125125••Identifica le lesioni cistiche ovaricheIdentifica le lesioni cistiche ovariche

••Clisma opaco e/o rettocolonscopiaClisma opaco e/o rettocolonscopia••Ecografia renale e/o urografiaEcografia renale e/o urografia••CistoscopiaCistoscopia••RMN/TC spiraleRMN/TC spirale

••LaparoscopiaLaparoscopia••Esame istologicoEsame istologico

••Confermano la diagnosi, identificano lesioni Confermano la diagnosi, identificano lesioni superficiali e stadiano lsuperficiali e stadiano l’’EndometriosiEndometriosi

� MEDICO:

� CHIRURGICO:

TRATTAMENTOTRATTAMENTO

TRATTAMENTO MEDICOTRATTAMENTO MEDICO

La soppressione della funzione ovarica

1) riduce la sintomatologia e sembra che i farmaci studiati abbiano la stessa efficacia, ma effetti collaterali e costi diversi.

2) il trattamento medico ritarda le recidive , le rende meno gravi ma le preveniene solo in parte (40%) .

• Tp E/PTp E/P

•• DanazoloDanazolo

•• GestrinoneGestrinone

•• Medroxyprogesterone acetatoMedroxyprogesterone acetato

•• Analghi GnRHAnalghi GnRH

OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO CHIRURGICOCHIRURGICO

�Distruggere tutte le lesioni endometriosiche (escissione, laser, coagulazione)

�Ripristinare i normali rapporti anatomici, riducendo il dolore pelvico

� Preservare o ristabilire la fertilità

� Limitare le recidive

TRATTAMENTO CHIRURGICO TRATTAMENTO CHIRURGICO DELLDELL’’ENDOMETRIOSIENDOMETRIOSI

••LL’’exeresi chirurgica delle lesioni endometriosiche exeresi chirurgica delle lesioni endometriosiche non non èèmaimai molto facilemolto facile anche nel caso di focolai poco profondi anche nel caso di focolai poco profondi ed estesied estesi

••Negli stadi piNegli stadi piùù avanzati lavanzati l’’exeresi chirurgica delle lesioni exeresi chirurgica delle lesioni endometriosiche endometriosiche può essere altamente complessapuò essere altamente complessa e e talvolta i suoi rischi superiori ai beneficitalvolta i suoi rischi superiori ai benefici

••Il principio generale eIl principio generale e’’ ll’’ablazione ablazione ““oncologicaoncologica”” della della totalittotalitàà dei focolai di endometriosidei focolai di endometriosi

••Il tasso di recidive e di reintervento Il tasso di recidive e di reintervento èè molto elevatomolto elevato

ENDOMETRIOSI: SINTESI

DANNI, IMPLICAZIONI CLINICHE, RIFLESSI SULLA SALUTE E SULLA

QUALITA’ DELLA VITA

1) Effetti dell’endometriosi sulla morfologia e funzionalità tubarica

(Sterilità)

(sanguinamento, flogosi, reazione fibrosa)

Il danno tubarico

• Microdiverticoli multipli del lume tubarico prossimale.

• Lesioni della sierosa che infiltrando danneggiano la muscolare con fibrosi e aderenze.

• Dilatazione ampollare:a)Conglutinazione fimbrialeb)Fimosi con meato puntiformec)Dilatazione ampollared)Occlusione tubarica

• Negli stadi iniziali le tube non sono generalmente interessate.

• Alterazione dei suoi rapporti con utero e ovaio per la alterata lunghezza dei legamento u.o. e inf.p.

Effetti dell’endometriosi sulla fertilità

L’endometriosi severa causa • tenaci aderenze pelviche e distorsione della anatom ia pelvica. • Le tube possono essere danneggiate o chiuse. • Le ovaia spesso contengono cisti di endometriosi

(endometriomi) e possono essere aderenti all’utero, all’intestino o alla parete laterale pelvica.

• Il danno ovarico può portare ad una riduzione della riserva ovarica e ad una ridotta qualità ovocitaria.

