Distribuzione del ferro

uomo di 70 Kg

Proteine coinvolte nel “metabolismo” del ferro

• Ferritina (intestino, fegato, midollo ossseo): trattiene 3000-4000 Fe3+

• Lattoferrina (latte): trattiene 3000-4000 Fe3+ e protegge il neonato dalle infezioni

gastrointestinali.

• Transferrina

• Ceruloplasmina (ferroossidasi I - Cu++): Fe2+Fe3+

• Emosiderina (milza, midollo, cellule di Kupffer) trattiene molto Fe e si accumula nell’emocromatosi.

• Gastroferrina (succo gastrico): lega Fe2+

• Aptoglobina: lega Hb ed eme per il trasporto ai tessuti reticolo endoteliali.

• Recettore della transferrina (ubiquitario).

Attività ferroossidasica della ceruloplasmina plasmatica

Struttura delle ferrodossine

ferrozolfo

zolfo cisteineTipo ITipo II

Tipo III

Tipo IV

= C

= Fe

= S

Assorbimento del ferro

lume duodenale

Fe non introdotto

capillare

Fe incorporatodurante la div. cell.

Sfaldamento cellulare

enterocita

Fe ingerito

Fe2+

Fe3+

Fe2+Fe3+

assorbito

1mg/die/ uomo

lume duodenale capillareenterocita

Fe2+

Fe3+

Fe2+

Fe3+

Assorbimento del ferro

Basso pHacido ascorbico

ligandi

ceru

lopl

asm

ina

integrina

mobilferrina

ferritina

Fe3+

Fe3+

Fe3+

transferrina

ferro ossidasi

Eme Eme

demoli

zione

Eme o

ssige

nasi

DMT1

MTP-1

Altre proteine “carrier” del ferro

sono state recentemente identificate due proteine transmembrana trasportatrici di ferro:

la DMT1 (divalent metal transporter 1, NRAMP2): modula la cattura di ferro non legato a transferrina attraverso la superficie epiteliale duodenale.

la MTP-1 (metal transporter protein 1, ferroportin I, IREG I): esporta ferro attraverso la membrana basale.

Circuito del ferro

Fe3+

Fe2+

ferritinaFe3+

transferrina

Dall’intestino

fegatomidollo osseo (Hb)muscolo (myoHb)altri tessuti (cyt)

emorragie

desquamazione epitelieritrociti

mRNA del recettore per la transferrina

mRNA per l’apoferritina (catena H)

Proteina 1 di risposta al ferro (IRP1)

aconitasi attivanon lega IRE

aconitasi inattivache lega IRE

su mRNA 5’flanking regions,effetto inibitorio:• catene L e H ferritina;• ALA sintasi eritrocitaria• aconitasi mitocondriale

su mRNA 3’flanking regions,effetto stabilizzante:• recettore transferrina

Richieste nutrizionali giornaliere

Età - sesso Quantità persintesi eme

Quantitàminima daassumere

Neonato 1mg 10mg

Bambino 0,5mg 5mgDonna giovane 2mg 20mg

Donna incinta 3mg 30mgUomo e donna(dopo menopausa)

1mg 10mg

• Autosomica recessiva;

• Aumentato assorbimento di ferro e deposizione epatica,

• pancreatica, cardiaca, articolare, ghiandolare;

• Cause di morte: cirrosi, cancro epatico, diabete, cardiomiopatia;

• HFE (1996): gene per HHC, braccio corto del cromosoma 6 (6p21.3).

Due varianti alleliche (delle 37 note) (C282Y e H63D) sono correlate con l’HHC. La frequenza del genotipo C282Y/C282Y è 0.4%, gli eterozigoti sono ca. 9.2%. La frequenza dei portatori del gene H63D è 22%.

La HFE (343 aa.) è una proteina transmembrana, presente nelle cripte duodenali e nel fegato, che si associa al recettore per la transferrina riducendone di 5-10 volte l’affinità per la transferrina. E’ coinvolta nella regolazione dell’omeostasi del ferro.

Emocromatosi ereditaria (HHC)

Sindrome HHC non legata al cromosoma 6 legata al gene Tfr2 .

Emocromatosi giovanile legata al cromosoma 1.

Emocromatosi neonatale.

Sindrome Africana da sovraccarico di ferro.

Trasfusioni ripetute.

Alcolismo.

Altre cause di sovrassorbimento di ferro

Bilancio del ferro

sideremia 80-170 µg/ dL60-140 µg/ dL

transferrinemia 175-400 mg/ dL168-433 mg/ dL

ferritinemia 30-300 µg/ L15-200 µg/ L

♂

♀

♂

♀

♂

♀

Indagini di laboratorio

Emocromatosisintomatica

Emocromatosiasintomatica

Accumulosecondario

Testfunzionalità

epatica

alterazioni N variabile

Sideremia10-30μmol/L

>30-40μmol/L >30 o N >30

Saturazionetransferrina

> 50%-60% >50% >60% o N

Ferritinasierica

>> 500 ->5000

500-2000 <500 o N