L’endometriosi, di primo e secondo grado produce• sostanze in grado di alterare, motilità delle fimbri e, la

capacitazione spermatica, la qualità e la fecondabil itàdell’oocita

Il danno tubarico

Il danno tubarico

•Decorso, calibro, superficie e pervietà delle tube (cromoscopia)

Tuba regolare Idrosalpinge bilaterale

Tuba tortuosa Tuba di calibro irregolare

cromoscopia

Cromoscopia in tuba di calibro irregolare

•Caratteristiche delle fimbrie

Fimbrie libere Fimbrie parz conglutinate

Fimbrie corte ma libere

•Presenza di patologie pelviche

La visualizzazione diretta e ingrandita degli organi genitali e delle loro caratteristiche rende la tecnica laparoscopica la più precisa tra le altre metodiche

diagnostiche

Gravi effetti dell’endometriosi sulla fertilità

IN SINTESI

2) Effetti dell’endometriosi sulla anatomia e sulla funzione degli organi pelvici ed extrapelvici in relazione alla localizzazione

(sanguinamento, flogosi, reazione fibrosa)

Endometriosi vescicaleEndometriosi vescicale

Endometriosi Endometriosi ureteraleureterale

Endometrosi del setto retto vaginale

Endometriosi setto rettoEndometriosi setto retto--vaginalevaginale

Endometriosi IV stadioEndometriosi IV stadio Endometriosi rettoEndometriosi retto

Endometriosi vaginaleEndometriosi vaginale Endometriosi diaframmaEndometriosi diaframma

IN SINTESI

L’ Endometriosi determina un sovvertimento totale dell’anatomia degli organi pelvici ed extrapelvici e dei loro rapporti, e il peggioramento delle loro funzioni

CLASSIFICAZIONE DELL’AMERICAN FERTILITY SOCIETY (1985)

NECESSITANECESSITA’’ DI DEFINIRNE LDI DEFINIRNE L’’ESTENSIONEESTENSIONE

Studi recenti hanno diviso l’endometriosi in:

•• Endometriosi superficialeEndometriosi superficiale

•• Endometriosi ovarica Endometriosi ovarica

•• DIE (deeply infiltrating endometriosis)DIE (deeply infiltrating endometriosis)

• Deep infiltrating endometriosis (DIE) èuna particolare forma di endometriosi che penetra al di sotto della superficie peritoneale per uno spessore >5mm (Koninckx 1991, Chapron 2006).

• Queste lesioni sono molto attive e strettamente associate a dolore pelvico(Koinckx 1994; Fauconnier an Chapron,2005)

• L’intesità del dolore è correlata alla profondità d’infiltrazione (Koninckx 1991).

Deeply infiltrating endometriosisDeeply infiltrating endometriosis

• Le lesioni endometriosiche sono più frequenti nel compartimento posteriore e nell’emipelvi di sinistra

• Le lesioni addominali sono meno frequenti di quelle pelviche e si trovano con frequenza maggiore nella porzione destra della cavità addominale

Chapron et al. 2003

Il tratto genitale inferiore

• Portio e vulva: lesioni papillari bluastre• Vagina:

– principalmente fornice posteriore,– lesioni multipapillari chiare o classicamente

scure,– sono generalmente la manifestazione

vaginale di un nodulo del setto retto vaginale.

3-4) Effetti dell’endometriosi sulla sintomatologia complessiva e sulla qualitàdella vita della donna

1. Elevata aggressività locale verso tutti gli organi pelvici2. Inefficacia terapeutica e alto tasso di recidive3. Reiterati trattamenti chirurgici e iatrogeni

SeveraSeverasintomatologiasintomatologiaDolorosaDolorosa

Perdita del benesserePerdita del benessere

SeveraSeveraCompromissione Compromissione organiorgani riproduttiv iInfertilitInfertilitàà

Impatto fortemente Impatto fortemente negativo sulla salute e qualitnegativo sulla salute e qualitàà

di vita e aspettative della donnadi vita e aspettative della donna

SeveraSeveraCompromissioni Compromissioni di pidi piùù organiorgani

Perdita della salutePerdita della salute

IN SINTESI

CARATTERIZZAZIONE

• E’ una patologia che comporta quasi sempre per la donna

• 1) una severa sintomatologia dolorosa e una complessiva perdita di benessere

• 2) la compromissione degli organi riproduttivi con uno stato di subfertilità o di infertilità assoluta.

• 3) la compromissione di più organi addominali con i l rischio della perdita dello stato di salute fisica e psichica,

• 4) un impatto fortemente negativo sulla qualità di v ita e con riflessi negativi in ambito di coppia, famigli are e sociale

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